NOTCH1 can initiate NF-κB activation via cytosolic interactions with components of the T cell Signalosome.

T cell stimulation requires the input and integration of external signals. Signaling through the T cell receptor (TCR) is known to induce formation of the membrane-tethered CBM complex, comprising CARMA1, BCL10, and MALT1, which is required for TCR-mediated NF-κB activation. TCR signaling has been shown to activate NOTCH proteins, transmembrane receptors also implicated in NF-κB activation. However, the link between TCR-mediated NOTCH signaling and early events leading to induction of NF-κB activity remains unclear. In this report, we demonstrate a novel cytosolic function for NOTCH1 and show that it is essential to CBM complex formation. Using a model of skin allograft rejection, we show in vivo that NOTCH1 acts in the same functional pathway as PKCθ, a T cell-specific kinase important for CBM assembly and classical NF-κB activation. We further demonstrate in vitro NOTCH1 associates physically with PKCθ and CARMA1 in the cytosol. Unexpectedly, when NOTCH1 expression was abrogated using RNAi approaches, interactions between CARMA1, BCL10, and MALT1 were lost. This failure in CBM assembly reduced inhibitor of kappa B alpha phosphorylation and diminished NF-κB-DNA binding. Finally, using a luciferase gene reporter assay, we show the intracellular domain of NOTCH1 can initiate robust NF-κB activity in stimulated T cells, even when NOTCH1 is excluded from the nucleus through modifications that restrict it to the cytoplasm or hold it tethered to the membrane. Collectively, these observations provide evidence that NOTCH1 may facilitate early events during T cell activation by nucleating the CBM complex and initiating NF-κB signaling.

The role of migration and domestic transmission in the spread of HIV-1 non-B subtypes in Switzerland.

BACKGROUND: By analyzing human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) pol sequences from the Swiss HIV Cohort Study (SHCS), we explored whether the prevalence of non-B subtypes reflects domestic transmission or migration patterns. METHODS: Swiss non-B sequences and sequences collected abroad were pooled to construct maximum likelihood trees, which were analyzed for Swiss-specific subepidemics, (subtrees including ≥80% Swiss sequences, bootstrap >70%; macroscale analysis) or evidence for domestic transmission (sequence pairs with genetic distance <1.5%, bootstrap ≥98%; microscale analysis). RESULTS: Of 8287 SHCS participants, 1732 (21%) were infected with non-B subtypes, of which A (n = 328), C (n = 272), CRF01_AE (n = 258), and CRF02_AG (n = 285) were studied further. The macroscale analysis revealed that 21% (A), 16% (C), 24% (CRF01_AE), and 28% (CRF02_AG) belonged to Swiss-specific subepidemics. The microscale analysis identified 26 possible transmission pairs: 3 (12%) including only homosexual Swiss men of white ethnicity; 3 (12%) including homosexual white men from Switzerland and partners from foreign countries; and 10 (38%) involving heterosexual white Swiss men and females of different nationality and predominantly nonwhite ethnicity. CONCLUSIONS: Of all non-B infections diagnosed in Switzerland, <25% could be prevented by domestic interventions. Awareness should be raised among immigrants and Swiss individuals with partners from high prevalence countries to contain the spread of non-B subtypes.

Rôle de l'examen extemporane des ganglions sentinelles des cancers du sein.

Introduction: Le curage ganglionnaire axillaire (CA) compl��mentaire en cas de microm��tastase dans les ganglions sentinelles (GS) des cancers du sein (CS) n'est plus systématique depuis 2011 (Goldhirsch et al. Ann Oncol 2011;22:1736-47). En parallèle, plus de CS sont diagnostiqués à un stade précoce (N0) ; et l'échographie et la cytoponction/biopsie de ganglions axillaires en détectant des m��tastases en préopératoire permettent une meilleure sélection des patientes pour la procédure du GS. Ces évolutions am��nent à réévaluer le rôle de l'examen extemporané des GS (EE). Objectif: Notre but était d'observer l'évolution de la pratique du CA en lien avec les résultats des EE (par cytologie +/- coupe congel��e) entre 2011 et 2012 dans notre Centre. M��thode: Pour les 79 patientes dont le CS invasif a été classé pN > 0 en 2011 et 2012 (38 et 41 cas, 25 et 35% des cancers invasifs), nous avons comparé 1/ les taux de CA réalisés : au total; d'embl��e (sans GS) ; après résultat positif de l'EE en 1 temps ; et en 2 temps opératoires ; et 2/ les taux d'abstention de CA en cas de GS positif. Résultats: En 2012 par rapport à 2011, bien que les différences ne soient pas significatives, on observe une tendance à la baisse des taux de CA : au total (18,8 vs 26,8%, p=0,24) ; d'embl��e (12,8 vs 16,7%, p=0,49) ; après GS (7,3 vs 12,1%, p=0,27) ; en 1 temps opératoire (6,3 vs 9,7%, p=0,46) ; en 2 temps 53 (1,0 vs 2,4%, p=0,63). Les taux d'abstention de CA en cas de GS positif (pN > 0) étaient de 63% en 2012 (12/19, dont 13 pN1mi) vs 0% en 2011(p=0.0001). Discussion : Les effets conjoints du diagnostic précoce des CS, des performances de l'imagerie du creux axillaire et de l'abstention de CA en cas de microm��tastases résultent en une tendance à la réduction du nombre de CA réalisés après procédure du GS. Dans cette série, le défaut de sensibilité de l'EE (par une m��thode morphologique) pour la détection des microm��tastases a permis dans 12/13 cas en 2012 de décider d'une abstention de CA lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire. Conclusion: Si les tendances observées sur ces deux années se confirment, le b��néfice de l'EE des GS devra à terme être ré-évalué.

Examen des principes de la constitution civile du clergé, ou du Réglement décrété par l'Assembl��e nationale de France sur les formes extérieures du culte catholique ([Reprod.]) / par M. l'Evêque de Viviers

Collection : Les archives de la Révolution française ; 8.875

Examen des principes de la Constitution civile du clergé, ou du Règlement décrété par l'Assembl��e nationale de France sur les formes extérieures du culte catholique ([Reprod.]) / par M. l'évêque de Viviers

Collection : Les archives de la Révolution française ; 8.873

T-dependent B cell activation and differentiation in Lat Y136F mice : polyclonal response leading to autoimmune disease

SUMMARY LatY136F knock-in mice harbor a point mutation in tyrosine 136 of the linker for activation of T cells (LAT), and show accumulation of TH2 effector cells leading to IgG1 and IgE hypergammaglobulinemia. The observed polyclonal. B cell activation was not a direct effect of the mutation on B cells since in the absence of T cells mutant B cells did not show an activated phenotype. After adoptive transfer of LAT mutant T cells into wild type (WT) Tcell-deficient recipients, recipient B cells became activated. We show in vivo and in vitro that the LatY136F mutation promotes Tcell-dependent B cell activation leading to germinal center, memory and plasma cell formation even in the absence of MHC class II. This effect was, however, dependant on CD40 and CD80/CD86. All the plasma and memory B cell populations found in physiological T cell-dependent B cell responses were found. Characterization of the abundant plasmablasts observed in. secondary lymphoid organs of LatY136F mice revealed the presence of a previously uncharacterized CD93expressing subpopulation, whose existence was confirmed in WT mice after immunization. In LatY136F mice, B cell activation was polyclonal and not antigen-driven, since the increase in serum IgG1 and IgE concentrations involved antibodies and autoantibodies with different specificities equally. Although the non-complement-fixing IgG1 and IgE were the only isotypes significantly increased in LatY136F serum, we observed early onset of systemic autoimmunity with nephritis showing IgE autoantibody deposits and severe proteinuria. These results show that TH2 cells developing in LatY136F mice can trigger polyclonal B cell activation and thereby lead to systemic autoimmune disease. RESUME Les souris présentent une mutation ponctuelle au niveau de la tyrosine 136 de l'adaptateur requis pour l'activation des cellules T (LAT) et développent, de ce fait, une accumulation de cellules T effectrices de type TH2 ainsi qu'une hypergammaglobul��mie des isotypes IgG1 et IgE. Dans ce modèle murin, l'activation des cellules B et la production d'anticorps qui y est associée ne sont pas dues à un effet direct de la mutation. Nous avons mis en évidence que l'interaction physique entre cellules T activées et cellules B est indispensable au développement de ce phenotype. D'un point de vue mol��culaire, cette interaction ne requiert pas l'intervention des complexes majeurs d'histocompatibilité de classe II, garant de la spécificité d'une réponse immunitaire. Cependant, les mol��cules de costimulation CD40 et CD80/CD86 sont indispensables à une réponse compl��te des cellules B. Les souris LatY136F développent d'importantes populations de cellules B des centres germinatifs, de cellules B m��moires ainsi que de cellules sécrétant des anticorps, qui présentent les m��mes caractéristiques que lors d'une réponse immunitaire à un antigène classique. En observant plus précisément les plasmablastes présents dans les ganglions des souris LatY13sF, nous avons détecté une sous-population exprimant CD93; l'expression de ce marqueur par les cellules B n'a jamais été mise en évidence durant une réponse immunitaire. Cependant, notre étude a permis de confirmer sa présence, dans les ganglions de souris de type sauvage, lors d'immunisation avec différents antigènes. Nous avons montré que l'activation des cellules B des souris LatY136F est polyclonale et n'est pas dirigée par un antigène; les taux d'autoanticorps augmentent de manière proportionnelle à ceux des anticorps totaux. Bien que les IgG1 et les IgE ne soient pas des isotypes connus pour leurs propriétés pathogéniques, nous avons observé le développement d'une autoimmunité systémique caractérisée par une néphrite impliquant des dépôts d'autoanticorps du type IgE ainsi que par une sévère proteinurée.

Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology

Obesity is heritable and predisposes to many diseases. To understand the genetic basis of obesity better, here we conduct a genome-wide association study and Metabochip meta-analysis of body mass index (BMI), a measure commonly used to define obesity and assess adiposity, in up to 339,224 individuals. This analysis identifies 97 BMI-associated loci (P < 5 × 10(-8)), 56 of which are novel. Five loci demonstrate clear evidence of several independent association signals, and many loci have significant effects on other metabolic phenotypes. The 97 loci account for ∼2.7% of BMI variation, and genome-wide estimates suggest that common variation accounts for >20% of BMI variation. Pathway analyses provide strong support for a role of the central nervous system in obesity susceptibility and implicate new genes and pathways, including those related to synaptic function, glutamate signalling, insulin secretion/action, energy metabolism, lipid biology and adipogenesis.

Poetica: dels sentits i l'experiencia

Les imatges evocadores sovint són la matèria primordial de l"escriptura poètica, si b��, mitjançant l"ús poètic del llenguatge, aquestes imatges poden esdevenir un joc de capses xineses, o fins i tot configurar il��lustracions impossibles. La present poètica arrenca a continuació amb un recurs estil��stic inspirat en el mestratge literari d"Hildegarda de Bingen (1098-1179). La m��stica renana iniciava cadascun dels apartats de les seves obres visionàries amb el relat d"allò vist i escoltat, i alguns dels capítols contenen una minuciosa descripció de la figura poderosa i misteriosa que se li apareixia durant la visió. Així, aquest escrit comença amb el pre-text de parlar d"una imatge, partint de l"observació atenta dels seus volums, l��nies, contorns i actituds...

The Influence of Age and Sex on Genetic Associations with Adult Body Size and Shape: A Large-Scale Genome-Wide Interaction Study.

Genome-wide association studies (GWAS) have identified more than 100 genetic variants contributing to BMI, a measure of body size, or waist-to-hip ratio (adjusted for BMI, WHRadjBMI), a measure of body shape. Body size and shape change as people grow older and these changes differ substantially between men and women. To systematically screen for age- and/or sex-specific effects of genetic variants on BMI and WHRadjBMI, we performed meta-analyses of 114 studies (up to 320,485 individuals of European descent) with genome-wide chip and/or Metabochip data by the Genetic Investigation of Anthropometric Traits (GIANT) Consortium. Each study tested the association of up to ~2.8M SNPs with BMI and WHRadjBMI in four strata (men ≤50y, men >50y, women ≤50y, women >50y) and summary statistics were combined in stratum-specific meta-analyses. We then screened for variants that showed age-specific effects (G x AGE), sex-specific effects (G x SEX) or age-specific effects that differed between men and women (G x AGE x SEX). For BMI, we identified 15 loci (11 previously established for main effects, four novel) that showed significant (FDR<5%) age-specific effects, of which 11 had larger effects in younger (<50y) than in older adults (≥50y). No sex-dependent effects were identified for BMI. For WHRadjBMI, we identified 44 loci (27 previously established for main effects, 17 novel) with sex-specific effects, of which 28 showed larger effects in women than in men, five showed larger effects in men than in women, and 11 showed opposite effects between sexes. No age-dependent effects were identified for WHRadjBMI. This is the first genome-wide interaction meta-analysis to report convincing evidence of age-dependent genetic effects on BMI. In addition, we confirm the sex-specificity of genetic effects on WHRadjBMI. These results may provide further insights into the biology that underlies weight change with age or the sexually dimorphism of body shape.

Produção de óleos essenciais em plantas de Mentha x piperita L. var. piperita (Lamiaceae) submetidas a diferentes níveis de luz e nutrição do substrato

Mentha x piperita L. var. piperita (hortel��-pimenta) é bastante utilizada devido à presença de óleos essenciais, principalmente pelo componente mentol, produzidos nos tricomas glandulares. Foi avaliada a influência da intensidade de luz e da adubação do substrato na quantidade e qualidade do óleo essencial. As intensidades de luz utilizadas foram 100%, 70% e 50% da luz solar total e dois níveis de nutrição do substrato aplicados, solo de mata e solo de mata com adição de adubo orgânico. A alta intensidade de luz e a adubação favoreceram o crescimento em biomassa, influenciando no rendimento do óleo essencial por planta. A intensidade de luz e a adubação influenciaram na qualidade do óleo essencial, apresentando as plantas sob luz solar plena e adubadas apresentaram maior concentração relativa de mentol que plantas sombreadas ou sem adubo. O mentol foi o componente majoritário encontrado no óleo essencial.

Bulletin de la Société de l'histoire du protestantisme français : documents historiques inédits et originaux, XVIe, XVIIe et XVIIIe siècles

1860 (A9).

El Treball cooperatiu en l'ensenyament de l'estructura social. Resultats d'una experiència a l'aula

Aquesta comunicació presenta l���experiència de treball cooperatiu duta a terme a l���assignatura “Desigualdad social, clase y género” del M��ster de Pol��tiques Públiques i Socials de la Universitat Pompeu Fabra. El disseny de la mateixa està pensat tant des de la perspectiva del nou marc d’ensenyament com des dels continguts i característiques concretes de la matèria que imparteixo i el lloc que ocupa en el currículum dels alumnes. I, evidentment, també des de la meva filosofia docent. En el text es presenta tant la planificació i desenvolupament de la mateixa com els resultats assolits. D’aquests cal destacar tant els aspectes positius com els negatius i especialment la necessitat de la creació d’una nova cultura de l���aprenentatge i del paper autònom dels alumnes no nom��s per als professors, també, -o especialment-, pels alumnes perquè ells mateixos no la tenen assolida i això els crea inseguretat i desconfiança cap als professors que plantegen aquesta nova manera de treballar. És cert que potser, el fer de ser un m��ster suposa unes característiques particulars dels alumnes que no són extrapolables a les llicenciatures o als nous graus, però en tot cas em sembla important posarho sobre la taula. Per tant es presenten en la comunicació tant respostes com nous dubtes i reptes per a millorar la docència en general i en particular l���aplicació d’aquests procediments d’aprenentatge. Com per exemple què s’ha de fer per a què els alumnes entenguin millor els guanys que presenta aquest tipus de metodologia? Quins són els resultats d’altres casos i si aquests segueixen el mateix patró que els que he pogut observar en la meva pràctica docent. Especialment em preocupen els comentaris negatius que es generen per part dels alumnes i m���agradaria saber d’altres experiències d’aquest tipus per constatar si es donen aquest mateix tipus de comentaris i especialment com es resolen aquestes impressions dels alumnes. En darrer lloc m���agradaria debatre amb els altres participants sobre la idea de gravar les intervencions dels alumnes tant pel que fa a preguntes fetes a classe, com en la presentació de treballs, com en els debats, com per l���avaluació d’aquesta mateixa experiència de treball cooperatiu formulada aquí. Les avantatges per a l���autoaprenentatge dels alumnes són clares però els problemes de planificació i d’hores d’anàlisi per part dels professors també són evidents i no penso que el marc universitari actual estigui oferint precisament en la pràctica docent del dia a dia els mitjans per dur a terme experiències com aquestes

L'atenció sociosanitària a Mallorca. 'La atención sociosanitaria en Mallorca'.

Resumen tomado del autor