Co-criação de valor do consumidor : impacto na fidelização do paciente ao médico

RESUMO - Confrontados por uma procura mais ativa e exigente e pressionados por uma maior restrição orçamental, os prestadores de saúde têm vindo a reconhecer o Marketing de Fidelização como uma solução sustentável para o seu sucesso financeiro. Assim, a autora explora como se desenvolve a cocriação de valor do consumidor no setor de saúde, nomeadamente, as interações, os atores e as atividades envolvidas na gestão e tratamento da doença. O projeto de investigação foca-se particularmente na cocriação de valor entre o médico regular e o paciente. Foi realizada uma pesquisa exploratória de natureza qualitativa. Os dados recolhidos na APDP, a uma amostra de 16 pacientes diabéticos através da técnica de entrevistas aprofundadas, revelaram que os estilos práticos de criação de valor do consumidor (CVCPS) desenvolvido por McColl-Kennedy et al. (2012) adequam-se às características desta doença. Os resultados do estudo sustentam que os pacientes com estilos práticos de cocriação de valor do consumidor “Parceria” e “Gestor de equipa” tendem a estar associados a um nível de fidelização elevado, pelo que se sugere que estes estilos sejam encorajados pelos prestadores. Em contraste, o Estilo de cocriação “Colaboração Passiva” está potencialmente associado a níveis de fidelização reduzidos, o que também sugere que a participação do paciente no seu relacionamento com o médico possa ser um fator potenciador da sua fidelização. O presente projeto de Investigação pretende ser um contributo teórico para investigação futura na área da cocriação e fidelização, com uma aplicação empírica que contribui para uma maior extensividade dos benefícios da cocriação de valor do consumidor para a Gestão em Saúde.

Produção e facilitação da visualização on-line de uma carta de desporto de natureza

Os Sistemas de Informação Geográfica detêm um papel de crescente importância para a tomada de decisão ao nível do ordenamento do território, conforme o que a própria legislação evidencia. Existe uma carência de uniformização da informação para que possa existir um cruzamento eficiente e uma disponibilização mais facilitada à população e às diversas entidades. As instituições públicas, como é o caso do Instituto de Conservação e Florestas (ICNF I.P.), reconhecem esta necessidade, pelo que se propôs uma série de tarefas, para a concretização deste estágio, no sentido de a colmatar. Este instituto detém um papel de especial relevo na conservação do património natural assim como no ordenamento das áreas protegidas para que se possa usufruir das mesmas, sob um ponto de vista cada vez mais ecológico e promotor de desenvolvimento sustentável. A elaboração de um instrumento de gestão territorial, como se pode classificar a Carta de Desporto de Natureza (CDN), acarreta grande responsabilidade e exige um forte empenho, não apenas no envolvimento da população e das entidades que dele fruirão, mas no cumprimento da legislação existente quer para as atividades quer para o próprio território, no sentido da sua proteção, preservação e promoção de usos adequados. Neste trabalho procurou-se cumprir todas estas disposições sempre com o objetivo de, ao se construir normas de uniformização e ao se elaborar um exemplo de CDN para um território com tanto valor como é a Reserva Natural do Estuário do Tejo, tornar acessível a informação sobre esta área protegida. A intensão é também promover a motivação para a prática de um desporto natureza, saudável e em equilíbrio com o ambiente. O desafio não se ficou por aqui, havendo também a procura de utilização de Free Open Source Software, para que o processo de utilização e disponibilização informação SIG seja cada vez mais acessível e direta.

Estudo das Perceções dos profissionais I-D sobre a qualidade da Informação e o seu impacto no desempenho dos serviços

O estudo da perceção dos Profissionais I-D sobre a qualidade da informação no desempenho das suas funções insere-se numa estratégia de investigação emergente em Portugal de gestão baseada em evidências, em que se pretende estudar e debater a problemática da qualidade da informação na formação dos futuros Profissionais da Informação. O universo estudado é o grupo de licenciados em Ciências da Informação e da Documentação pela Universidade Aberta que colaborou por meio da realização de um questionário através do Google Drive. É objetivo deste trabalho determinar a importância das dimensões da qualidade de informação em vários e heterogéneos domínios, nomeadamente; na tomada de decisão, na gestão da informação e no impacto no desempenho, seja em contexto privado ou laboral. As dimensões consideradas relevantes pelos respondentes foram as seguintes: qualidade da informação, quantidade de informação, acessibilidade, disponibilidade, usabilidade, compreensão, relevância, formato, concisão, impacto individual, aprendizagem, eficácia na decisão, impacto organizacional, tempo de resposta, objetividade e credibilidade da informação. Existe uma perceção generalizada na amostra estudada para que a qualidade da informação seja associada às características de fiabilidade, organização, concisão, facilidade de obtenção, pertinência, rapidez e segurança. Com efeito, é relevante e de indesmentível importância discutir no contexto académico o valor da informação por meio da avaliação dos seus atributos de qualidade, a fim de se dinamizarem novos indicadores e desempenhos que apontem para a efetividade das informações que são disponibilizadas em múltiplas situações informacionais.

Risco reputacional na banca portuguesa

A reputação é intangível, pode mudar durante o tempo (para melhor ou pior), é difícil de definir, é difícil de medir e difícil de ser traduzida em valor. Mas a maioria dos stakeholders e CEOs concorda que a reputação é dos riscos emergentes mais preocupantes com que as organizações se deparam - pode explicar o porquê dos clientes escolherem um produto ou serviço e pode determinar o sucesso ou o insucesso da organização. O objetivo desta dissertação é o estudo da reação do mercado de ações ao anúncio de eventos de risco operacionais na banca portuguesa. Assim, compreender quais os eventos operacionais que têm um impacto positivo ou negativo sobre a imagem/reputação de um Banco. A metodologia usada nesta dissertação é baseada numa amostra de 114 eventos operacionais ocorridos em Bancos portugueses, nomeadamente, o Banco Espírito Santo (BES), o Banco Comercial Português (BCP), o Banco Português de Investimento (BPI) e o Banif. Os eventos operacionais ocorreram no período de 29 de Outubro de 2007 a 07 de Abril de 2014. Com base nos resultados obtidos, a variação das cotações de mercado, é possível perceber se os efeitos foram positivos ou negativos para a imagem das instituições financeiras e, assim construir matrizes que ilustram o impacto no valor das instituições quando ocorre um evento operacional.

Medidas Fonológicas em Crianças com Perturbação dos Sons da Fala. Estudo comparativo entre o português europeu e o português brasileiro.

O objetivo deste estudo é comparar as características de dois grupos de crianças com diagnóstico de Perturbação dos Sons da Fala (PSF), falantes de português europeu (PE) e falantes de português brasileiro (PB), considerando um conjunto de medidas fonológicas que incluem Percentagem de Consoantes Corretas (PCC), Percentagem de Consoantes Corretas Revista (PCC-R), Process Density Index (PDI), Índices Absolutos (IA) e Índices Relativos (IR) de Substituição, Omissão e Distorção, tipos de Processos Fonológicos e Percentagem de Acerto por Fonema (PAF). Método: Neste estudo participaram dezoito crianças com diagnóstico de Perturbação dos Sons da Fala (PSF), com idades compreendidas entre os cinco anos e dois meses e os sete anos e 11 meses, sendo doze do sexo masculino e seis do sexo feminino, divididas em dois grupos - falantes de português europeu (GPE) e falantes de português brasileiro (GPB) - emparelhadas por idade, sexo e valor de PCC. A partir da análise das transcrições fonéticas constantes nas folhas de registo de cada subteste de nomeação de cada sujeito - Teste Fonético-Fonológico - Avaliação de Linguagem Pré-Escolar (TFF - ALPE) (Mendes et al., 2009) para o português europeu, e provas de fonologia do Teste de Linguagem Infantil ABFW (Andrade et al., 2004) para o português brasileiro,- foram calculadas e comparadas as medidas fonológicas referidas, recorrendo a testes estatísticos (paramétricos e não paramétricos). Resultados: O emparelhamento do GPE com o GPB foi bem sucedido. Não existiram diferenças estatísticamente significativas nas medidas fonológicas em estudo entre o GPE e o GPB. No Estudo 1, não existiram diferenças nos tipos de erros à exceção do erro de omissão. No Estudo 2, no GPE verificamos um menor número de erros de distorção e um maior número de erros de omissão. Existem algumas particularidades devido à variante da língua, nomeadamente no processo fonológico de PAL e de DESV. Conclusão: Esta investigação permitiu realizar a comparação do GPE e do GPB com a utilização de dois instrumentos recolha de dados diferentes. Os resultados foram de encontro ao que é descrito por outros estudos nesta área de investigação. As poucas diferenças que se observaram podem ser explicadas pelas diferenças existentes entre os sistemas fonético-fonológicos das duas variedades linguísticas. É extremamente importante a metodologia de recolha de dados para a avaliação das PSF. A mais valia desta pesquisa é o contributo de indicadores clínicos para diagnóstico, prognóstico e intervenção terapêutica nas PSF.

Alinhamento dos sistemas de informação: o caso de pequenas médias empresas portuguesas no setor vitivinícola português

O estudo dos Sistemas de Informação é particularmente apropriado numa altura em que se assiste a uma “explosão da informação” e da competitividade empresarial. A entrada dos Sistemas de Informação em áreas de negócio para os quais anteriormente não se vislumbrava uma aplicação útil, como o sector Vitivinícola, provou em diversos países ser uma ferramenta essencial para o aumento de produtividade e qualidade dos produtos. O alinhamento do negócio com os Sistemas de Informação, tem sido encarado como um motivo de preocupação pelas organizações, principalmente pelos gestores que reconhecem a importância e benefícios que este alinhamento traz às organizações. Os Sistemas de informação devem ser encarados como sendo a combinação de procedimentos, informação, pessoas e tecnologias organizadas de forma a se poderem concretizar os objetivos de negócio. A presente dissertação tem como objetivo principal discutir o contributo estratégico das Tecnologias e Sistemas de Informação num sector tradicional em Portugal, o sector Vitivinícola. Nesta dissertação apresentam-se os resultados obtidos num estudo sobre o nível de alinhamento dos sistemas de informação com o negócio. Este estudo incidiu sobre as pequenas e médias empresas portuguesas do setor Vitivinícola. Usando como base o modelo de Maturidade de Alinhamento Estratégico desenvolvido por Jerry Luftman, aos resultados obtidos foram avaliados os seis critérios que fazem parte do modelo: Comunicação, Competência/Mensuração do valor, Governança, Parceria, Âmbito e Arquitetura e Competências. Algumas organizações estudadas encontram-se a dar os primeiros passos com o objetivo de alcançar o alinhamento estratégico entre os sistemas de informação e o negócio. No entanto, de haver o reconhecimento das necessidades de alinhamento e da mais-valia que o mesmo possa trazer às organizações, este é ainda deficitário e encontra-se ainda numa fase muito inicial. A maioria das organizações estudadas encara ainda os sistemas de informação como uma despesa e não como uma ferramenta que permitirá um aumento da competitividade e valor da empresa. Espera-se que este paradigma se altere nos próximos anos com a admissão de profissionais com maior formação para os lugares de gestão operacional.

A cultura da vinha em Portugal e as consequências da adesão à União Europeia. Caso de estudo: A Região Demarcada do Douro

O negócio do vinho em Portugal esteve sempre sujeito a crises que resultaram da lei da oferta e da procura, ou seja, da produção e do consumo. Considerado um bom caso de integração na União Europeia (UE), levou-nos a questionar a sua dinâmica, com o foco na componente da vinha, após a adesão à então Comunidade Económica Europeia e compreender as transformações entretanto ocorridas. Desde o século XVIII, o vinho tem uma forte presença na historiografia e na cultura portuguesa. Portugal é pioneiro a nível internacional na demarcação de uma região vitícola, a região do Douro, e no papel que o Estado desempenhou. Se há atividade económica que se impôs em Portugal como lobby foi o vinho, com evidência para a época entre o final do século XIX e meados do século XX. Com este objetivo fez-se uma resenha histórica da vinha em Portugal. O condicionamento da cultura da vinha com início em 1932, por um lado, e as regiões vitícolas por outro, (que, embora criadas no início do século passado, possuem as suas raízes em épocas anteriores), sofreram o impacto da adaptação à União Europeia e à sua organização comum do mercado para a vinha e o vinho. O país teve de se harmonizar com novas regras, construir um cadastro vitícola atualizado e uniformizar as suas instituições ao edifício legal da UE. A aplicação das políticas estruturais e de coesão foram um pilar fundamental para a renovação dos vinhedos envelhecidos, incentivando a modernização de práticas culturais e dinamizando novas regiões. A opção por este território é o corolário de um estudo de caso da região mais internacional e mais sujeita a regras de restrição, que procurou manter a sua gestão secular e abrir-se à modernização. O despertar de uma região adormecida levou ao aparecimento de algumas práticas mais agressivas ou erradas, mas nunca colocou em perigo a sua substância e o seu capital mais precioso, o vinho do Porto. Em suma, é apropriado afirmar, face ao resultado da investigação desenvolvida, que Portugal teve ganhos importantes na renovação do património vitícola e na redescoberta das suas castas tradicionais, ao mesmo tempo que deu uma nova vida a toda a cadeia que produz o vinho. As novas necessidades encontradas conduziram a uma estratégia de incentivo à internacionalização da fileira assentando na promoção, na expansão dos vinhos em países específicos e na divulgação internacional do património genético das variedades tradicionais. O aumento do valor das exportações, contribuindo para uma melhoria da balança comercial, espelha a boa rentabilidade dos investimentos realizados e é um suporte para levar a cabo uma estratégia coletiva que atenue as crises cíclicas e reforce a marca “Wines of Portugal” como abóbada para a internacionalização das marcas portuguesas.

Moçambique, Surge et Ambula: a interculturalidade no corpus literário obrigatório no Ensino Secundário Geral entre 2004 e 2011

Com esta tese almejámos compreender se o corpus literário consignado aos alunos dos 11º e 12º anos do Ensino Secundário Geral – ESG, fomenta a interculturalidade, em função dos diferentes grupos étnicos moçambicanos. Cientistas sociais têm apontado como prioridade, na área de Educação Cultural, o estabelecimento de estratégias para promover a interculturalidade, uma vez que Moçambique é um país multilingue e multicultural. Verificámos que a literatura, nomeadamente, ainda não foi abordada como prática que, a partir de recursos pedagógicos específicos, pode alavancar este princípio. Assim, realizámos uma pesquisa com o objetivo de: a) analisar as formas de interpretação de interculturalidade, a partir das representações culturais constantes do corpus literário obrigatório, por parte de intervenientes do processo educativo; b) mapear as representações culturais do mosaico identitário moçambicano nesse corpus literário; c) discutir se essas representações culturais promovem a interculturalidade; d) verificar de que forma é que esse corpus literário é utilizado enquanto meio que, a partir das respectivas representações culturais, pode estimular a interculturalidade. Como metodologia de trabalho analisámos diferentes estudos que abordam a interculturalidade, o texto literário e a Educação Cultural, para apreendermos que valor acrescentar relativamente à implementação da mesma em Moçambique. Debruçámo-nos também sobre a Agenda Nacional 2025 que traça os objetivos que o país deseja alcançar em Moçambique. No tocante às diretrizes escolares, estudámos os documentos que preconizam o que é prioritário para efetivar o Sistema Nacional de Ensino; analisámos o corpus literário obrigatório para os 11º e 12º anos do ESG moçambicano; aplicámos três questionários a intervenientes do processo educativo: alunos da Escola Portuguesa de Moçambique (estudado como grupo de controle) e alunos do ESG; uma planificadora curricular e uma autora de manuais de ensino. Um quarto questionário foi aplicado a um conjunto de nativos de cada grupo étnico moçambicano. Os documentos mencionados e as perguntas abertas dos questionários tiveram uma abordagem qualitativa. As perguntas fechadas foram analisadas de acordo com o método quantitativo. Recorremos ainda a um quadro teórico assente nos Estudos Culturais e na Teoria Literária, especificamente na Estética da Receção e na Sociologia da Leitura, por colocarem o leitor no centro de hipóteses de descodificação textual. No tocante ao questionário aplicado aos alunos, medimos os resultados da formação, realizada a partir desse tipo de texto, com recurso à corrente do Interacionismo Sócio-discursivo. Os resultados dessa análise levaram-nos a constatar que, na ótica da receção ativa de textos, as práticas educativas devem estimular os alunos a interpretarem os diferentes sentidos para os quais a obra literária aponta, atendendo à literariedade do texto, no quadro de modalizações culturais, uma vez que algumas obras literárias moçambicanas assentam sobre uma escrita de base etnográfica. Este pode ser um recurso para despertar os alunos para uma consciência intercultural. A conclusão a que chegámos é a de que o atual corpus literário tem limitações na promoção da interculturalidade. Foi nesse sentido que apresentámos um cânone literário multicultural e um modelo de análise de representações culturais dos grupos étnicos moçambicanos susceptível de aplicação aos contextos educativos

Imagens orfãs: uma abordagem ao estudo da fotografia do privado

Atualmente a fotografia encontra-­‐se amplamente disseminada numa variedade de géneros e subgéneros, de práticas e usos em contextos diversos. O estatuto artístico que lhe é hoje reconhecido não obsta à prática generalizada por parte de fotógrafos amadores ou mesmo meros utilizadores, conferindo à fotografia um caráter ambivalente, que apontamos aqui como traço caraterístico. O objetivo desta investigação é contribuir para o desenvolvimento do campo de estudo da fotografia, nomeadamente da fotografia do privado. Este género de baixa qualidade, de parcas preocupações estéticas, mas de grande valor afetivo, foi durante muito tempo marginalizado nos estudos fotográficos, tendo só recentemente vindo a ser alvo de atenção. Propomo-­‐nos, assim, contribuir para uma teorização que permita a compreensão e mediação da fotografia enquanto prática social do foro privado e fenómeno cultural em ascensão.

Intervalos de confiança para rendas vitalícias: aplicação a fundos de pensões

Esta dissertação tem por objetivo estabelecer intervalos de confiança para rendas vitalícias, que podem vir a ser aplicados no cálculo de responsabilidades atuariais. Para este efeito, foi ne-cessário fazer uma revisão sobre conceitos de mortalidade, tempo de vida futura e rendas vitalí-cias. Posteriormente, serão apresentadas relações entre rendas vitalícias e variáveis aleatórias, que dependem da aleatoriedade do tempo de vida futura. De seguida, serão obtidos os intervalos de confiança para as rendas vitalícias considerando o Teorema Limite Central de Lyapunov, e será elaborada uma revisão de alguns conceitos sobre fundos de pensões para enquadramento da aplicação prática. Por último, será efetuada uma aplicação prática das metodologias desenvolvidas ao longo da dissertação, onde serão apresentados intervalos de confiança para o cálculo das responsabili-dades de um plano de pensões. A construção de intervalos de confiança para as responsabilidades atuariais, custo normal ou mesmo valor atual dos benefícios totais traduz-se numa mais-valia para a gestão de um fundo. Por vezes a estimação pontual de um parâmetro não fornece informação suficiente sobre esse mesmo parâmetro, é importante questionarmo-nos sobre a proximidade dessa estimativa ao seu verdadeiro valor.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

A liberalização do mercado energético e o papel das entidades reguladoras

The liberalisation of the energy market goes back to the 1990s, when it was impelled by the European legislator. Since then, three legislative packages, temporarily successive, were approved. Those packages contained the measures to be implemented in order to deepen the internal energy market. Besides the opening up of several national markets to competition, the European legislator aimed the creation of a real internal energy market within the European Union. The unbundling regime was one of the most important steps with respect to the liberalisation process. The introduction of these rules ensured independence to the various market operators. A real and effective right of choice was granted to the consumers so they may choose their electricity and natural gas supplier. Therefore, the activity of comercialisation is subject to competition. However, some activities of the electricity’s and natural gas’ chain of value, namely the activities of transportation and distribution, were kept under regulation rules. Even though it may seem odd, the assignment of important competences and strong powers to a regulatory authority was essential in order to achieve the liberalisation process’ goals. Electricity and natural gas are essential public goods; therefore the market operators are legally bound to public service obligations, such as the security, the universality and the continuity of the supply. The performance of these obligations may become, in some cases, unprofitable for those operators. For such reason, the protection of the consumers’ rights shall only be properly defended if there is a regulatory authority that monitors the behaviour of the operators and sanctions the failure to comply with the public service obligations. Portugal, as a Member State of the European Union, transposed into the national legal order the European directives concerning the liberalisation process. This transposition has caused radical changes to the electricity and natural gas’ national markets. The Entidade Reguladora dos Serviços Energéticos also suffered various mutations in order to keep up with the regulatory demands regarding the liberalisation process.

Valor de la producción pesquera maritima peruana en 1964 y 1965

Analiza estadísticas de desembarque para determinar el valor de la producción por especies en cada puerto; para la determinación del valor dela producción por especies se contó con las fuentes de información de los inspectores de Pesca del Instituto del mar, Capitanías de Puertos, Terminales Pesqueros de Lima y Callao y Oficina Sectorial de Planificación Pesquera.

Captación de larvas de moluscos en Bahía de Paracas, Perú

Entre enero y mayo de 1986 100 colectores de larvas fueron instaldas en Bahía Paracas (13º50' S, 76º16' W) en áreas de cultivo de la concha de abanico Argopecten purpuratus con el fin de obtener semillas de bivalvos de valor económico. Mayormente con el objetivo de determinar el mejor tiempo para la instalación de los colectores entre enero de 1985 y agosto de 1986 se efectuaron determinaciones mensuales de factores abióticos (temperatura, salinidad, oxígeno, H1S) de las aguas cerca del fondo del mar, la concentración de clorofila "a" y del índice gonadosomático de adultos de A.purpuratus, además de análisis cualitativos de muestras del plancton. Las especies dominantes en número de individuos encontradas en los 82 colectores recuperados después de dos meses de exposición fueron el falso chorito Semimytilus algosus (70 %) y la almejita blanca Petricola sp. (27 %), ambas especies de valor económico. Solo de 0.8 % de la semilla era A. purpuratus, lo que se atribuyó mayormente al material inadecuado usado para los colectores, pero también a mareas rojas que ocurrieron durante el tiempo del experimento.