Consistency of safety and efficacy of new oral anticoagulants across subgroups of patients with atrial fibrillation.

AIMS: The well-known limitations of vitamin K antagonists (VKA) led to development of new oral anticoagulants (NOAC) in non-valvular atrial fibrillation (NVAF). The aim of this meta-analysis was to determine the consistency of treatment effects of NOAC irrespective of age, comorbidities, or prior VKA exposure. METHODS AND RESULTS: All randomized, controlled phase III trials comparing NOAC to VKA up to October 2012 were eligible provided their results (stroke/systemic embolism (SSE) and major bleeding (MB)) were reported according to age (≤ or >75 years), renal function, CHADS2 score, presence of diabetes mellitus or heart failure, prior VKA use or previous cerebrovascular events. Interactions were considered significant at p <0.05. Three studies (50,578 patients) were included, respectively evaluating apixaban, rivaroxaban, and dabigatran versus warfarin. A trend towards interaction with heart failure (p = 0.08) was observed with respect to SSE reduction, this being greater in patients not presenting heart failure (RR = 0.76 [0.67-0.86]) than in those with heart failure (RR = 0.90 [0.78-1.04]); Significant interaction (p = 0.01) with CHADS2 score was observed, NOAC achieving a greater reduction in bleeding risk in patients with a score of 0-1 (RR 0.67 CI 0.57-0.79) than in those with a score ≥2 (RR 0.85 CI 0.74-0.98). Comparison of MB in patients with (RR 0.97 CI 0.79-1.18) and without (RR 0.76 CI 0.65-0.88) diabetes mellitus showed a similar trend (p = 0.06). No other interactions were found. All subgroups derived benefit from NOA in terms of SSE or MB reduction. CONCLUSIONS: NOAC appeared to be more effective and safer than VKA in reducing SSE or MB irrespective of patient comorbidities. Thromboembolism risk, evaluated by CHADS2 score and, to a lesser extent, diabetes mellitus modified the treatment effects of NOAC without complete loss of benefit with respect to MB reduction.

El derecho humano a la alimentación y su exigibilidad jurídica

El artículo parte de la situación estructural de hambre crónica que sufre una séptima parte de la humanidad y la contrapone a la vigencia del derecho humano a la alimentación. Analizamos el contenido jurídico de este derecho y nos centramos en el alcance de su exigibilidad, así como en las posibles vías para hacerla efectiva en derecho internacional actual.

Job loss among immigrant and native workers: evidence from Spain's economic downturn

The profound crisis that has affected the Spanish economy since mid - 2008 has been characterized by significant job losses and a marked rise in the country´s unemployment rate. However, unemployment has had a differential impact on different population groups. Compared to native, immigrant workers have experienced higher rates of job loss. Against this backdrop, this paper examines the differences between immigrants and natives (distinguished by gender) in terms of their probability of suffering job loss in the downturn of late 2008 and 2009. Our results indicate that the higher rate of job loss among female immigrant workers can be fully explained by their lower endowment of human capital. By contrast, human capital endowment and over-representation in certain occupations, sectors and regions in which the crisis had greatest impact do not appear to be the only reason for the penalty suffered by immigrant males in terms of their chances of losing their job in the downturn.

Osakeperusteinen palkitseminen: maksuttoman osakkeen hyödyntäminen kannustinjärjestelmissä

Tutkielman tavoitteena on selvittää osakeyhtiön palkitsemisjärjestelmiin liittyviä kysymyksiä päämies–agenttisuhteiden ja osakeyhtiöoikeudellisten periaatteiden kautta. Tutkielmassa selvitetään, kuinka maksuttomia osakkeita voidaan hyödyntää julkisen osakeyhtiön palkitsemisjärjestelmissä ja mitä haasteita ja mahdollisuuksia niiden käyttöön liittyy. Tutkimusmetodi työssä on lainopillinen ja aihetta lähestytään luontevasti kauppatieteellisen ja oikeustieteellisen näkökulman yhdistävän oikeustaloustieteen kautta. Ensisijaisena aineistona tutkielmassa käytetään voimassaolevaa lainsäädäntöä valmisteluaineistoineen ja näkökulmaa syvennetään aiemmin voimassa olleen lainsäädännön tarkastelulla. Toissijaisena aineistona tutkielmassa käytetään sekä eri asiantuntijoiden oikeudellista kirjallisuutta että palkitsemisen asiantuntijoiden laatimaa kirjallisuutta Suomesta ja muista länsimaista. Teoreettista työtä on syvennetty asiantuntijahaastattelulla ja yhtiöiden sijoittajatiedosta saatavalla informaatiolla. Merkittävin osakeyhtiön johdon ja yhtiön välisen suhteen tehokkuutta alentava seikka on päämies–agenttisuhteen valvontaongelma. Tämä liittyy päämies - agenttisuhteeseen, joka ilmenee negatiivisesti yhtiön ja yhtiön johdon intressien ristiriitatilanteissa. Valvontaongelma voi aiheuttaa ylimääräisiä transaktiokustannuksia ja tämä näkyy yhtiön toiminnan tehokkuuden laskemisena. Päämies–agenttisuhteen ratkaisuna lainsäädäntö ja erilaiset valvonnan keinot ovat tehottomia ja nykyisen yhtiöoikeudellisen ajattelun vastaisia. Tehokkaimmin valvontaongelma saadaan ratkaistua erilaisin kannustimin tapahtuvalla johdon ohjauksella. Osakesidonnainen palkitseminen on suosituin johdon ja yhtiön intressien yhdistämisen keino. Osakesidonnainen palkitseminen on parhaimmillaan eri osapuolien näkökulmasta sitouttavaa ja kannustavaa mutta osakepalkitsemisen käyttöön liittyy myös riskejä. Eräs keskeisistä yhtiöoikeudellisista periaatteista on yhdenvertaisuus, jota saatetaan loukata eri palkitsemisjärjestelmiä käytettäessä. Varojen jakoon ja järjestelmien rahoitukseen liittyy niin ikään riskejä, jotka saattavat vaarantaa järjestelmän onnistumisen. Liian avokätiset palkkiojärjestelmät taas saattavat aiheuttaa yhtiön eri sidosryhmien piirissä tyytymättömyyttä joka taas alentaa järjestelmän tehokkuutta. Yhtiön johto vastaa yhtiön strategian toteutumisesta ja linjaa Corporate Governance käytännön mukaisesti johdon palkitsemisen tavat. Yhtiön johto on kuitenkin päätöksistään vastuussa yhtiön residuaalioikeuden omaaville päämiehille, eli osakkeenomistajille. Vaikka yhtiön johto vastaa viime kädessä yhtiön toiminnasta, sen on huomioitava toiminnassaan yhtiön toiminnan tarkoitus ja sitä kautta yksittäisen osakkeenomistajan etu. Vaikka osakeyhtiössä toteutettaisiin enemmistöomistajan valitsemaa toimintalinjaa, osakeyhtiön yhdenvertaisuusperiaate korostaa juuri vähemmistöosakkeenomistajan asemaa. Johdon fidusiaaristen velvoitteiden voidaankin nähdä korostuvan johdon suhteessa vähemmistöosakkeenomistajaan. Tämä on huomioitava myös palkitsemisjärjestelmissä. Johdon palkitsemisjärjestelmien suunnittelussa ja toteutuksessa on suunnattava keskeinen huomio sen tavoitteiden toteutumiseen, eli yksittäisen osakkeenomistajan omistuksen arvon kasvattamiseen pidemmällä aikavälillä, pitäen huolta osakeyhtiön kantavista periaatteista.

Ajopuusta asiantuntijaksi – luottamushenkilöarvioinnin merkitys kunnan johtamisessa ja päätöksenteossa

Tässä johtaminen ja organisaatiot –oppialaan kuuluvassa väitöstutkimuksessa selvitetään luottamushenkilöarvioinnin merkitystä kunnan johtamisessa ja päätöksenteossa. Tutkimuksessa kuvataan luottamushenkilöiden tekemää kunnan talouden ja hallinnon arviointia ja sen merkitystä kunnan johtamisen ja päätöksenteon palautemekanismina. Empiirisen haastatteluaineiston avulla kuvataan eteläkarjalaisten tarkastuslautakuntien toimintaa ja niiden puheenjohtajina toimineiden henkilöiden kokemuksia tarkastuslautakuntien olemassaolon kahdella ensimmäisellä valtuustokaudella 1997–2000 ja 2001–2004. Tutkimus kohdistuu julkiselle sektorille, kuntien poliittis-hallinnolliseen päätöksentekoon. Tarkastuslautakuntien synnyn taustalla ymmärretään vaikuttavan yleisenä viitekehyksenä erityisesti New Public Managementin (NPM) eli uuden julkisjohtamisen ilmaisemat ajatukset mm. toimintojen tehokkuudesta, tuloksellisuudesta ja vaikuttavuudesta sekä arvioinnista osana päätöksentekoa. Tutkimuksessa hyödynnetään kehysteoriana uuden julkisjohtamisen doktriinia ja substanssiteoriana arviointiin ja arviointitutkimukseen liittyvää teoreettista tietovarantoa. Tutkimuksen ensisijainen empiirinen aineisto koostuu 16 tarkastuslautakunnan puheenjohtajan haastattelusta, jotka on analysoitu sisällönanalyysiä käyttäen. Tausta-aineistona on käytetty 112 tarkastuslautakuntien arviointikertomusta. Tutkimus on ensimmäinen väitöskirjatasoinen työ tältä aihealueelta. Työn keskeinen kontribuutio on tutkimuksessa esitettävä näkemys luottamushenkilöarvioinnista ja sen merkityksestä kunnan johtamisessa arviointitutkimuksen, uuden julkisjohtamisen ja tarkastuslautakunnista tähän mennessä tehtyjen tutkimusten sekä empiirisen haastattelututkimuksen pohjalta. Luottamushenkilöarvioinnin painopisteen nähdään siirtyneen tarkastuslautakunnan lainmukaisen tehtävänannon eli valtuuston asettamien taloudellisten ja toiminnallisten tavoitteiden toteutumisen arvioinnista kunnan toiminnan kehittämiseen, jolloin sillä on konkreettisemmin päätöksentekoa tukeva merkitys. Taaksepäin suuntautunutta arviointia ei koeta kovinkaan merkitykselliseksi, vaikka virheistä oppimisen näkökulmasta ja päätöksenteon palautemekanismina myös ex post –arviointi on tärkeää. Tutkimuksessa on sovellettu poikkitieteellistä lähestymistapaa organisaatiotutkimuksen ja uuden julkisjohtamisen, arviointitutkimuksen sekä kuntatutkimuksen näkökulmia yhteen sovittamalla. Tutkimuksessa esitetään väite, että tarkastuslautakuntia kahlitsee niiden voimakas yhteys ja perustuminen tilintarkastukseen. Tarkastuslautakuntien arviointi ei ole kehittynyt omaehtoisesti ja luottamushenkilöarvioinnin merkitys on vielä osin tunnistamatta eritoten johtamisen itsensä arvioinnin näkökulmasta.

The republican case for workplace democracy

The republican case for workplace democracy (WD) is presented and defended from two alternative means of ensuring freedom from arbitrary interference in the firmnamely, (a) the right to freely exit the firm and (b) workplace regulation. This paper shows, respectively, that costless exit is neither possible nor desirable in either perfect or imperfect labor markets, and that managerial discretion is both desirable and inevitable due to the incompleteness of employment contracts and labor legislation. The paper then shows that WD is necessary, from a republican standpoint, if workers" interests are to be adequately tracked in the exercise of managerial authority. Three important objections are finally addressed (i) that WD is redundant, (ii) that it is unnecessary provided that litigation and unionism can produce similar outcomes, and (iii) that it falls short of ensuring republican freedom compared to self-employment.

The referendum and popular consultations in the Autonomous State

The referendum is a poorly used mechanism for direct participation in the Spanish system, at both state and regional level. The discussion on the feasibility of this system at regional level has been examined by the Constitutional Court. Influenced by the reluctance with which constituents viewed the mechanisms of direct democracy, they still have a reductive view of the referendum. The State therefore reserves the right to exercise very intensive controls on the provision and authorization of referendums and on the specific exercise of each referendum

Myynti ja takaisinvuokraussopimukset rahoituslähteenä ja sopimusten käsittely konsernin IFRS-tilinpäätöksessä

Myynti ja takaisinvuokraussopimukset ovat yleistyneet viime vuosina. Myynti ja takaisinvuokraussopimuksessa yritys myy omistamansa hyödykkeen, yleensä kiinteistön, rahoitusyhtiölle ja liisaa sen saman tien takaisin. Menettelyssä yritys säilyttää hyödykkeen käyttöoikeuden, mutta saa samalla vapautettua hyödykkeeseen sitoutuneen varallisuuden. Myynti ja takaisinvuokraussopimukset luokitellaan tavallisten leasingsopimusten tavoin IFRS-lainsäädännössä rahoitusleasingsopimuksiin ja muihin vuokrasopimuksiin. Lisäksi myynti ja takaisinvuokraussopimuksia koskien on annettu joitakin erityissäännöksiä. Työssä tarkastellaan Case-yrityksen X Oyj:n omistaman hyödykkeen uudelleenrahoitusta myynti ja takaisinvuokraussopimuksella. Tutkimuksessa selvitetään miten hyödykkeen uudelleenrahoitus vaikuttaisi konsernin IFRS-muotoiseen tilinpäätökseen. Työssä tutkitaan uudelleenrahoituksen rahoituksellisia motiiveja ja pyritään määrittämään leasingsopimuksen kilpailukykyä verrattuna velkarahoitukseen. Rahoitusteoriassa leasingsopimuksen arvo määritetään yleensä käytäen NAL-kaavaa eli niin kutsuttua Net Advantage of Leasing-kaavaa. Sitä sovelletaan myös tässä työssä. Leasingrahoitusta vertailtaessa velkaan on huomioitava myös, että rahoitusmuodoilla on hyvin erilaiset vaikutukset yrityksen verotukseen, kassavirtoihin ja nettotulokseen.

Reparar y sustituir cosas en la compraventa : evolución y últimas tendencias

International texts recognise the buyer's right to the repair or replacement if the goods do not conform with the contract, and at the same time, establish exceptions to their application and certain rules of protection for the seller (Art. 46 CISG, Art. 7.2.3 UNIDROIT Principles of International Commercial Contracts, Art.9:102 PECL and Arts. 4:202 y 4:204 (1) PEL S). This approach is a result of a compromise between civil law systems and the common law and it has been widely extended to the regulation of consumer sales over the last decade (Art. 3.3 of the Directive 1999/44/CE, Art. III.-3:302 DCFR, Art. 26 of the proposal for a Directive on Consumer Rights). These norms regulate the different ways of requiring the fulfilment of a contractual obligation from a new paradigm which has little to do with a need to protect the weak consumer which governed the origins of consumer policy in the European Community. Now the idea of the consumer who shall behave economically efficiently prevails in Art. 3.3 of the Directive 1999/44/CE, a norm which is clearly influenced by the international texts and whose transposing into the national legislation of Member States has created important problems for traditional dogmas. In this sense there are still some unclear issues, such as the possibility of replacing in sales of goods of specific nature or second-hand goods, some aspects on the exercise of repair and replacement, and, even, their use as primary remedies rather than a reduction in price or a rescission of the contract. With regard to this, in England the possibility of offering the consumer free choice between these measures if the goods do not conform with the contract has been raised. This is far from the principle of pacta sunt servanda and is clearly contrary to the economic approach of the proposal for a Directive on Consumer Rights. Up to now Spain has limited itself to implementing Art. 3.3 Directive 1999/44/CE into its legal system in almost literal terms and the case law on the issue has completely turned out to be insufficient. By contrast with Germany, the Spanish legislator has not extended the application of the rules of repair and replacement of Directive 1999/44/CE to nonconsumer sales, even though two draft bill proposals along these lines presented by the General Commission for Codifying (“Comisión General de Codificación”), the last one being in January, 2009

Afavorir el dret a l'habitatge

L'article analitza l'avantprojecte de Llei del Dret a l'Habitatge a Catalunya proposat pel Departament de Medi Ambient i Habitatge de la Generalitat. La futura llei del Dret a l'Habitatge derogarà l'actual Llei catalana de l'Habitatge de l991 que va ser pionera i innovadora en la regulació de tot el procès d'edificació però que necessitava algunes modificacions. En aquest sentit, la Llei d'Urbanisme de Catalunya del 2002 instava al Govern a presentar un projecte de llei que modifiqués l'actual llei de l'habitatge i que inclogués la regulació de l'habitatge de protecció pública, la conservació i la rehabilitació del parc d'habitatges, els principis sobre habitabilitat, seguretat i funcionalitat dels habitatges i altres matèries per harmonitzar el text legal amb altres normes connexes. Es significativa l'expressió utilitzada per anomenar aquest avantprojecte, ja que mostra un canvi d'enfocament per part del poders públics. No es tracta de regular únicament l'habitatge si no també i especialment el DRET A L'HABITATGE.

Prognosis of after spot volumes at the Scandinavian electricity market

The Thesis is dedicated to development of an operative tool to support decision making in after spot trading on the Nordic electricity market. The basics of the Nordic electricity market, trading mechanisms on the spot and after spot markets are presented in the Thesis. Mathematical equations that describe electricity balance condition in the power system are offered. The main driving factors that impact deviation of actual electricity balance from the scheduled one (object) in the power system have been explored and mathematically defined. The behavioral model of the object and principal trends in change of state of the object under an impact of the driving factors are determined with the help of regression analysis made in Microsoft Office Excel. The behavioral model gives an indication for the total regulation volume (Elbas trades volume, volume of regulation market, balance power) for a certain hour that serves as the base input in estimating prices on the after spot markets. Proposals for development of methodologies of forecasting the after spot electricity prices are offered.

Ohjelmistotestaus ja ketterät menetelmät

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, miten erityyppisissä organisaatioissa ohjelmistotestaus on organisoitu, sekä mitä ongelmia ja etuja testauksen toimenpieteissä on käytännössä havaittu. Tutkimuksessa kiinnitetään huomiota myös testausresurssien määrään ja asiakkaan toimintaan ohjelmistokehitysprojekteissa. Tässä tutkimuksessa keskityttiin selvittämään ketterien menetelmien vaikutusta ohjelmistotestauksen toteuttamiseen, sekä miten ketterät menetelmät vaikuttavat asiakkaiden toimintaan ohjelmistokehitysprojekteissa. Tutkimus toteutettiin laadullisena tutkimuksena, jossa tutkimusmenetelmänä käytettiin aineistopohjaista menetelmää. Tutkimusaineisto on kerätty haastattelemalla 12 organisaatioyksikön edustajia. Tutkimuksessa havaittiin, että ketterien menetelmien käytöllä voidaan järjestää lisää aikaa ohjelmistotestauksen toteuttamiseen. Ketterissä menetelmissä testaus sidotaan kehitysprosessiin tiiviisti, jolloin testaustoimenpiteet tulee huomioida jo kehitystyön alkaessa. Tällainen lähtökohta tasaa testausresurssien tarvetta, koska testaustoimenpinteitä voidaan suorittaa projektin alusta lähtien. Ketterien menetelmien havaittiin vaikuttavan myös asiakkaan toimintaan. Ketteriä menetelmiä varten toimittajaorganisaation on lisättävä yhteistyön ja kommunikoinnin määrää asiakkaan kanssa. Lisäksi asiakkaalta vaaditaan jatkuvaa läsnäoloa sekä ymmärrystä ketterästä kehityksestä, jotta kehittäjät saavat jatkuvasti palautetta nopean ja joustavan kehityksen takaamiseksi.

Saako historiasta selvää? Monikulttuuriset yläkoululaiset historian lähteillä historian taidot motiivien, seurauksien, historian tulkintojen ja lähteiden luotettavuuden arvioinneissa

The research assesses the skills of upper comprehensive school pupils in history. The focus is on locating personal motives, assessing wider reasons hidden in historical sources and evaluating source reliability. The research also questions how a wide use of multiple sources affects pupils’ holistic understanding of historical phenomena. The participants were a multicultural group of pupils. The origins of their cultures can be traced to the Balkan, the Middle East, Asia and Europe. The number of native Finnish speakers and pupils speaking Finnish as their second language was almost equal. The multicultural composition provides opportunities to assess how culturally responsive learning history from sources is. The intercultural approach to learning in a multicultural setting emphasizes equality as a precondition for learning. In order to set assignments at least to some extent match with all participants only those answers were taken into account which were produced by pupils who had studied history for a similar period of time in the Finnish comprehensive school system. Due to the small number of participants (41), the study avoids wide generalizations. Nevertheless, possible cultural blueprints in pupils’ way of thinking are noted. The first test examined the skills of pupils to find motives for emigration. The results showed that for 7th graders finding reasons is not a problematic task. However, the number of reasons noticed and justifications varied. In addition, the way the pupils explained their choices was a distinguishing factor. Some pupils interpreted source material making use of previous knowledge on the issue, while other pupils based their analysis solely on the text handed and did not try to add their own knowledge. Answers were divided into three categories: historical, explanatory and stating. Historical answers combined smoothly previously learned historical knowledge to one’s own source analysis; explanatory answers often ignored a wider frame, although they were effective when explaining e.g. historical concepts. The stating answers only noticed motives from the sources and made no attempts to explain them historically. Was the first test culturally responsive? All pupils representing different cultures tackled the first source exam successfully, but there were some signs of how historical concepts are understood in a slightly different way if the pupil’s personal history has no linkage to the concepts under scrutiny. The second test focused on the history of Native Americans. The test first required pupils to recognize whether short source extracts (5) were written by Indians or Caucasians. Based on what they had already learned from North American history, the pupils did not find it hard to distinguish between the sources. The analysis of multiphase causes and consequences of the disputes between Native Americans and white Americans caused dispersion among pupils. Using two historical sources and combining historical knowledge from both of them simultaneously was cumbersome for many. The explanations of consequences can be divided into two groups: the ones emphasizing short term consequences and those placing emphasis on long term consequences. The short term approach was mainly followed by boys in every group. The girls mainly paid attention to long term consequences. The result suggests that historical knowledge in sources is at least to some extent read through role and gender lenses. The third test required pupils to explain in their own words how the three sources given differed in their account of living conditions in Nazi Germany, which turned out to be demanding for many pupils. The pupils’ stronghold was rather the assessment of source reliability and accounts why the sources approached the same events differently. All participants wrote critical and justified comments on reliability and aspects that might have affected the content of the sources. The pupils felt that the main reasons that affected source reliability were the authors’ ethnic background, nationality and profession. The assessment showed that pupils were well aware that position in a historical situation has an impact on historical accounts, but in certain cases the victim’s account was seen as a historical truth. The account of events by a historian was chosen most often as the most reliable source, but it was often justified leniently with an indication to professionalism rather than with clear ideas of how historians conduct accounts based on sources. In brief, the last source test demonstrates that pupils have a strong idea that the ethnicity or nationalism determines how people explained events of the past. It is also an implication that pupils understand how historical knowledge is interpretative. The results also imply that history can be analyzed from a neutral perspective. One’s own membership in an ethnical or religious group does not automatically mean that a person’s cultural identity excludes historical explanations if something in them contradicts with his or her identity. The second method of extracting knowledge of pupils’ historical thinking was an essay analysis. The analysis shows that an analytical account of complicated political issues, which often include a great number of complicated political concepts, leads more likely to an inconsistent structure in the written work of pupils. The material also demonstrates that pupils have a strong tendency to take a critical stance when assessing history. Historical empathy in particular is shown if history somehow has a linkage to young people, children or minorities. Some topics can also awake strong feelings, especially among pupils with emigrant background, if there is a linkage between one’s own personal history and that of the school; and occasionally a student’s historical experience or thoughts replaced school history. Using sources during history lessons at school seems to have many advantages. It enhances the reasoning skills of pupils and their skills to assess the nature of historical knowledge. Thus one of the main aims and a great benefit of source work is to encourage pupils to express their own ideas and opinions. To conclude, when assessing the skills of adolescents in history - their work with sources, comments on history, historical knowledge and finally their historical thinking - one should be cautious and avoid cut off score evaluations. One purpose of pursuing history with sources is to encourage pupils to think independently, which is a useful tool for further identity construction. The idea that pupils have the right to conduct their own interpretations of history can be partially understood as part of a wider learning process, justification to study history comes from extrinsic reasons. The intrinsic reason is history itself; in order to understand history one should have a basic understanding of history as a specific domain of knowledge. Using sources does not mean that knowing history is of secondary importance. Only a balance between knowing the contextual history, understanding basic key concepts and working with sources is a solid base to improve pupils’ historical understanding.

Interleukin-4 induced leukocyte differentiation

Monocytes, macrophages and dendritic cells (DCs) are important mediators of innate immune system, whereas T lymphocytes are the effector cells of adaptive immune responses. DCs play a crucial role in bridging innate and adaptive immunity. Naïve CD4+ Th progenitors (Thp) differentiate to functionally distinct effector T cell subsets including Th1, Th2 and Th17 cells, which while being responsible for specific immune functions have also been implicated in pathological responses, such as autoimmunity, asthma and allergy. The main objective of this thesis is to dissect the signalling networks involved in the IL-4 induced differentiation of two important leukocyte subtypes, Th2 cells and DCs. Gene expression profiling lead to identification of over 200 genes which are differentially expressed during cytokine induced differentiation of human monocytes to DCs or macrophages and which are likely to be essential for the proper biological functions of these cell types. Transcriptome analysis demonstrated the dynamic regulation of gene expression by IL-12 and IL-4 during the initiation of Th cell differentiation, which was partly counteracted by an immunosuppressive cytokine, TGFβ, present in the culture media. Results from RNAi mediated gene knockdown experiments and global gene expression analysis elucidated that SATB1 regulates multiple genes important for Th cell polarization or function as well as may compete with GATA3 for the reciprocal regulation of IL-5 transcription. In conclusion, the results obtained have extended our system-level understanding of the immune cell differentiation processes and provide an excellent basis for the further functional studies which could lead to development of improved therapeutic approaches for a range of immunological conditions.

New mechanisms regulating human Th1 and Th2 cell differentiation

Selective development of human T helper (Th) cells into functionally distinct Th1 and Th2 subtypes plays an essential role in the host immune response towards pathogens. However, abnormal function or differentiation of these cells can lead to development of various autoimmune diseases as well as asthma and allergy. Therefore, identification of key factors and the molecular mechanisms mediating Th1 and Th2 cell differentiation is important for understanding the molecular mechanisms of these diseases. The goal of this study was to identify novel factors involved in the regulation of Th1 and Th2 differentiation processes. A new method was optimized for enrichment of transiently transfected resting human primary T lymphocytes, that allowed the study of the influence of genes of interest in human Th1/Th2 cell differentiation and other primary Th cell functions. Functional characterization of PRELI, a novel activation-induced protein in human Th cells, identified it as a mitochondrial protein involved in the regulation of Th cell differentiation and apoptosis. By influencing the intracellular redox state, PRELI induces mitochondrial apoptosis pathway and downregulates STAT6 and Th2 differentiation. The data suggested that Calpain, an oxidative stress induced cysteine protease, is involved as a mediator in PRELI-induced downregulation of STAT6. PIM serine/threonine-specific kinases were identified as new regulators of human Th1 cell differentiation. PIM1 and PIM2 kinases were shown to be preferentially expressed in Th1 cells as compared to Th2 cells. RNA interference studies showed that PIM kinases enhance the production of IFN, the hallmark cytokine produced by Th1 cells. They also induce the expression of the key Th1-driving factor T-bet and the IL-12 signaling pathway during early phases of Th1 cell differentiation. Taken together, new regulators of human T helper cell differentiation were identified in this study, which provides new insights into the signaling mechanisms controlling the selective activation of human Th cell subsets.