Adaptations of Natural Killer Cells to Self-MHC Class I.

Natural Killer (NK) cells use germ line encoded receptors to detect diseased host cells. Despite the invariant recognition structures, NK cells have a significant ability to adapt to their surroundings, such as the presence or absence of MHC class I molecules. It has been assumed that this adaptation occurs during NK cell development, but recent findings show that mature NK cells can also adapt to the presence or absence of MHC class I molecules. Here, we summarize how NK cells adjust to changes in the expression of MHC class I molecules. We propose an extension of existing models, in which MHC class I recognition during NK cell development sequentially instructs and maintains NK cell function. The elucidation of the molecular basis of the two effects may identify ways to improve the fitness of NK cells and to prevent the loss of NK cell function due to persistent alterations in their environment.

Simultaneous use of alcohol, tobacco and cannabis in relation to severity of substance dependence: a study among young Swiss men

Objective: This study investigated patterns of the simultaneous use of alcohol, tobacco and cannabis among young polydrug users, and whether use of one substance might be a cue for use of another and associations with the severity of substance dependence. Methods: The study focused on 3 subsamples from the ongoing Swiss Cohort Study on Substance Use Risk Factors (C-SURF, N=5,990). It used 12 months of data on alcohol/tobacco co-users, alcohol/cannabis co-users and tobacco/cannabis co-users (N=2,660, 1,755 and 1,460 respectively. Simultaneous use, numbers of symptoms of substance dependence, and hazardous use of alcohol, tobacco and cannabis were assessed. The effect of simultaneous polydrug use (SPU) on the numbers of symptoms of substance dependence was tested using analysis of variance. Results: Polydrug use was most common as SPU, and less common as non/occasional SPU. Moreover, when participants started to use one substance while using another, the severity of substance dependence was more strongly associated with the triggered substance than with cue. Conclusions: This study highlights the necessity to take SPU into account. First, SPU rather than separate drug use was the most common pattern for polydrug users. Second, frequent SPU was associated with increased numbers of symptoms of substance dependence compared to non/occasional SPU. Furthermore, SPU may reveal the severity of substance use dependence, when substance use is triggered by a cue substance. For these reasons, SPU should be a serious cause for concern for prevention and intervention purposes.

Adjusting fracture probability by trabecular bone score.

The aim of the present study was to determine the impact of trabecular bone score on the probability of fracture above that provided by the clinical risk factors utilized in FRAX. We performed a retrospective cohort study of 33,352 women aged 40-99 years from the province of Manitoba, Canada, with baseline measurements of lumbar spine trabecular bone score (TBS) and FRAX risk variables. The analysis was cohort-specific rather than based on the Canadian version of FRAX. The associations between trabecular bone score, the FRAX risk factors and the risk of fracture or death were examined using an extension of the Poisson regression model and used to calculate 10-year probabilities of fracture with and without TBS and to derive an algorithm to adjust fracture probability to take account of the independent contribution of TBS to fracture and mortality risk. During a mean follow-up of 4.7 years, 1754 women died and 1639 sustained one or more major osteoporotic fractures excluding hip fracture and 306 women sustained one or more hip fracture. When fully adjusted for FRAX risk variables, TBS remained a statistically significant predictor of major osteoporotic fractures excluding hip fracture (HR/SD 1.18, 95 % CI 1.12-1.24), death (HR/SD 1.20, 95 % CI 1.14-1.26) and hip fracture (HR/SD 1.23, 95 % CI 1.09-1.38). Models adjusting major osteoporotic fracture and hip fracture probability were derived, accounting for age and trabecular bone score with death considered as a competing event. Lumbar spine texture analysis using TBS is a risk factor for osteoporotic fracture and a risk factor for death. The predictive ability of TBS is independent of FRAX clinical risk factors and femoral neck BMD. Adjustment of fracture probability to take account of the independent contribution of TBS to fracture and mortality risk requires validation in independent cohorts.

Riskienhallinta toimitusprojektin tarjousprosessissa

Tämän työn tavoitteena on mallintaa toimitusprojektien tarjousprosessia siten, että riskienhallinta on yhtenä olennaisena tekijänä huomioitu. Projektien riskienhallinnalla vaikutetaan siihen, että kaikki projektin sidosryhmät ovat projektin lopputulokseen tyytyväisiä.Tarjousprosessin aikana hyvin pitkälle suunnitellaan ja valmistellaan projektia toteutusvaihetta varten. Tarjousprosessin aikana asiakkaan kanssa käydään läpi useita tarjouskierroksia, joiden myötä suunnitelmat tarkentuvat ja osapuolten välinen kommunikointi on avainasemassa. Riskien tunnistamista ja arviointia suoritetaan jokaisella tarjouskierroksella ennen kuin tarjous luovutetaan asiakkaalle. Riskienhallinta ei pelkästään painotu mahdollisten uhkakuvien käsittelyyn, vaan yhtenä näkökulmana on mahdollisuuksien hyödyntäminen hallitusti. Tätä kutsutaan positiiviseksi riskienhallinnaksi.Projektin lopputuloksen kannalta yksi merkittävimpiä asioita on tietoon, sen tuottamiseen ja ymmärtämiseen liittyvät seikat. Asiakkaan ongelmien ratkaisussa luova ja samalla analyyttinen ote on yksi tae menestykseen.

Teknisen kaupan lisäarvopalveluiden vaikutus toimitusvarmuuteen

Työn tarkoituksena oli selvittää toimitusvarmuuteen vaikuttavia tekijöitä sekä tuoda esille toimintaprosessia parantavia ehdotuksia. Selvitys pohjautui pääosin myöhästyneiden toimitusten ja tilausrivien tarkasteluun. Myöhästyneistä riveistä eroteltiin myöhästymisen aiheuttajat, joiden pohjalta kartoitettiin erilaisin menetelmin tilausten myöhästymisen syy. Toimitusvarmuuteen vaikuttavat tekijät löydettiin pääasiassa tuotannon ja myynnin yhteistyöhön liittyvistä tekijöistä. Tuotannon osalta ongelmiksi nousivat riittävän tarkkojen tuotannonohjaustietojen saanti ja runsaat vuorovaikutus- ja riippuvuussuhteet eri työvaiheiden välillä. Heikkojen tuotannonohjaustietojen johdosta tuotannon säätö ja ohjaus muuttuvissa olosuhteissa on hankalaa. Tämä ilmeni poissaolojen ja ruuhkien vaikutuksena toimitusvarmuuteen. Myynnin osalta ongelmat ilmenivät väärinä ja epärealistisina vahvistuksina. Tuotannon ja myynnin yhteistoiminnan lisäksi myyntikäyttäytymistä ohjaa ostokäyttäytyminen. Tämä voidaan johtaa yrityksen pyrkimyksestä palvella asiakkaitaan. Kehitysehdotukseksi rakennettiin koontivarastomalli, jonka avulla saadaan eri työpajojen välisiä riippuvuussuhteita vähennettyä. Lisäksi ko. malli mahdollistaa yksinkertaisemman ja helpomman tuotannon hallinnan ja tietojärjestelmän asianmukaisen käytön. Koontivarastomallin avulla on tarkoitus myös parantaa edellytyksiä ennakointikyvyn kehittämiseen sekä tuottaa tietoa toimitusaikojen määrityksen tueksi.

Transparent Network Interfaces to Mobile Peer-to-Peer Environment

The fact that most of new Personal Data Assistant (PDA) devices and smartphones have the ability to communicate via different wireless technologies has made several new applications possible. While traditional network model is based on the idea of static hosts, mobile devices can create decentralized, self-organizing ad-hoc networks and act as peers in the network. This kind of adapting network is suitable for mobile devices which can freely join and leave the networks. Because several different wireless communication technologies are involved, flexible changing of the networking technology must be handled in order to enable seamless communication between these networks. This thesis presents a transparent network interface to mobile Peer-to-Peer environment which is named as Virtual PeerHood. Different wireless technologies and aspects of providing a seamless connectivity between these technologies are explored. The result is a middleware platform for mobile Peer-to-Peer environment, capable of handling several networking technologies.

Tuotantopainotteisen energiayhtiön riskienhallinta avautuneilla sähkömarkkinoilla

Sääntelyn poistuminen ja kilpailun vapautuminen ovat aiheuttaneet huomattavan toimintaympäristön muuttumisen pohjoismaisilla sähkömarkkinoilla. Pohjoismaiset sähkömarkkinalakiuudistukset poistivat muodolliset kilpailun esteet mahdollistaen näin sekä kansallisten että yhteispohjoismaisten aktiivisten sähkömarkkinoiden muodostumisen. Toimintaympäristön muuttuminen säännellystä sähkönhuoltojärjestelmästä vapaan kilpailun sähkömarkkinoiksi altisti markkinaosapuolet riskeille, joita toimialalla ei aiemmin ollut esiintynyt. Aiemmin toiminnassa esiintyneet riskit kyettiin siirtämään suoraan asiakkaille, mikä kilpaillussa toimintaympäristössä ei enää ollut samalla tavalla mahdollista. Näin uudessa toimintaympäristössä menestymisen edellytykseksi tuli aktiivinen sähkömarkkinoiden seuraaminen ja organisoitu sähkökaupan riskienhallinta. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan riskienhallinnan toteuttamista vastapainetuotantoa omaavassa sähköyhtiössä. Liiketoimintaa uhkaavaa markkinariskiä on käsitelty tutkimuksessa taloudellisena riskinä, joka aiheutuu mistä tahansa arvon muutoksesta sähkömarkkinoilla. Sähkömarkkinoilla suurimpana riskitekijänä voidaan pitää epävarmuutta tulevasta sähkön hintatasosta, joka toteutuu aina joko lyhytaikaisena kassavirtariskinä tai pitkäaikaisena kustannusriskinä. Tuotantoa omaavan sähköyhtiön sähkökaupankäyntiin liittyy sekä toimintaa sitovia velvoitteita että myös joustavan toiminnan mahdollisuuksia. Toimitusvelvollista sähkön hankintaa ja myyntiä omaavan yhtiön sähkökaupankäyntiä rajoittaa toimitusten kiinteähintaisuus sähkön markkinahinnan vaihdellessa huomattavasti. Toisaalta kiinteähintainen sähköntoimitus toimii hintasuojauksena sähkön markkinahintaa vastaan. Tällöin keskeinen epävarmuus sähkökaupankäynnissä liittyy lyhyen ja pitkän aikavälin hintasuojauksen tasapainottamiseen ja siten hinnan vaihtelulle alttiina olevan avoimen position sulkemistason ja ajankohdan valintaan. Riskienhallinnassa ei tule pyrkiä riskien eliminoimiseen, vaan niiden sopeuttamiseen liiketoiminnan tuotto-odotuksen ja riskinsietokyvyn mukaisiksi. Keskeinen riskienhallinnan vaatimus on riskeille altistumisen mallintaminen. Tutkimuksessa määritettiin tuotantopainotteisen energiayhtiön sähkökaupankäynnille riskienhallinnan toimintaohjeistus ja ehdotettiin toimintamallia sen toteuttamiseksi. Riskipolitiikan keskeisin sisältö on määrittää riskinsietokyky liiketoiminnalle sekä toimintavaltuudet ja -puitteet operatiiviselle riskienhallinnalle. Toimintavaltuuksien ja -limiittien tehtävänä on estää riskinsietokyvyn ylittyminen. Toiminnan seuraamisen selkeyden ja läpinäkyvyyden varmistamiseksi toimintamallissa tulee olla määritettynä vastuiden eriyttäminen sekä yksityiskohtainen valvonnan ja raportoinnin toteuttaminen. Kasvanut riskienhallinnan tarve on lisännyt myös palvelun tarjontaa sähkömarkkinoilla. Sähkömarkkinoille on tullut uusia riskienhallintaan erikoistuneita toimijoita, jotka tarjoavat osaamiseensa liittyviä palveluita sekä mallintamis- ja hallintatyökaluja. Tällöin keskeinen sähkökaupan riskienhallinnan toimintamallin toteuttamiseen liittyvä valinta tulee tehdä ulkoistamisen ja omatoimisuuden välillä yrityksen omiin voimavaroihin ja strategisiin tavoitteisiin perustuen. Pieni resurssisessa ja liikevaihtoisessa sähkökaupankäynnissä ei tule pyrkiä kaikkien riskienhallinnan osaamisalueiden omatoimiseen hallintaan. Tutkimuksen perusteella tuotantopainotteisen sähköyhtiön kaupankäyntivolyymin ollessa pieni ja liiketoimintastrategian keskittyessä suojaustoimintaan pääosa sen riskienhallinnan osa-alueista kyetään hoitamaan kustannustehokkaasti ja luotettavasti omatoimisesti. Riskienhallinnan kehittäminen on jatkuva prosessi ja siten riskienhallinnan toimintamalli tulee mukauttaa niin liiketoimintastrategian kuin myös liiketoimintaympäristön muutoksiin.

From trade to industry. The wine production sector in the Penedès Denomination of Origin, 1940-2000

[cat] Aquest treball té com a objectiu mostrar el grau en què el sector de la producció de vi a la Denominació d'Origen Penedès ha respost als reptes que s’han plantejat tant en termes de l'oferta (de consolidació i sorgiment dels països productors fora de l'esfera europea tradicional) i de la demanda (caiguda de la el consum de vi i els nous hàbits de consum) durant la segona meitat del segle XX. El document analitza l'evolució del sector a la regió des del començament de la dècada de 1940 fins a la fi del segle. Amb la fi de la Guerra Civil de 1936-1939 el sector va haver d'afrontar una caiguda de la producció, la qual va continuar concentrant-se en la comercialització de vins tradicionals. Aquesta situació va canviar quan, a finals de la dècada de 1960, la demanda es va girar cada vegada més als vins de major qualitat embotellats. Des del punt de vista legislatiu, la resposta es va centrar en la innovació tecnològica i la reestructuració de l'empresa. Aquest període va ser testimoni de la introducció de nous equips i processos, com ara l’acer inoxidable i tancs de fermentació a temperatura controlada, amb els vins embotellats expulsant el vi a granel i la transformació dels grans magatzemistes en cellers i caves. A més, una de les principals característiques del període 1970-1985 va ser la formació dels grans conglomerats empresarials dels vins i del cava. L’entrada d'Espanya a la Unió Europea el 1986 va impulsar una acceleració d'aquest procés de transformació, deixant el sector format principalment per empreses que produeixen vins i caves, que han introduït els vins negres i varietals en la seva oferta de productes, que posseeixen moltes hectàrees de vinyes i en molts casos, que han mostrat una clara intenció de penetrar en el mercat internacional.

From trade to industry. The wine production sector in the Penedès Denomination of Origin, 1940-2000

[cat] Aquest treball té com a objectiu mostrar el grau en què el sector de la producció de vi a la Denominació d'Origen Penedès ha respost als reptes que s’han plantejat tant en termes de l'oferta (de consolidació i sorgiment dels països productors fora de l'esfera europea tradicional) i de la demanda (caiguda de la el consum de vi i els nous hàbits de consum) durant la segona meitat del segle XX. El document analitza l'evolució del sector a la regió des del començament de la dècada de 1940 fins a la fi del segle. Amb la fi de la Guerra Civil de 1936-1939 el sector va haver d'afrontar una caiguda de la producció, la qual va continuar concentrant-se en la comercialització de vins tradicionals. Aquesta situació va canviar quan, a finals de la dècada de 1960, la demanda es va girar cada vegada més als vins de major qualitat embotellats. Des del punt de vista legislatiu, la resposta es va centrar en la innovació tecnològica i la reestructuració de l'empresa. Aquest període va ser testimoni de la introducció de nous equips i processos, com ara l’acer inoxidable i tancs de fermentació a temperatura controlada, amb els vins embotellats expulsant el vi a granel i la transformació dels grans magatzemistes en cellers i caves. A més, una de les principals característiques del període 1970-1985 va ser la formació dels grans conglomerats empresarials dels vins i del cava. L’entrada d'Espanya a la Unió Europea el 1986 va impulsar una acceleració d'aquest procés de transformació, deixant el sector format principalment per empreses que produeixen vins i caves, que han introduït els vins negres i varietals en la seva oferta de productes, que posseeixen moltes hectàrees de vinyes i en molts casos, que han mostrat una clara intenció de penetrar en el mercat internacional.

Population pharmacokinetic study to evaluate dosing strategies of imipenem in neonates and infants

Objective: Imipenem is a broad spectrum antibiotic used to treat severe infections in critically ill patients. Imipenem pharmacokinetics (PK) was evaluated in a cohort of neonates treated in the Neonatal Intensive Care Unit of the Lausanne University Hospital. The objective of our study was to identify key demographic and clinical factors influencing imipenem exposure in this population. Method: PK data from neonates and infants with at least one imipenem concentration measured between 2002 and 2013 were analyzed applying population PK modeling methods. Measurement of plasma concentrations were performed upon the decision of the physician within the frame of a therapeutic drug monitoring (TDM) programme. Effects of demographic (sex, body weight, gestational age, postnatal age) and clinical factors (serum creatinine as a measure of kidney function; co-administration of furosemide, spironolactone, hydrochlorothiazide, vancomycin, metronidazole and erythromycin) on imipenem PK were explored. Model-based simulations were performed (with a median creatinine value of 46 μmol/l) to compare various dosing regimens with respect to their ability to maintain drug levels above predefined minimum inhibitory concentrations (MIC) for at least 40 % of the dosing interval. Results: A total of 144 plasma samples was collected in 68 neonates and infants, predominantly preterm newborns, with median gestational age of 27 weeks (24 - 41 weeks) and postnatal age of 21 days (2 - 153 days). A two-compartment model best characterized imipenem disposition. Actual body weight exhibited the greatest impact on PK parameters, followed by age (gestational age and postnatal age) and serum creatinine on clearance. They explain 19%, 9%, 14% and 9% of the interindividual variability in clearance respectively. Model-based simulations suggested that 15 mg/kg every 12 hours maintain drug concentrations over a MIC of 2 mg/l for at least 40% of the dosing interval during the first days of life, whereas neonates older than 14 days of life required a dose of 20 mg/kg every 12 hours. Conclusion: Dosing strategies based on body weight and post-natal age are recommended for imipenem in all critically ill neonates and infants. Most current guidelines seem adequate for newborns and TDM should be restricted to some particular clinical situations.

A survey of transposable element classification systems--a call for a fundamental update to meet the challenge of their diversity and complexity.

The increase of publicly available sequencing data has allowed for rapid progress in our understanding of genome composition. As new information becomes available we should constantly be updating and reanalyzing existing and newly acquired data. In this report we focus on transposable elements (TEs) which make up a significant portion of nearly all sequenced genomes. Our ability to accurately identify and classify these sequences is critical to understanding their impact on host genomes. At the same time, as we demonstrate in this report, problems with existing classification schemes have led to significant misunderstandings of the evolution of both TE sequences and their host genomes. In a pioneering publication Finnegan (1989) proposed classifying all TE sequences into two classes based on transposition mechanisms and structural features: the retrotransposons (class I) and the DNA transposons (class II). We have retraced how ideas regarding TE classification and annotation in both prokaryotic and eukaryotic scientific communities have changed over time. This has led us to observe that: (1) a number of TEs have convergent structural features and/or transposition mechanisms that have led to misleading conclusions regarding their classification, (2) the evolution of TEs is similar to that of viruses by having several unrelated origins, (3) there might be at least 8 classes and 12 orders of TEs including 10 novel orders. In an effort to address these classification issues we propose: (1) the outline of a universal TE classification, (2) a set of methods and classification rules that could be used by all scientific communities involved in the study of TEs, and (3) a 5-year schedule for the establishment of an International Committee for Taxonomy of Transposable Elements (ICTTE).

Optimising approaches to active immunotherapy of cancer

The design of therapeutic cancer vaccines is aimed at inducing high numbers and potent T cells that are able to target and eradicate malignant cells. This calls for close collaboration between cells of the innate immune system, in particular dendritic cells (DCs), and cells of the adaptive immune system, notably CD4+ helper T cells and CD8+ cytotoxic T cells. Therapeutic vaccines are aided by adjuvants, which can be, for example, Toll¬like Receptor agonists or agents promoting the cytosolic delivery of antigens, among others. Vaccination with long synthetic peptides (LSPs) is a promising strategy, as the requirement for their intracellular processing will mainly target LSPs to professional antigen presenting cells (APCs), hence avoiding the immune tolerance elicited by the presentation of antigens by non-professional APCs. The unique property of antigen cross-processing and cross-presentation activity by DCs plays an important role in eliciting antitumour immunity given that antigens from engulfed dead tumour cells require this distinct biological process to be processed and presented to CD8+T cells in the context of MHC class I molecules. DCs expressing the XCR1 chemokine receptor are characterised by their superior capability of antigen cross- presentation and priming of highly cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses. Recently, XCR1 was found to be also expressed in tissue-residents DCs in humans, with a simitar transcriptional profile to that of cross- presenting murine DCs. This shed light into the value of harnessing this subtype of XCR1+ cross-presenting DCs for therapeutic vaccination of cancer. In this study, we explored ways of adjuvanting and optimising LSP therapeutic vaccinations by the use, in Part I, of the XCLl chemokine that selectively binds to the XCR1 receptor, as a mean to target antigen to the cross-presenting XCR1+ DCs; and in Part II, by the inclusion of Q.S21 in the LSP vaccine formulation, a saponin with adjuvant activity, as well as the ability to promote cytosolic delivery of LSP antigens due to its intrinsic cell membrane insertion activity. In Part I, we designed and produced XCLl-(OVA LSP)-Fc fusion proteins, and showed that their binding to XCR1+ DCs mediate their chemoattraction. In addition, therapeutic vaccinations adjuvanted with XCLl-(OVA LSP)-Fc fusion proteins significantly enhanced the OVA-specific CD8+ T cell response, and led to complete tumour regression in the EL4-OVA model, and significant control of tumour growth in the B16.0VA tumour model. With the aim to optimise the co-delivery of LSP antigen and XCLl to skin-draining lymph nodes we also tested immunisations using nanoparticle (NP)-conjugated OVA LSP in the presence or absence of XCLl chemokine. The NP-mediated delivery of LSP potentiated the CTL response seen in the blood of vaccinated mice, and NP-OVA LSP vaccine in the presence of XCLl led to higher blood frequencies of OVA-specific memory-precursor effector cells. Nevertheless, in these settings, the addition XCLl to NP-OVA LSP vaccine formulation did not increase its antitumour therapeutic effect. In the Part II, we assessed in HLA-A2/DR1 mice the immunogenicity of the Melan-AA27L LSP or the Melan-A26. 35 AA27l short synthetic peptide (SSP) used in conjunction with the saponin adjuvant QS21, aiming to identify a potent adjuvant formulation that elicits a quantitatively and qualitatively strong immune response to tumour antigens. We showed a high CTL immune response elicited by the use of Melan-A LSP or SSP with QS21, which both exerted similar killing capacity upon in vivo transfer of target cells expressing the Melan-A peptide in the context of HLA-A2 molecules. However, the response generated by the LSP immunisation comprised higher percentages of CD8+T cells of the central memory phenotype (CD44hl CD62L+ and CCR7+ CD62L+) than those of SSP immunisation, and most importantly, the strong LSP+QS21 response was strictly CD4+T cell-dependent, as shown upon CD4 T cell depletion. Altogether, these results suggest that both XCLl and QS21 may enhance the ability of LSP to prime CD8 specific T cell responses, and promote a long-term memory response. Therefore, these observations may have important implications for the design of protein or LSP-based cancer vaccines for specific immunotherapy of cancer -- Les vacans thérapeutiques contre le cancer visent à induire une forte et durable réponse immunitaire contre des cellules cancéreuses résiduelles. Cette réponse requiert la collaboration entre le système immunitaire inné, en particulier les cellules dendrites (DCs), et le système immunitaire adaptatif, en l'occurrence les lymphocytes TCD4 hdper et CD8 cytotoxiques. La mise au point d'adjuvants et de molécules mimant un agent pathogène tels les ligands TLRs ou d'autres agents facilitant l'internalisation d'antigènes, est essentielle pour casser la tolérance du système immunitaire contre les cellules cancéreuses afin de générer une réponse effectrice et mémoire contre la tumeur. L'utilisation de longs peptides synthétiques (LSPs) est une approche prometteuse du fait que leur présentation en tant qu'antigénes requiert leur internalisation et leur transformation par les cellules dendrites (DCs, qui sont les mieux à même d'éviter la tolérance immunitaire. Récemment une sous-population de DCs exprimant le récepteur XCR1 a été décrite comme ayant une capacité supérieure dans la cross-présentation d'antigènes, d'où un intérêt à développer des vaccins ciblant les DCs exprimant le XCR1. Durant ma thèse de doctorat, j'ai exploré différentes approches pour optimiser les vaccins avec LSPs. La première partie visait à cibler les XCR1-DCs à l'aide de la chemokine XCL1 spécifique du récepteur XCR1, soit sou s la forme de protéine de fusion XCL1-OVA LSP-Fc, soit associée à des nanoparticules. La deuxième partie a consisté à tester l'association des LSPs avec I adjuvant QS21 dérivant d'une saponine dans le but d'optimiser l'internalisation cytosolique des longs peptides. Les protéines de fusion XCLl-OVA-Fc développées dans la première partie de mon travail, ont démontré leur capacité de liaison spécifique sur les XCRl-DCs associée à leur capacité de chemo-attractio. Lorsque inclues dans une mmunisation de souris porteuse de tumeurs établies, ces protéines de fusion XCL1-0VA LSP-Fc et XCLl-Fc plus OVA LSP ont induites une forte réponse CDS OVA spécifique permettant la complète régression des tumeurs de modèle EL4- 0VA et un retard de croissance significatif de tumeurs de type B16-0VA. Dans le but d'optimiser le drainage des LSPs vers es noyaux lymphatiques, nous avons également testé les LSPs fixés de manière covalente à des nanoparticules co- injectees ou non avec la chemokine XCL1. Cette formulation a également permis une forte réponse CD8 accompagnée d'un effet thérapeutique significatif, mais l'addition de la chemokine XCL1 n'a pas ajouté d'effet anti-tumeur supplémentaire. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai comparé l'immunogénicité de l'antigène humain Melan A soit sous la forme d un LSP incluant un épitope CD4 et CD8 ou sous la forme d'un peptide ne contenant que l'épitope CD8 (SSP) Les peptides ont été formulés avec l'adjuvant QS21 et testés dans un modèle de souris transgéniques pour les MHC let II humains, respectivement le HLA-A2 et DR1. Les deux peptides LSP et SSP ont généré une forte réponse CD8 similaire assoc.ee a une capacité cytotoxique équivalente lors du transfert in vivo de cellules cibles présentant le peptide SSP' Cependant les souris immunisées avec le Melan A LSP présentaient un pourcentage plus élevé de CD8 ayant un Phénotype «centra, memory» (CD44h' CD62L+ and CCR7+ CD62L+) que les souris immunisées avec le SSP, même dix mois après I'immunisation. Par ailleurs, la réponse CD8 au Melan A LSP était strictement dépendante des lymphocytes CD4, contrairement à l'immunisation par le Melan A SSP qui n'était pas affectée. Dans l'ensemble ces résultats suggèrent que la chemokine XCL1 et l'adjuvant QS21 améliorent la réponse CD8 à un long peptide synthétique, favorisant ainsi le développement d'une réponse anti-tumeur mémoire durable. Ces observations pourraient être utiles au développement de nouveau vaccins thérapeutiques contre les tumeurs.

Profit at Risk as a Risk Management Tool in Deregulated Energy Markets

Euroopan energiamarkkinat ovat olleet viimeisen kymmenen vuoden aikana suurten muutosten alla. Markkinoiden kehitys on ollut huomattavaa myös Iso-Britanniassa, jossa sähkö- ja kaasumarkkinat ovat olleet avoinna kilpailulle jo muutamia vuosia. Ennen markkinoiden avautumista energiyhtiöt pystyivät siirtämään kaikki riskit suoraan asiakkaan kannettaviksi. Markkinoiden avautumisen myötä lisääntynyt kilpailu on kuitenkin pakottanut energiayhtiöitä ajanmukaistamaan näkemyksiään riskeistä. Riskitekijät, joista ei aiemmin tarvinnut välittää, on nyt pystyttävä tunnistamaan ja hallitsemaan. Tämä työ keskittyy hinta- ja volyymiriskien hallintaan. Rahoitusmarkkinoilla pitkään käytettyjä riskienhallintatyökaluja on otettu käyttöön myös energiamarkkinoilla. Energiamarkkinoiden piirteet poikkeavat kuitenkin rahoitusmarkkinoista, eikä näitä työkaluja voida ottaa käyttöön muutoksitta. Silti, jopa muutosten jälkeen rahoitusmarkkinoiden riskienhallitavälineet aliarvioivat energiamarkkinoiden hinta- ja volyymiriskejä. Tässä yhteydessä työssä esitetään Profit at Risk, PaR. PaR on skenaariopohjainen riskienhallinnan työkalu, joka on kehitetty erityisesti energiamarkkinoille ja täten huomioi niiden erikoispiirteet. Työn rungon muodostavat energiamarkkinoiden käyttäytyminen, hinta- ja volyymiriskitekijät sekä pohdinta miten hinta- ja volyymiriskeiltä voidaan suojautua ja miten niitä voidaan hallita. PaR-metodologiaa verrataan perinteisiin riskienhallintamenetelmiin ja työn tavoitteena on tuoda esiin ne tekijät, joiden ansiosta PaR on sopivampi työkalu energiamarkkinoiden riskienhallintaan kuin perinteiset menetelmät. Käytännön esimerkkinä työssä toimii Fortum Energy plus’n PaR –malli. Koska PaR on kehitetty erityisesti energiamarkkinoille, se huomioi täysin markkinoiden aiheuttamat hinta- ja volyymiriskit. Käytännön esimerkki kuitenkin osoittaa, että PaR menetelmästä ei ole riskienhallinnallista hyötyä ellei työkalun käyttäjällä ole täydellistä tietämystä niin energiamarkkinoista kuin markkinoiden muutoksiin vaikuttavien tekijöiden käyttäytymisestä.

Paikallisen WLAN-operaattorin liiketoimintasuunnitelma: Case Wireless

Työn tavoitteena oli selvittää uudenlaisen WLAN-verkkoyhteyden tarjoajan liiketoiminnallisia mahdollisuuksia ja -edellytyksiä. Uudenlaisessa mallissa loppukäyttäjällä on langatonta lähiverkkoa käyttäessään mahdollisuus valita mieleisensä Internet-operaattori sekä käyttää paikallisia palveluja ilman Internet-yhteyttä, alueverkon kautta. Lisaksi tutkittiin langattoman tiedonsiirron markkinointia. Työn case-osuudessa tutkittiin Lappeen¬rannan teknillisen korkeakoulun WLAN-hanketta, ja siinä rakennettua access-verkkoa. Koko langattoman tiedonsiirron liiketoimintakenttä on vasta hakemassa lopullisia muotojaan. Nopeasta yleistymisestä huolimatta WLAN:in massamarkkinoille tuloa hidastavat tietyt ongelmat, mm. verkkovierailut (sekä WLAN-verkkojen että eri langattomien tiedonsiirtoteknologioiden välillä), epäselvät laskutusmallit sekä yhteensopivuusongelmat. Tietoturva on WLAN:in ongelmista kuuluisin, mutta ei suurin este todellisten massamarkkinoiden saavuttamisessa. Hyödyntämällä teknologian omaksujaryhmien erilaisia piirteitä saadaan etua tavoiteltaessa massamarkkinoita. Case-verkon liiketoimintasuunnitelmasta käy ilmi, että mikäli WLAN yleistyy, kuten on odotettu, esitetty uudenlainen alueellinen liiketoimintamalli voi olla taloudellisesti mahdollinen. Esitetyt riskit ja oletukset on huomioitava alan epävarman kehityksen takia.

The Life-World and Its Multiple Realities: Alfred Schütz's Contribution to the Understanding of the Experience of Illness

Alfred Schütz original contribution to the social sciences refers to his analysis of the structure of the "life-world". This article aims to invigorate interest in the work of this author, little known in the field of health psychology. Key concepts of Schütz' approach will be presented in relation to their potential interest to the understanding of the experience of illness. In particular, we develop the main characteristics of the everyday life and its cognitive style, that is, its finite province of meaning. We propose to adopt this notion to define the experience of chronic or serious illness when the individual is confronted to the medical world. By articulating this analysis with literature in health psychology, we argue that Schütz's perspective brings useful insight to the field, namely because of its ability to study meaning constructions by overcoming the trap of solipsism by embracing intersubjectivity. The article concludes by outlining both, the limitations and research perspectives brought by this phenomenological analysis of the experiences of health and illness.