Hepatic parasympathetic nerve dysfunction involved in the deregulation of postprandial whole-body insulin sensitivity:a road to diabetes and associated pathologies

FCM: UC Fisiologia - Teses de Doutoramento

Caracterização por optical coherence tomography (OCT) de placas coronárias sujeitas a cutting balloon: contributo das técnicas bidiomensional e tridimensional

Mestrado em Tecnologia de Diagnóstico e Intervenção Cardiovascular - Área de especialização: Intervenção cardiovascular

Fast-to-fed shift in glucose homeostasis: clues to an earlier detection of human prediabetic states

FCM: UC Bioquímica I - PhD Thesis

Patogênese da miocardite chagásica crônica: o papel de fatores autoimunes e microvasculares

A patogênese da miocardite chagásica crônica permanece incompletamente compreendida. Diferentes hipóteses têm sido propostas: (1) lesão direta do tecido pelo Trypanosoma cruzi;(2) teoria neurogênica; (3) reações imunológicas anti-miocárdio; e (4) doença microvascular. Apresentamos, no presente trabalho, uma hipótese alternativa. Acreditamos que o desenvolvimento da miocardite está relacionado à necrose celular focal progressiva e acumulativa, associada à fibrose intersticial reparativa e reativa e hipertrofia miocitária circunjacente. Esses processos seriam iniciados e perpetuados por fatores autoimunes e alterações na microcirculação do miocárdio. Esse mecanismo fisiopatogênico teria possíveis implicações em futuras estratégias terapêuticas no tratamento do paciente chagásico crônico visando otimizar o tratamento médico e auspiciosamente melhorar o prognóstico.

Comprometimento pulmonar na malária (revisão)

Com uma incidência de 3 a 10% dos casos e letalidade próxima a 70%, o comprometimento pulmonar constitui uma das manifestações mais graves da malária por Plasmodium falciparum. Embora sua patogênese não esteja perfeitamente esclarecida, reconhece-se que a hiperativação do sistema imune por antígenos liberados pelo Plasmodium falciparum desempenhe um importante papel no desencadeamento e agravamento das lesões. A estrutura alvo parece ser o endotélio capilar, responsável pelo fluxo de líquidos para o espaço intersticial. Essas células são ativadas por ação de citocinas, produzidas por linfócitos e macrófagos durante a resposta imune, e passam a expressar em sua membrana celular receptores e moléculas de aderência que facilitam a sequestração de eritrócitos parasitados e também a aderência de células capazes de produzir mediadores inflamatórios. A reação inflamatória e a lesão endotelial que se seguem, juntamente com as alterações hemodinâmicas induzidas pelo bloqueio capilar devido ao acúmulo local de eritrócitos e células inflamatórias causam alterações de permeabilidade vascular e, consequentemente, acúmulo de líquido nos espaços intersticiais e alvéolos. Nos casos mais graves, as manifestações clínicas assemelham-se às do quadro da Síndrome do desconforto respiratório do adulto. Comprometimento pulmonar grave pode se instalar rapidamente em qualquer estágio da evolução clínica da malária, mesmo após a cura parasitológica, desconhecendo-se os fatores desencadeantes. Hiperparasitismo, insuficiência renal e gravidez constituem fatores predisponentes. O prognóstico dependerá da rapidez com que o diagnóstico for estabelecido e o correto tratamento instituído. Além do tratamento instituído contra o parasita, especial atenção deverá ser dispensada à monitorização hemodinâmica, se possível através de cateter de Swan-Ganz, à manutenção de adequada oxigenação e balanço hídrico, e ao controle de outras complicações, frequentemente associadas ao comprometimento pulmonar. O esclarecimento da patogenia do comprometimento pulmonar associado à malária deverá concorrer para a racionalização da conduta terapêutica e, consequentemente, melhorar o prognóstico dos indivíduos acometidos por esta complicação

Educar para o regresso a casa após o transplante hepático

RESUMO: Em cuidados de saúde diferenciados, a promoção da saúde e as actividades de educação para a saúde são indispensáveis à capacitação individual, habilitando a pessoa a prevenir complicações da sua patologia e a agir no sentido de exercerem um maior controlo sobre a sua própria saúde para a obtenção de ganhos em saúde. Com esta investigação pretendeu-se analisar a satisfação da pessoa transplantada hepática sobre os cuidados de enfermagem prestados, no âmbito da educação para a saúde e identificar dimensões que influenciaram a percepção e experiência da pessoa, face à preparação do regresso a casa. Foi realizado um estudo descritivo, transversal, de abordagem de investigação mista e exploratório, com orientação quantitativa e qualitativa, num movimento dedutivo-indutivo, baseado numa amostra de conveniência de 75 pessoas transplantadas hepáticas do Hospital de Curry Cabral. Os resultados foram analisados no âmbito da problemática em estudo, baseada na estrutura do movimento metodológico, ao nível das expectativas, experiência e percepção da satisfação da pessoa transplantada hepática. Neste estudo, salienta-se que os factores do domínio sócio-demográfico que influenciaram as expectativas são a idade e o tempo de internamento, assim como as experiências anteriores influenciaram a forma como a pessoa transplantada hepática recebeu as informações nesse internamento. As pessoas submetidas a transplante hepático, inquiridas neste estudo, afirmaram, em termos globais, que os cuidados de enfermagem recebidos durante o internamento, no âmbito da educação para a saúde, para o regresso a casa foram “Bons/Muito Bons” e “Razoáveis”. As expectativas, experiências anteriores, experiência com os cuidados de enfermagem e as percepções sobre os cuidados de enfermagem e a preparação para o regresso a casa são, neste contexto, reconhecidas como influenciadoras da satisfação com os cuidados de enfermagem. É imprescindível, portanto, que as actividades de educação para a saúde desenvolvidas pelos enfermeiros, usando a sua autonomia, contribuam para enfatizar o cuidar profissional em enfermagem, dando visibilidade à sua intervenção com a pessoa e/ou família no regresso a casa. SUMMARY: In differentiated healthcare, the promotion of health and health education activities are indispensable for personal empowerment, preparing the individual to prevent complications of his own disease, exercising a greater control over his own health, resulting in global health gains. This investigation was intended to analyse the satisfaction of liver transplant patients about the nursing care given, concerning health education, as well as to try and identify aspects that influenced the patient’s perception and experience when dealing with the preparation of returning home. The study was descriptive, with a mixed approach of exploratory and mixed inquiry, with qualitative and quantitative orientation, in a deductive-inductive direction. The population integrated a convenience sample of 75 liver transplant patients admitted at the Curry Cabral Hospital. The results were analysed according to the objectives, based on the methodological movement structure, level of expectations, experience and perception of the patient’s satisfaction. This study draws attention to the fact that demographic factors such as age and hospitalisation time influenced expectations, as well as previous experiences influenced the manner in which these patients received information during their hospital stay. The patients submitted to liver transplant, questioned in this study, affirmed, in a global manner, that nursing care given during admission, concerning health education for returning home were "Good/Very Good" and "Reasonable". Expectations, previous experiences, experience with and perceptions about nursing care as well as hospital discharge preparation were in this context, recognized as influences on the satisfaction of nursing care given. It is indispensable, therefore, that activities related to health education autonomously developed by nurses, contribute to emphasize the professional role of nursing care, highlighting the nurse’s intervention with the patient and/or family when returning home.

Alcoolismo e sífilis: prevalência e alterações clínicas e bioquímicas hepáticas

Avalia-se a prevalência de sífilis em alcoolistas crônicos e as alterações hepáticas, clínicas e bioquímicas, em pacientes portadores de ambas entidades. A prevalência de sífilis em doentes com outros diagnósticos psiquiátricos foi tomada para comparação. Os pacientes eram assintomáticos ou oligossintomáticos com relação à disfunção hepática causada pelo alcoolismo e não apresentavam manifestações correspondentes aos estágios clínicos da sífilis. Duzentos e seis alcoolistas e 228 pacientes com distúrbios psiquiátricos foram submetidos a exame clínico e às reações sorológicas quantitativas de Wasserman e VDRL para diagnóstico de sífilis. Encontrou-se prevalência de soropositividade em 6,3% e 3,1% dos alcoolistas e doentes psiquiátricos, respectivamente. Nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada entre os alcoolistas, com sorologias positivas e negativas para sífilis, quanto às frequências das manifestações clínicas e alterações bioquímicas indicativas de acometimento hepático.

Surto de leishmaniose tegumentar americana em Itaporanga, São Paulo (Brasil)

O presente trabalho relata os aspectos epidemiológicos e clínicos de surto de leishmaniose tegumentar americana na região Sudoeste do estado de São Paulo, área de colonização antiga, não associada a derrubadas de matas. Foram examinados 231 indivíduos, observando-se: a) Sessenta e sete indivíduos (29%) apresentavam leishmaniose confirmada pela histopatologia das lesões cutâneas e intradermorreação de Montenegro. Destes casos, 40 (59,7%) eram homens; b) a idade variou entre 2 (5 casos) e 86 anos (1 caso); c) de acordo com o tipo de lesão, observou-se: 54 (80, 6%) pacientes apresentavam úlceras, 13 (19,4%) nódulos, 4 (5,9%) lesões úlcero-vegetantes e 3 (4,4%) cicatrizes típicas; d) a intradermorreção de Montenegro apresentou 94,7% de positividade nos casos de leishmaniose-doença. Este estudo reforça observações prévias de que, além da forma clássica de transmissão, a leishmaniose pode ser transmitida no intra e peri-domicílio.

Quimiotipagem do Cryptococcus neoformans. Revisão da literatura. Novos dados epidemiológicos sobre a criptococose. Nossa experiência com o emprego do meio de C.G.B. no estudo daquela levedura

O presente trabalho, além da revisão da literatura sobre quimiotipagem do C. neoformans, com novos dados sobre a epidemiologia da criptococose, teve por finalidade principal a caracterização das duas variedades desta levedura em pacientes com neurocriptococose, HIV + e HIV -. As variedades neoformans e gattii estão hoje bem definidas bioquimicamente, com o emprego do meio C.G.B., proposto por KWON-CHUNG et al. (1982) 24. O isolamento do C. neoformans var. gattii das flores e folhas do Eucalyptus camaldulensis e do Eucalyptus tereticornis, na Austrália, através dos trabalhos de ELLIS & PFEIFFER (1990)16 e PFEIFFER & ELLIS (1992)41, possibilitou investigações epidemiológicas das mais interessantes sobre este microrganismo, levedura capsulada a qual SANFELICE50, 51, na Itália, em 1894 e 1895 despertou a atenção do meio médico. BUSSE8, em 1894, descrevia o primeiro caso de criptococose humana sob a forma de lesão óssea, simulando sarcoma. As pesquisas nacionais sobre o assunto em foco foram destacadas, seguindo-se a experiência dos Autores com o meio de C.G.B. (L - canavanina, glicina e azul de bromotimol). Foi possível, através deste meio o estudo de 50 amostras de líquor, sendo 39 procedentes de aidéticos (78%) e 11 de não aidéticos (22%). De pacientes HIV+, 37 (74%) foram identificados como C. neoformans var. neoformans e 2 (4%) como C. neoformans var. gattii. Dos HIV- 8 ( 16%) foram classificados como C. neoformans var. neoformans e 3 (6%) como C. neoformans var. gattii. Através deste trabalho, evidencia-se a importância da neurocriptococose, principalmente entre os aidéticos, demonstrando-se mais uma vez o interesse do meio CGB na quimiotipagem do C. neoformans em suas duas variedades, ganhando em importância a demonstração de que duas espécies de eucalipto podem funcionar como "árvores-hospedeiras" para o Cryptococcus neoformans var. gattii.

Sensibilidade à insulina pós-prandial: mecanismos fisiológicos e de activação e fisiopatologia na obesidade

RESUMO A acção hipoglicemiante da insulina é máxima no estado pós-prandial e depende da substância hepática sensibilizadora da insulina (HISS). Esta dissertação visa o estudo do mecanismo de acção da insulina no estado pós-prandial e em particular da via dependente da HISS, em modelos animais fisiológicos e patológicos (obesidade e diabetes mellitus tipo 2). Avaliaram-se diferentes tipos de refeição quanto ao seu efeito potenciador da acção da insulina, em ratos Sprague-Dawley (modelo fisiológico). A administração intragástrica de glícidos não afecta a acção da insulina, mas a refeição mista (lípidos, glícidos e proteínas), promove a sensibilização para a acção da insulina, através de um processo que parece ser iniciado no intestino e envolve a activação da via da HISS. Nos estudos de obesidade, o primeiro modelo utilizado foi o rato alimentado com dieta hiperlipídica (HFD), no qual se observou uma insulinorresistência pós-prandial devida quase exclusivamente à perda de acção da HISS, que se correlaciona com a adiposidade (corporal e abdominal) e parece ser devida à diminuição da sua síntese. O segundo modelo de obesidade usado foi o rato Zucker obeso (OZR), modelo genético que apresenta uma diminuição idêntica de ambas as componentes de acção da insulina (dependente e independente da HISS). A alteração na via da HISS parece localizar-se a jusante da sua síntese, sugerindo que um ou vários pontos comuns entre as vias de sinalização intracelular da HISS e da insulina per se estão alterados, resultando num diminuto aporte de glucose. No OZR, a acção da HISS não se altera com a idade, apresentando-se baixa também às 52 semanas de idade. Em ratos não obesos (LZR), a acção da HISS diminui entre as 9 e 52 semanas, sendo acompanhada por um decréscimo menos acentuado, embora significativo, da acção da insulina per se. A diminuição da acção da HISS com a idade parece ser a principal causa de insulinorresistência pós-prandial em LZR velhos, não se agravando no OZR. No modelo de diabetes tipo 2 estudado, o rato Zucker diabético (ZDF), também ambas as componentes de acção da insulina estavam diminuídas. No entanto, a alimentação com ração Purina, ligeiramente mais energética e lipídica do que a ração standard, agrava a disfunção da via da HISS nestes animais, sugerindo que a sensibilidade à insulina em ratos ZDF é muito susceptível a factores nutricionais. A via da HISS é essencial para potenciar a acção da insulina do estado de jejum para o pós-prandial e a sua disfunção é em grande medida responsável pela insulinorresistência observada nos modelos animais de obesidade e diabetes estudados. xix SUMMARY Hypoglycemic insulin action is maximal in the postprandial state and depends on the hepatic insulin sensitizing substance (HISS). The present thesis focus on the postprandial insulin action and, in particular, on the HISS-dependent pathway, both in physiological and pathological (obesity and type 2 diabetes mellitus) animal models. Different meals were tested in Sprague-Dawley rats (physiological model) for their capacity to potentiate insulin action. It was observed that intragastric administration of either glucose or sucrose does not affect insulin sensitivity, unlike the mixed meal, composed of lipids carbohydrates and proteins, which significantly potentiated insulin action through a process that seems to be initiated at the intestine and involves activation of the HISS pathway. For the obesity studies, the first of the two obesity models used was the high fat-fed rat (HFD), in which the postprandial insulin resistance was almost exclusively caused by the decrease of HISS action, probably due to the impairment of HISS synthesis. This impairment correlates with both corporal and abdominal adiposity. The second obesity model used was the obese Zucker rat (OZR), a genetic model, which presented a similar impairment of both components of insulin action (HISSdependent and –independent). The modification in HISS pathway in OZR seems to be located downstream from HISS synthesis, that is, at its site of action – the skeletal muscle -, suggesting that one or several points common to both HISS and insulin per se signaling cascades are defective, resulting in a decreased glucose uptake. In OZR, HISS action does not decrease with age and is also low at 52 weeks of age. In non-obese rats (LZR), HISS action decreases from 9 to 52 weeks and it is accompanied by a lower, although significant, impairment of insulin action per se. HISS action impairment with aging seems to be the major cause of insulin resistance in old LZR, whereas insulin resistance is not aggravated in aging OZR. In the type 2 diabetes model, the diabetic Zucker rat (ZDF), both components of insulin action were also equally impaired. However, feeding the animals with Purina rat chow, which is slightly more caloric and more lipidic, induces additional HISS deterioration when compared with the standard lab diet, suggesting that insulin sensitivity in ZDF is very susceptible to nutritional factors. In conclusion, HISS pathway is essential to potentiate insulin action from the fasted to the fed state and its dysfunction is highly responsible for the insulin resistance observed in the obesity and diabetes animal models studied.

Auricular chromoblastomycosis: case report

It is presented a case of auricular chromoblastomycosis mimicking an eczematous lesion. The authors refer the rarity of this localization. All reported cases of auricular chromoblastomycosis have been caused by Fonsecaea pedrosoi but in the present case the etiologic agent was Phialophora verrucosa.

Alterações da substância branca cerebral relacionadas com o envelhecimento

INTRODUÇÃO: Estudos prévios, com técnicas de imagem, documentam de forma consistente a existência de alterações da substância branca cerebral relacionadas com o envelhecimento (ASBRE). Tais alterações poderão ter um papel importante no declínio funcional do idoso, reflectindo‐se sobretudo no desempenho motor e cognitivo, com repercussão evidente na prática clínica. Apesar disso, a caracterização em definitivo dos fenótipos clínicos e da evolução das ASBRE continua por esclarecer, possivelmente pelas dificuldades metodológicas de que se reveste o seu estudo, incluindo: a adequação das baterias neuropsicológicas, a utilização de amostras de doentes com diferentes graus de severidade e de envolvimento regional, as limitações das diferentes escalas e a sensibilidade dos diferentes métodos de imagem. A Ressonância Magnética (RM) de difusão tem revelado grande sensibilidade para as alterações isquémicas, admitindo‐se que poderá permitir uma melhor caracterização das ASBRE e deste modo possibilitar uma correlação mais precisa com as variáveis cognitivas e motoras, permitindo avaliar ainda a substância branca aparentemente normal (SBAN). OBJECTIVOS: Descrever a evolução imagiológica das ASBRE no intervalo de um ano e analisar a sua expressão clínica e impacto funcional; identificar factores preditivos de progressão das ASBRE e de declínio funcional associado. Descrever a expressão clínica e perfil evolutivo dos doentes com ASBRE com envolvimento preferencial da região parieto‐occipital; comparar este grupo de doentes com os doentes com ASBRE, sem envolvimento preferencial desta região. Medir os coeficientes de difusão aparente (CDA), utilizando regiões de interesse (RDI), em diferentes localizações da substância branca, incluindo substância branca lesada e SBAN, descrever sua evolução temporal no intervalo de um ano e determinar suas correlações clínicas e imagiológicas. MÉTODOS: Utilizando uma amostra de conveniência, foram estudados 30 doentes, com mais de 65 anos, sem incapacidade funcional ou com incapacidade mínima, avaliada pela escala de actividades instrumentais da vida diária (IADL), apresentando ASBRE em TC. Foi utilizado um protocolo exaustivo de avaliação clínica (com particular destaque para as funções motoras e cognitivas) e imagiológica, em dois momentos de avaliação separados por um ano de intervalo (t0 e t1). As ASBRE foram avaliadas com escalas visuais, escala ARWMC e escala de Fazekas, e os doentes foram estudados em função do grau de severidade (ligeiro versus moderado a grave na escala de Fazekas) e de um envolvimento preferencial posterior (definido como 2 ou mais pontos na escala ARWMC na região parieto‐occipital por comparação com a região frontal). Os CDA foram avaliados mediante estudo de RDI, na substância branca frontal lesada (SBFL) e SBAN frontal, parieto‐occipital e dos pedúnculos cerebelosos. Para verificar diferenças na ordem de distribuição das variáveis foi usado o teste de Mann‐Whitney e para comparação de proporções, o teste exacto de Fisher. Na comparação entre a avaliação em t0 e t1 foi usado o teste Wilcoxon Signed Ranks na comparação da distribuição da ordem das variáveis e o teste McNemar na análise de frequências. Na análise correlacional foram utilizados os testes de T para variáveis emparelhadas e as correlações entre estas foram efectuadas com o coeficiente de correlação de Spearman ou de Pearson. O trabalho foi aprovado pela Comissão de Ética do hospital onde foi realizado e todos os doentes incluídos assinaram um consentimento informado. RESULTADOS: A idade média da população estudada foi 72,5 anos (17 doentes eram do sexo masculino). No final de um ano, 1 doente tinha falecido e 3 doentes não completaram a avaliação imagiológica. Registou‐se uma progressão significativa das ASBRE segundo a escala ARWMC (t0: 8,37 / t1: 9,65 ; p<0,001). Na análise funcional, motora e cognitiva, não houve um agravamento significativo. Avaliando os doentes em t0 e t1 segundo o grau de severidade das ASBRE, o grupo com atingimento moderado a grave (ASBRE2) comparado com o grupo com atingimento ligeiro (ASBRE1) apresentava: maior extensão de lesão da substância branca (ARWMC t0: 11,9 / 4,8 ; p<0.001 ; t1: 14,0 / 5,9 ; p<0,001); tendência a pior desempenho funcional (IADL t0: 90,7 / 99,2 ; p=0,023; t1: 86,4 / 96,7 ; p=n.s.) e motor (SPPB t0: 9,8 / 10,3 ; p=n.s. ; t1: 9,5 / 10,5 ; p=0,058); tendência a maior compromisso do humor (Escala Cornell t0: 6,7 / 3,5 ; p=0,037; t1: 6,2 / 4,5 ; p=n.s.). Analisando a evolução, de t0 para t1, de cada um dos grupos (ASBRE2 e ASBRE1) registou‐se: aumento da extensão da lesão da substância branca em ambos (ASBRE2: 12,0 / 14,0;z=‐2,687 ; p=0,007; ASBR1: 4,8 / 5,9 ; z=‐2,724 ; p=0,006); variação não significativa funcional e motora; tendência ao agravamento em ambos na prova de Cancelamento de dígitos (ASBRE2: 17,5 / 17,4 ; p=n.s. ; ASBRE1: 19,9 / 16,9 ; z=‐2,096 ; p=0,036);tendência à melhoria em ambos no MMS (ASBRE2: 25,7 / 27,5 ; z=‐2,155 ; p=0,031; ASBRE1: 27,5 / 28,2 ; p=n.s). Avaliando os doentes em t0 e t1 em função do padrão de distribuição das ASBRE, os doentes com um envolvimento preferencial posterior (ASBREP) comparados com os restantes (ASBREnP), apresentavam: maior extensão da lesão (ARWMC t0: 10,8 / 6,9 ; p=0,025; t1: 12,9 / 7,6 ; p=0,011); diferenças não significativas no desempenho motor; tendência a melhor desempenho na prova dos Labirintos (t0: 8,1 / 11,8 ; p=0,06; t1: 8,7 / 9,5 ; p=n.s.) e Cancelamento de dígitos (t0: 20,9 / 17,4 ; p=0,045; t1: 18,5 / 16,3 ; p=n.s.); tendência a maior compromisso depressivo na GDS (t0: 5,0 / 3,68 ; p=n.s. ; t1: 5,7 / 3,3 p=0,033). Analisando o perfil evolutivo de t0 para t1, registou‐se: aumento da extensão da lesão nos dois grupos (ASBREP: 10,8 / 12,9 ; z=‐2,555 ; P=0,011; ASBREnP: 6,4 / 7,6 ; z=‐2,877 ; p=0,04); variação em sentidos diferentes com melhoria funcional no grupo ASBREP (91,0 / 95,5 ; z=‐0,926 ; p=0,036) e agravamento no grupo ASBREnP (96,7 / 89,8 ; z=‐2,032 ; p=0,042); variação sem sentidos diferentes, com agravamento significativo no grupo ASBREnP no item estação de pé do SPPB (ASBREP 3,8/3,9 p=n.s.; ASBREnP 3,9/3,6; z=‐2,236 ; p=0,025); tendência à melhoria nos dois grupos no MMS (ASBREP: 27,2 / 28,2 ; p=n.s.; ASBREnP: 26,3 / 27,7 ; z=‐2,413 ; p=0,016) e tendência em sentidos diferentes no Trail Making, com eventual melhoria no grupo ASBREP (113,9 / 91,6 ; p=n.s.) e agravamento no grupo ASBREnP (113,7 / 152,0 ; z=‐2,155 ; p=0,031). Na análise da imagem, utilizando a escala ARWMC e o estudo dos CDA, na avaliação transversal na inclusão, a comparação entre as pontuações médias da escala ARWML nas diferentes regiões mostrava diferenças significativas (F=39,54 , p<0,0001). A análise comparativa post‐hoc de Bonferroni mostrou valores significativamente mais altos para as regiões frontais e parieto‐occipitais (p<0,0001). Os valores médios dos CDA eram significativamente diferentes entre regiões (F=44,56; p<0,0001), sendo mais altos na SBFL (p<0,0001). Não existia diferença significativa entre os valores registados na SBAN nas regiões frontais e parieto‐occipitais. As pontuações regionais da escala ARWMC e os valores médios dos CDA correlacionavam‐se todos de forma positiva. A pontuação da escala ARWMC na região frontal correlacionava‐se significativamente com os valores do CDA da SBFL (r=0,467 ; p=0,012). Existia tendência para uma correlação positiva entre as pontuações da escala ARWMC na região frontal e os valores médios dos CDA na SBAN frontal (r=0,276 ; p=0,155). As pontuações da escala ARWMC e os CDA correlacionavam‐se de forma positiva com a idade e com a tensão arterial (TA). Foram encontradas correlações significativas entre: idade e SBAN frontal (r=0,440 ; p=0,019); TA diastólica e SBFL (r=0,386 ; p=0,034); TA sistólica e SBAN Parieto‐occipital (r=0,407 ; P=0,032). Na avaliação motora e cognitiva, dado elevado número de variáveis, foi efectuada uma análise de factor principal. Registou‐se uma tendência global negativa na correlação entre as pontuações da escala visual na região frontal, os valores dos CDA, e o desempenho motor e cognitivo. Na análise evolutiva, (n=19), registou‐se variação significativa dos CDA, com aumento na SBFL (Direita: z=‐2,875 ; p=0,004 ; Esquerda: z=‐2,113 ; p=0,035) e diminuição na SBAN dos pedúnculos cerebelosos (Direita: z=‐2,094 ; p=0,036 ; Esquerda: z=‐1,989 ; p=0,047). Foi observada uma correlação negativa entre a variação do CDA na SBAN dos pedúnculos cerebelosos e na SBFL contralateral (SBAN pedúnculo cerebeloso Esquerdo / SBFL Direita: r=‐0,133 ; p=n.s.; SBAN pedúnculo cerebeloso Direito / SBFL Esquerda: r=‐0,561 ; p=0,012). Os valores dos CDA à direita correlacionavam‐se de forma positiva com a velocidade da marcha (r=0,562 ; p=0,012). CONCLUSÕES: A progressão das ASBRE pode ser observada com uma escala visual detalhada no intervalo de um ano. Contudo, o eventual agravamento da incapacidade funcional, motora e cognitiva, não parece ser apreciável em igual intervalo de tempo. A maior severidade das ASBRE associa‐se a uma tendência para um maior compromisso funcional, motor e possivelmente do humor. A questão da progressão em escalas simplificadas, de um estádio ligeiro para um estádio moderado a grave, não é elucidada pelos resultados do presente trabalho. Os doentes com um envolvimento preferencial da região parieto‐occipital poderão constituir um subgrupo distinto que, apesar de ter maior extensão de lesão, parece ter um melhor desempenho motor e cognitivo. O perfil evolutivo destes doentes parece igualmente ser distinto, não se observando a tendência ao agravamento funcional, motor e cognitivo (sobretudo em provas de função executiva) que se encontra nos restantes doentes. A análise transversal na inclusão, utilizando uma escala visual e o estudo dos CDA, sugere que a severidade das ASBRE se correlaciona com o compromisso motor e cognitivo, bem como com a idade e com a TA. Uma maior vulnerabilidade da substância branca frontal à lesão vascular parece ter um papel importante no compromisso motor e na disfunção executiva, (essencialmente à custa do compromisso da atenção), possivelmente associada à desconexão dos circuitos fronto‐subcorticais. A análise dos CDA sugere que isso é válido igualmente para a SBAN e sublinha que, as imagens de RM convencional poderão não traduzir a verdadeira extensão da lesão e consequentemente do compromisso motor e cognitivo. A relação entre a progressão da doença vascular em lesões frontais constituídas e a redução do CDA no pedúnculo cerebeloso contralateral poderá estar associada a um pior desempenho motor. A disrupção dos circuitos fronto‐cerebelosos, determinando hipometabolismo e diminuição da perfusão no cerebelo, poderá ser responsável pela diminuição do CDA no cerebelo. ABSTRACT INTRODUCTION: Previous studies, with new imaging techniques, have consistently documented the presence of age‐related white matter lesions (ARWML), emphasizing their role in agerelated functional decline, mainly related to motor and cognitive impairment, and inherent consequences in clinical practice. However clinical significance of ARWML remains to be elucidated, probably on account of methodological difficulties such as: specific neuropsychological batteries, utilization of samples with different degrees of severity and regional involvement, utilization of different imaging scales and different sensitivity of imaging techniques. Recently, Diffusion Weighted Magnetic Ressonance imaging (DWI) has shown a higher sensitivity to ischemic lesions, suggesting it might be superior for characterization of ARWML, allowing more precise correlation with motor and cognitive variables, and evaluating also normal appearing white matter (NAWM). OBJECTIVES: To describe imagiologic evolution of ARWML within one year interval and to analyse its clinical and functional significance. To identify predictors of ARWML progression and associated functional impairment. To describe clinical characteristics and evolution profile of patients with predominantly posterior lesions; to compare this group of patients with patients without predominantly posterior lesions. To study average Apparent Diffusion Coeficcients (ADC) in different white matter regions using regions of interest (ROI); to analyse their evolution profile and to determine their clinical and imagiologic correlations. METHODS: A sample of 30 patients older than 65 years, without functional impairment or with minimal impairment, according to the Instrumental Activities of Daily Lliving scale, with ARWML on CT scan, were studied in a cross‐sectional design. An extensive clinical(with detailed motor and cognitive evaluation) and imagiologic protocol was applied in two one‐year interval separate moments (t0 and t1). ARWML were studied using visual scales, ARWMC and Fazekas’s scale, and patients were studied according to degree of severity (Fazekas scale mild versus moderate / severe) and preferential involvement of the posterior region (defined as 2 or more points in the ARWMC scale in the parietooccipital region compared with frontal region). Evaluation of ADC was performed using ROI in frontal lesioned white matter (FLWM) and NAWM (frontal, parieto‐occipital and cerebellar regions). To study differences in the distribution of variables the Mann‐Whitney test was used and to compare proportions the exact Fisher Test was used. To compare temporal evolution profile between t0 and t1, the Wilcoxon Signed ranks Test was used to analyse the distribution of variables and the Mc Nemar Test to analyse frequencies. Correlation analysis was performed using Spearman or Pearson tests. The study was approved by the local Ethics Committee and all patients signed an informed consent. RESULTS: Mean age was 72.5 years (17 patients were male). By the end of the study, one patient was dead and 3 patients did not undergo brain imaging. There was a higher extent of ARWML evaluated with the ARWMC scale (t0: 8.37 / t1: 9.65 ; p<0.001). Functional, motor and cognitive performance did not progress significantly. Evaluating patients in t0 and t1 according to the degree of severity (Fazekas scale), the moderate / severe group of patients (WML2), compared with the mild group (WML1), showed: higher extent of lesion (ARWMC scale t0: 11.9 / 4.8 ; p<0.001 ; t1: 14.0 / 5.9 ; p<0.001); tendency to worse functional (IADL t0: 90.7 / 99.2 ; p=0.023; t1: 86.4 / 96.7 ; p=n.s.) and motor (SPPB t0: 9.8 / 10.3 ; p=n.s. ; t1: 9.5 / 10.5 ; p=0.058) performance; tendency to higher depressive scores (Cornell Scale t0: 6.7 / 3.5 ; p=0.037; t1: 6.2 / 4.5; p=n.s.). Analysing the evolution profile from t0 to t1 of each group (WML2 and WML1), there was a higher extent of lesion (ARWMC scale) in both (WML2: 12.0 / 14.0; z=‐2.687 ; p=0.007; WML1: 4.8 / 5.9 ; z=‐2.724 ; p=0.006); non‐significant variation in functional and motor performances; tendency to worse performance on the Digit Cancelling (WML2: 17.5 / 17.4 ; p=n.s. ; WML1: 19.9 / 16.9 ; z=‐2.096 ; p=0,036) and to better performance on the MMS (WML2: 25.7 / 27.5 ; z=‐2.155 ; p=0.031; WML1: 27.5/ 28.2 ; p=n.s). Evaluating patients in t0 and t1 according to the regional distribution of ARWML, patients with predominantly posterior lesions (WMLP) compared with the rest of the group (WMLnP), showed: higher extent of lesion (ARWMC scale t0: 10.8 / 6.9 ; p=0.025; t1:12.9 / 7.6 ; p=0.011); non significant differences on motor evaluation; tendency to a better performance on Maze (t0: 8.1 / 11.8 ; p=0.06; t1: 8.7 / 9.5 ; p=n.s.) and Digit cancelling (t0: 20.9 / 17.4 ; p=0.045; t1: 18.5 / 16.3 ; p=n.s.) tests;tendency to higher scores on GDS (t0: 5.0 / 3.68 ; p=n.s. ; t1: 5.7 / 3.3 p=0.033). Analysing the evolution profile from t0 to t1 of each group (WMLP and WMLnP), there was: higher extent of lesion (ARWMC scale) in both groups (WMLP: 10.8 / 12.9 ;z=‐2,555 ; P=0,011; WMLnP: 6.4 / 7.6 ; z=‐2.877; p=0.04); variation in different directions with better functional performance in the group WMLP (91.0 / 95.5 ;z=‐0.926 ; p=0.036) and worse in WMLnP (96.7 / 89.8 ; z=‐2.032 ; p=0.042); variation in different directions with worse motor performance in one SPPB item (total stands) in the group WMLnP (WMLP 3.8/3.9 p=n.s.; ASBREnP 3.9/3.6; z=‐2.236 ; p=0.025);tendency to improvement in both groups in MMS (WMLP: 27.2 / 28.2 ; p=n.s.; WMLnP:26.3 / 27.7 ; z=‐2.413 ; p=0.016); tendency to a variation in different directions in the Trail Making Test, with possible improvement in the group WMLP (113.9 / 91.6 ;p=n.s.) and worsening in the group WMLnP (113.7 / 152.0 ; z=‐2.155 ; p=0.031). Imaging analysis in the inclusion, using the ARWMC scale and ADC evaluation, showed significant differences in different regions (F=39.54, p<0.0001). Comparative post‐hoc Bonferroni analysis showed significantly higher scores in the frontal and parieto‐occipital regions (p<0.0001. ADC values were significantly different between regions (F=44.56; p<0.0001), being higher in FLWM (p<0‐0001). There was no significant difference between ADC in NAWM in frontal and parieto‐occipital regions. ARWMC scores and ADC values correlated positively. Significant correlations were found between frontal ARWMC score and FLWM ADC values (r=0.467 ; p=0.012). ARWMC scores and ADC values correlated positively with age and blood pressure. Significant correlations were: age and frontal NAWM (r=0.440 ; p=0.019); Diastolic blood pressure and FLWM (r=0.386 ; p=0.034); sistolic blood pressure and parietooccipital NAWM (r=0.407 ; P=0.032). Due to the higher number of motor and cognitive variables a preliminary study was done, using principal component analysis. A global tendency to a negative correlation was found between ARWMC scores, ADC values and motor and cognitive performances. Evolutive analysis of ADC (n=19), showed a significant variation, with higher values in t1 in FLWM (Right: z=‐2.875 ; p=0.004 ; Left: z=‐2.113 ; p=0.035) and lower values in t1 in cerebellar NAWM (Right: z=‐2.094 ; p=0.036 ; Left: z=‐1.989 ; p=0.047). A negative correlation was found between ADC variation in cerebellar NAWM and contralateral FLWM (Left cerebellar NAWM / Right FLWM: r=‐0.133 ; p=n.s.; Right cerebellar NAWM/ Left FLWM: r=‐0.561 ; p=0.012). ADC values on the right correlated positively with walking speed (r=0,562 ; p=0,012). CONCLUSIONS: Progression of ARWML can be documented with a detailed visual scale in a one year interval. However, functional, motor and cognitive impairment, do not seem to progress significantly within the same period. A higher severity of ARWML is associated with a tendency to a worse functional and motor performance (and possibly to higher scores in depression scales). The issue of progression in a simplified visual scale from a mild to a moderate / severe degree of ARWML is not further elucidated. Patients with predominantly posterior lesions may be a subset of ARWML patients, with a different profile, that despite higher extent of lesion, seem to fair better than the rest of the group, namely with better performance on motor and cognitive tests. Evolution profile of this subset of patients also seems to be different, without a clearcut tendency to worsening functional, motor and cognitive (particularly for executive function tests) performance that is observed in the rest of the group. Imaging analysis, with a visual scale and ADC evaluation, suggests that severity of ARWML correlates negatively with cognitive and motor performance and positively with age and blood pressure. A higher vulnerability of frontal white matter to vascular disease seems to play an important role in motor and cognitive dysfunction, mainly determined by impairment of attention skills associated with frontal‐subcortical disconnection. DWI results, suggest that this may also be true for NAWM, underlining that conventional MR images may not represent the true extent of cognitive decline. The relation between vascular disease progression inside frontal lesions and ADC reduction in contralateral cerebellar peduncles, may be associated with a worse motor performance. Disruption of fronto‐cerebellar cicuits, with associated regional hypometabolism, may be responsible for the reduction of cerebellar ADC.

Caracterização da função do monóxido de azoto e glutationo hepáticos na sensabilidade periférica à insulina

xi RESUMO A acção da insulina no músculo esquelético depende de um reflexo parassimpático hepático que conduz à libertação de uma substância hepática sensibilizadora da insulina, designada por HISS, responsável por cerca de 55% do efeito hipoglicemiante da insulina. A acção da HISS é finamente regulada pelo monóxido de azoto (NO) hepático e pelo estado prandial, aumentando no período pós-prandial imediato e diminuindo progressivamente com as horas de jejum. A secreção da HISS pode ser inibida cirúrgica ou farmacologicamente, quer por desnervação selectiva do plexo anterior hepático, quer por administração de atropina, quer por inibição do sintase do NO (NOS) hepático. O objectivo geral do trabalho apresentado nesta dissertação foi a caracterização da via de transdução de sinal que conduz à libertação da HISS. O modelo utilizado neste estudo foi o rato Wistar. A sensibilidade à insulina foi avaliada através do teste rápido de sensibilidade à insulina (RIST). A primeira hipótese de trabalho testada foi que a sequência de eventos que conduzem à secreção da HISS inicia-se com a activação do sistema parassimpático hepático seguida de activação do NOS hepático com subsequente produção de NO e activação do guanilato ciclase (GC). Observou-se que a administração de um dador de NO reverteu a resistência à insulina induzida, quer por inibição do NOS hepático, quer por antagonismo dos receptores muscarínicos com atropina. Em contraste, a resistência à insulina produzida por inibição do NOS hepático não foi revertida por administração intraportal de acetilcolina (ACh). Constatou-se que a inibição do GC hepático diminuiu a sensibilidade à insulina. Estes resultados sugerem que: a ACh libertada no fígado induz a síntese de NO hepático que conduz à libertação da HISS, que por sua vez é modulada pelo GC hepático. A libertação da HISS em resposta à insulina é regulada pelo estado prandial. Uma vez que os níveis hepáticos de glutationo (GSH) se encontram, tal como a HISS, diminuídos no estado de jejum e aumentados após a ingestão de uma refeição, testou-se a hipótese de que o GSH hepático está envolvido na secreção da HISS. Observou-se que a depleção do GSH hepático induziu resistência à insulina, comparável à obtida após inibição do NOS hepático. Estes resultados suportam a hipótese de que o GSH hepático desempenha um papel crítico na acção periférica da insulina. Considerando que, no estado de jejum, tanto os níveis de GSH hepático como os níveis de NO hepático são baixos, testou-se a hipótese de que a co-administração intraportal de um dador de GSH e de um dador de NO promove um aumento da sensibilidade à insulina no estado de jejum, devido ao restabelecimento do mecanismo da HISS. Observou-se que a administração sequencial de dadores de GSH e de NO no fígado provocou um aumento na sensibilidade à insulina, dependente da dose de dador de GSH administrada. Concluiu-se portanto que ambos, GSH e NO, são essenciais para que o mecanismo da HISS esteja completamente funcional. O GSH e o NO reagem para formar um S-nitrosotiol, o S-nitrosoglutationo (GSNO). Os resultados supra-mencionados conduziram à formulação da hipótese de que a secreção/acção da HISS depende da formação de GSNO. Observou-se que a administração intravenosa de S-nitrosotióis (RSNOs) aumentou a sensibilidade à insulina, em animais submetidos a um período de jejum, ao contrário da administração intraportal destes fármacos, o que RSNOs têm uma acção periférica, mas não hepática, na sensibilidade à insulina. Os resultados obtidos conduziram à reformulação da hipótese da HISS, sugerindo que a ingestão de uma refeição activa os nervos parassimpáticos hepáticos levando à libertação de ACh no fígado que, por sua vez activa o NOS. Simultaneamente, ocorre um aumento dos níveis de GSH hepático que reage com o NO hepático para formar um composto nitrosado, o GSNO. Este composto mimetiza a acção hipoglicemiante da HISS no músculo esquelético. SUMMARY Insulin action at the skeletal muscle depends on a hepatic parasympathetic reflex that promotes the release of a hepatic insulin sensitizing substance (HISS) from the liver, which contributes 55% to total insulin action. HISS action is modulated by hepatic nitric oxide (NO) and also by the prandial status so as to, in the immediate ostprandial state, HISS action is maximal, decreasing with the duration of fasting. HISS secretion may be inhibited by interruption of the hepatic parasympathetic reflex, achieved either by surgical denervation of the liver or by cholinergic blockade with atropine, or by prevention of hepatic NO release, using NO synthase (NOS) antagonists. The main objective of this work was to characterize the signal transduction pathways that lead to HISS secretion by the liver. Wistar rats were used and insulin sensitivity was evaluated using the rapid insulin sensitivity test (RIST). The first hypothesis tested was that the sequence of events that lead to HISS secretion starts with an increase in the hepatic parasympathetic tone, followed by the activation of hepatic NOS and subsequent triggering of guanylate cyclase (GC). We observed that insulin resistance produced either by muscarinic receptor antagonism with atropine or by hepatic NOS inhibition was reversed by the intraportal administration of an NO donor. In contrast, intraportal acetylcholine (ACh) did not restore insulin sensitivity after NOS inhibition. We also observed that GC inhibition lead to a decrease in insulin sensitivity.These results suggest that the release of ACh in the liver activates hepatic NO synthesis in order to allow HISS secretion, through a signaling pathway modulated by GC. HISS release in response to insulin is controlled by the prandial status. The second hypothesis tested was that glutathione (GSH) is involved in HISS secretion since the hepatic levels of GSH are, like HISS action, decreased in the fasted state and increased after ingestion of a meal. We observed that hepatic GSH depletion led to insulin resistance of the same magnitude of that observed after inhibition of hepatic NOS. These results support the hypothesis that hepatic GSH is crucial in peripheral insulin action. Since, in the fasted state, both hepatic GSH and NO levels are low, we tested the hypothesis that intraportal o-administration of a GSH donor and an NO donor enhances insulin sensitivity in fasted Wistar rats, by restoring HISS secretion. We observed that GSH and NO increased insulin sensitivity in a GSH dose-dependent manner. We concluded that HISS secretion requires elevated levels of both GSH and NO in the liver. GSH and NO react to form a S-nitrosothiol, S-nitrosoglutathione (GSNO). The last hypothesis tested in this work was that HISS secretion/ action depends on the formation of GSNO. We observed that intravenous administration of -nitrosothiols (RSNOs) increased insulin sensitivity in animals fasted for 24 h, in contrast with the intraportal administration of the drug. This result suggests that RSNOs enhanced insulin sensitivity through a peripheral, and not hepatic, mechanism. The results obtained led to a restructuring of the HISS hypothesis, suggesting that the ingestion of a meal triggers the hepatic parasympathetic nerves, leading to the release of Ach in the liver, which in turn activates NOS. Simultaneously, hepatic GSH levels increase and react with NO to form a nitrosated compound, GSNO. S-nitrosoglutathione mimics HISS hypoglycaemic action at the skeletal muscle.

Monitorização das concentrações plasmáticas de Efavirenz: critérios de aplicabilidade à prática clínica e efeitos do fármaco a longo termo

Resumo O objectivo geral deste trabalho foi contribuir para optimizar a terapêutica anti-retroviral e o seu impacto na qualidade de vida do indivíduo infectado pelo vírus da imunodeficiência humana. Pretendia-se definir se o análogo não-nucleósido inibidor da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana, efavirenz, cumpria os requisitos para ser monitorizado na prática clínica, estabelecer as condições para a sua eventual monitorização e, simultaneamente, investigar outras acções farmacodinâmicas do efavirenz em terapêuticas prolongadas. Os critérios que fundamentam a indicação da monitorização das concentrações plasmáticas de fármacos, em geral, incluem: correlação entre a concentração do fármaco e a eficácia/toxicidade; variabilidade inter-individual elevada; variabilidade intra-individual e janela terapêutica reduzidas e ainda a elevada probabilidade de interacções medicamentosas. A correlação entre concentração plasmática de efavirenz e eficácia/toxicidade era conhecida e o facto de o efavirenz ser substrato, indutor e inibidor do sistema enzimático citocromo P450 e ser utilizado em terapêuticas crónicas e nunca em monoterapia, constituíam fortes argumentos para a aplicação da monitorização terapêutica ao efavirenz. O presente trabalho contribuiu para o conhecimento de outros critérios, nomeadamente, a variabilidade nas concentrações plasmáticas deste fármaco, entre indivíduos e no mesmo indivíduo, e permitiu definir diferentes aspectos para a prática da monitorização terapêutica deste fármaco, entre eles, o volume de plasma necessário, o parâmetro farmacocinético a avaliar e a periodicidade das quantificações. Para se atingirem os objectivos definidos foi necessário, em primeiro lugar, proceder à instalação e validação de um método de quantificação de concentrações de efavirenz, em plasma de indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana: ficou disponível no Laboratório de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas, um método que permite a monitorização das concentrações plasmáticas de nove fármacos anti-retrovirais (nevirapina, indinavir, amprenavir, atazanavir, ritonavir, efavirenz, lopinavir, saquinavir e nelfinavir). O método desenvolvido está presentemente a ser utilizado na monitorização terapêutica destes fármacos e em estudos Farmacológicos. Esta quantificação é realizada numa única corrida analítica de cromatografia líquida de elevada eficiência, a partir de 0,4 mL de plasma de cada indivíduo e a sua qualidade é avaliada, bianualmente, por uma entidade externa. Posteriormente, com o objectivo de as comparar, procurou-se conhecer a variabilidade entre indivíduos e intra-individual das concentrações lasmáticas do fármaco e concluiu-se que a variabilidade entre indivíduos é superior à intra-individual, o que suporta a monitorização das suas concentrações. Uma vez encontrada uma variabilidade inter-individual elevada, surgiu um outro objectivo específico, que consistiu na identificação de possíveis factores a justificassem. Na presente dissertação foi mostrado que o sexo, idade, peso e etnia não justificam por si só esta variação, não sendo possível o ajuste de dose com base nestas variáveis. Esta conclusão constitui um factor adicional que reforça que a toma da dose recomendada de efavirenz poderá não ser apropriada para todos os indivíduos. A co-infecção pelos vírus da hepatite B e/ou C é comum nesta população e poderia ser um dos factores implicados nesta variabilidade farmacocinética. A realização do presente trabalho permitiu sugerir que a presença desta co-infecção per se não contribui para o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco; que, em indivíduos co-infectados com função hepática normal, não há um risco acrescido de toxicidade dependente da concentração e que as indicações para a monitorização terapêutica de efavirenz em indivíduos co-infectados, com função hepática normal, são semelhantes aquelas descritas para indivíduos mono-infectados pelo vírus da imunodeficiência humana. Um outro objectivo específico deste trabalho surgiu quando foi descrito que os efeitos dos análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa no perfil de lípidos e lipoproteínas dos indivíduos pareciam diferir dos efeitos descritos para os inibidores de protease, que eram frequentemente associados a deslipidémia. Os análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa tinham sido associados a aumentos nos níveis de colesterol associado às lipoproteínas de elevada densidade. Esta observação, além de não ser consensual, podia ser imputada ao decréscimo na carga viral dos indivíduos em terapêutica e correspondia a estudos observacionais de curta-duração. Estes factos estimularam a realização de uma análise prospectiva dos valores da concentração de lípidos e lipoproteínas em doentes medicados com efavirenz e à avaliação da sua eventual relação com a concentração deste nti-retroviral, a curto e a longo-termo. Pela primeira vez, foi demonstrado que o efeito do efavirenz no colesterol associado às lipoproteínas de elevada densidade permaneceu durante 36 meses, que o aumento é dependente do valor basal destas lipoproteínas e da concentração plasmática do fármaco. Mostrou-se também que, em associação a este aumento quantitativo, o efavirenz estava associado a um aumento qualitativo, com uma melhoria da função antioxidante destas lipoproteínas, avaliada pela actividade do enzima paraoxonase-1. Em resumo, os diferentes estudos incluídos na presente dissertação têm como conclusão geral que é possível optimizar a resposta à terapêutica com efavirenz através da monitorização das suas concentrações plasmáticas. A realização deste trabalho contribuiu para o conhecimento científico através: 1. Da instalação e validação de um método de quantificação de concentrações de análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease em plasma de indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana. 2. Do estudo da variabilidade inter e intra-individual nas concentrações plasmáticas de efavirenz. A superioridade da variabilidade inter-individual relativamente à associada ao mesmo indivíduo comprova a importância de monitorizar as concentrações plasmáticas deste fármaco. 3. Da definição de procedimentos operativos para a monitorização terapêutica do efavirenz em geral e numa população particular: os indivíduos co-infectados pelos vírus da hepatite B e/ou C com função hepática normal. 4. Da descoberta de acções farmacodinâmicas do efavirenz, a longo prazo, nomeadamente o efeito benéfico (quantitativo e qualitativo) no colesterol associado às lipoproteínas de elevada densidade. Este efeito é mantido durante três anos e é dependente da concentração plasmática do fármaco, o que salienta a importância de monitorizar as suas concentrações.

A Eficácia do Programa Fifa 11+ na Prevenção de Lesões em Atletas de Futebol Sub18

Introdução: No futebol, as lesões são da mais fulcral importância pelo que a sua prevenção se revela de extrema pertinência. A FIFA criou o FIFA 11+, um programa de prevenção de lesões, que revelou resultados positivos em equipas jovens tanto femininas como masculinas. No entanto, em Portugal, os resultados da sua implementação são escassos, principalmente em camadas jovens. Objetivo: Estudar a eficácia do programa FIFA 11+ na prevenção de lesões em atletas de futebol – sub 18. Métodos: O presente estudo quasi experimental teve como amostra uma equipa de 24 atletas, divididos voluntariamente em 2 grupos: o grupo experimental (GE) (n=12), e o grupo controlo (GC) (n= 12). Ambos os grupos realizaram os treinos normais sendo o grupo experimental sujeito adicionalmente ao programa FIFA 11+ duas vezes por semana, durante 12 semanas. Foi utilizado ainda o Orchard Sports Injury Classification System (OSICS-10) como sistema de classificação de lesões, sendo estas divididas em graves, moderadas, leves e mínimas. O teste Mann-Whitney foi utilizado para a comparação entre grupos, e o teste de Wilcoxon para a comparação intra grupo. Resultados: Quando comparados o GE com o GC em M0 não se observaram diferenças estatisticamente significativas (p=0.065), no número de lesões entre os grupos. O mesmo se verificou após a implementação do programa FIFA 11+ (p=1,000). Na comparação intra-grupo de M0 e M1 o grupo controlo não apresentou diferenças estatisticamente significativas (p=0,317) enquanto que no grupo experimental se observou que existiam significativamente menos lesões após a implementação do programa. (p=0,025). Conclusão: O programa FIFA 11+ parece ser indicado para a prevenção e diminuição de lesões desportivas em jogadores amadores de equipas sub-18, quando aplicado duas vezes por semana. Apesar disso, para eleger o programa como uma ferramenta de eleição na promoção da saúde, mais estudos são sugeridos utilizando uma amostra maior e se possível num período superior.