A comparison of novel organoiridium(III) complexes and their ligands as a potential treatment for prostate cancer

A range of 1,4-substituted 2-pyridyl-N-phenyl triazoles were synthesised and evaluated for their antiproliferative properties against lymph node cancer of the prostate (LNCaP) and bone metastasis of prostate cancer (PC-3) cells. Excellent-to-low IC50 values were determined (5.6-250 μM), and a representative group of 4 ligands were then complexed to iridium(III) giving highly luminescent species. Re-evaluation of these compounds against both cell lines was then undertaken and improved potency (up to 72-fold) was observed, giving IC50 values of 0.36-11 μM for LNCaP and 0.85-5.9 μM for PC-3. Preliminary screens for in vivo toxicity were conducted using a zebrafish model showing a wide range of induced toxicity depending of the compound evaluated. Apoptosis and Caspase-3 levels were also determined and showed no statistical difference between some of the treated specimens and the controls. This study may identify novel therapeutic agents for advanced stage of prostate cancer in humans.

Desmoplastic small round cell tumor of the kidney mimicking wilms tumor: A case report and review of the literature

Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) is a rare, aggressive, malignant neoplasm usually present with the widespread abdominal serosal involvement and affects mainly adolescents and young adults. When presenting within visceral organs, as kidney, the diagnosis of DSRCT imposes significant difficulties. We present a case of primary DSRCT of the kidney in a 10-year-old boy mimicking clinically and pathologically Wilms tumor. The tumor showed morphologic and immunohistochemical features of DSRCT and the presence of the Ewing sarcoma and Wilm tumor 1 fusion transcripts resulting from the t(11;22) (p13;q12) reciprocal translocation. DSRCT should be considered in the differential diagnosis of Wilm tumor and other small blue-round cell tumors of the kidney. © 2009 by Lippincott Williams & Wilkins.

Development and characterization of a new bio-nanocomposite (bio-NCP) for diagnosis and treatment of breast cancer

Breast cancer is a public health problem throughout the world. Moreover, breast cancer cells have a great affinity for hydroxyapatite, leading to a high occurrence of bone metastasis. In this work we developed a bio-nanocomposite (bio-NCP) in order to use such affinity in the diagnosis and treatment of breast cancer. The bio-NCP consists of magnetic nanoparticles of Mn and Zn ferrite inside a polymeric coating (chitosan) modified with nanocrystals of apatite. The materials were characterized with synchrotron X-ray Powder Diffraction (XPD), Time-of-Flight Neutron Powder Diffraction (NPD), Fourier Transformed Infra-red Spectroscopy (FTIR), Scanning Electron Microscopy (SEM) and magnetic measurement with a Physical Property Measurement System (PPMS). We obtained ferrite nanoparticles with a high inversion degree of the spinel structure regarding the Fe and Mn, but with all the Zn in the A site. The coating of such nanoparticles with chitosan had no notable effects to the ferrite microstructure. In addition, the polymeric surface can be easily modified with apatite nanocrystals since the hydration of the bio-NCP during synthesis can be controlled. The resulting bio-NCP presents a spherical shape with a narrow size distribution and high magnetic response at room temperature and is a very promising material for early diagnosis of breast cancer and its treatment. © 2013 Elsevier B.V.

Papel da tomografia torácica e abdominal no estadiamento do carcinoma mamário localmente avançado

Pós-graduação em Cirurgia Veterinária - FCAV

Advanced prostate cancer as a cause of oncogenic osteomalacia: an underdiagnosed condition

Tumor-induced osteomalacia (TIO) is a paraneoplastic bone mineral disturbance related to fibroblast growth factor 23 (FGF23) overproduction by the tumor, usually from mesenchymal origin. Such condition leads to high phosphate renal wasting and, consequently, to cumbersome symptoms as weakness, bone pain, and fractures. Case report. We report a case of an advanced castration-refractory prostate cancer patient, which developed severe hypophosphatemia with elevated phosphate excretion fraction. TIO was suspected, and increased levels of FGF23 reinforced such diagnosis. The patient died 4 months after being diagnosed with TIO. This case suggests that TIO has a dismal prognosis in prostate cancer patients. The clinical oncology community must be aware about such disturbance that can be present in those patients with weakness, bone pain, and hypophosphatemia.

Aspetti etici e morali della Sedazione Palliativa

La sedazione palliativa come procedura terapeutica è ormai ampiamente affrontata e discussa in letteratura. A causa della delicatezza di tale procedura, molti studi affrontano le problematiche etiche ad essa relative con l’obiettivo di cercare una giustificazione morale e clinica. Questo lavoro intende affrontare la sedazione palliativa applicata ad un caso concreto. Seguendo la trama della storia di Matteo, uomo di 38 anni ricoverato in Hospice con diagnosi di cancro metastatico della mammella maschile (metastasi polmonari con incarceramento del polmone destro, metastasi diffuse a tutto il rachide, metastasi epatiche), verranno affrontate le problematiche etiche relative ad ogni fase della vicenda. In particolare i temi trattati sono i seguenti: il controllo di sé, la negoziazione della terapia e l’autodeterminazione; il principio di autonomia relazionale; l’etica del corpo; differenze tra sedazione palliativa ed eutanasia; le domande di fine vita e la spiritualità; documenti sul fine vita. Il paradigma teorico prescelto come punto di riferimento è quello dell’Etica della Cura.

Molekulare Mechanismen der Knochenmetastasierung des Nierenzellkarzinoms

Die schlechte Prognose des Nierenzellkarzinoms (NZK) kommt nicht durch den Primärtumor an sich zustande, sondern durch das Vorhandensein von Fernmetastasen. Obwohl bereits vieles über die Mechanismen der Metastasierung bekannt ist, sind die Hintergründe der Organspezifität metastasierender Tumorzellen weitgehend ungeklärt. In 30% der Fälle kommt es zur Entstehung von Knochenmetastasen. Diese hohe Frequenz deutet darauf hin, dass NZK-Zellen bevorzugt in dieses Organ metastasieren, da die Knochenmatrix ein günstiges Mikromilieu für ihr Wachstum bietet. Hierbei könnte extrazellulärem Calcium und dem für die Detektion zuständigen Calcium-sensitiven Rezeptor (CaSR) eine entscheidende Rolle zukommen, da sich Knochen durch ihren hohen Gehalt an Calcium auszeichnen und von anderen Organen unterscheiden. Das Ziel der vorliegenden Dissertation lag in der Aufklärung der Mechanismen, die zu einer Knochenmetastasierung des NZK führen.rnrnIn ersten Analysen konnte gezeigt werden, dass sich bereits der Primärtumor durch eine von Calcium unabhängige charakteristische Expression bestimmter Signalmediatoren auszeichnet, die Metastasierungspotenzial und –ort bestimmen. So wurden in Gewebeproben und primären Tumorzellen von NZK-Patienten, die innerhalb von fünf Jahren nach Nephrektomie Knochenmetastasen entwickelten, in Westernblot-Analysen eine sehr hohe Expression der α5-Integrine, eine starke Aktivität von Akt, FAK und eine Reduktion der PTEN-Expression detektiert. Diese Veränderungen begünstigten die chemotaktische Migration in Richtung Fibronektin (bestimmt in einer Boyden-Kammer) und die Adhäsion dieser NZK-Zellen an Komponenten der Extrazellularmatrix (Fibronektin und Kollagen I – beides ist Bestandteil der Knochenmatrix). Migration und Adhäsion sind essentielle Schritte beim Austreten der Tumorzellen aus dem Primärtumor und Infiltration des Knochens. In NZK-Zellen von Patienten, die keine Metastasen oder Lungenmetastasen entwickelten, waren diese Charakteristika nicht oder deutlich schwächer ausgeprägt. Bestimmte Primärtumore sind somit prädestiniert Knochenmetastasen auszubilden.rnrnUm die Bedeutung von extrazellulärem Calcium und dem CaSR darzustellen, wurde die Expression des CaSR mittels Real-Time PCR, Westernblot-Analysen und durchflusszytometrisch in NZK-Gewebeproben und –Zellen von Patienten untersucht, die innerhalb von fünf Jahren nach Nephrektomie keine bzw. Lungen- oder Knochenmetastasen ausbildeten. Proben von Patienten mit Knochenmetastasen zeigten die stärkste Expression von CaSR-mRNA und CaSR-Protein. Durch eine Behandlung der NZK-Zellen mit Calcium in physiologischen Konzentrationen, konnte Calcium als möglicher Regulator der CaSR-Expression ausgeschlossen werden. Der Einfluss von Calcium auf die Metastasierungsfähigkeit der primären NZK-Zellen wurde anhand eines weiteren chemotaktischen Migrationsversuchs mit Calcium als Chemotaxin analysiert. Die Zellproliferationsrate konnte nach Behandlung der Zellen mit Calcium mittels BrdU-Inkorporation gemessen werden. NZK-Zellen, die aus dem Primärtumor von Patienten mit Knochenmetastasen kultiviert wurden, konnten durch eine erhöhte extrazelluläre Calcium-Konzentration verstärkt zu Migration und Proliferation (Konzentrations-abhängige Steigerung) angeregt werden. Diese stellen weitere essentielle Schritte bei der Infiltration und Vermehrung der NZK-Zellen in den Knochen dar. Die Effekte traten bei NZK-Zellen aus Patienten, die keine oder Lungenmetastasen ausbildeten, nicht auf. Die Identifizierung der beteiligten Signalwege erfolgte in Westernblot-Analysen und einem Phospho-Kinase Array. Hierdurch konnten eine verstärkte Aktivierung des Akt-, JNK-, p38α- und PLCγ-1-Signalwegs und eine beinahe vollständige Reduktion der PTEN-Expression nach Calcium-Behandlung in Knochen-metastasierenden NZK-Zellen aufgedeckt werden. Durch Blockierung des CaSR mittels des Inhibitors NPS 2143 konnte bestätigt werden, dass die metastasierungs-fördernde Wirkung von Calcium über den CaSR zustande kommt. rnrnNZK-Zellen zeichnen sich somit bereits im Primärtumor durch eine charakteristische Expression verschiedener Signalmediatoren aus, die ihr Metastasierungspotenzial und die mögliche Lokalisation der Metastase bestimmen. Gelangen metastasierende NZK-Zellen auf ihrem Weg durch den Blutkreislauf in das Knochenmilieu, verhilft ihnen hier eine hohe Expression des CaSR zu einem wichtigen Überlebensvorteil. Extrazelluläres Calcium wirkt über den CaSR, verstärkt ihre metastatischen Eigenschaften und fördert schließlich die Ausbildung einer Knochenmetastase. Aus diesem Grund kommt dem CaSR eine Rolle als möglicher prognostischer Marker hinsichtlich der Knochenmetastasierung beim NZK zu. Die Charakteristika des Primärtumors sollten daher die Auswahl des adjuvanten Therapeutikums und die Nachsorgeuntersuchungen beeinflussen. um die Medizin dem Ziel einer individualisierten Therapie näher zu bringen.rn

Einfluss des Calcium-sensitiven Rezeptors auf knochenspezifische Metastasierungsprozesse des Nierenzellkarzinoms

Der Grund für die schlechte Prognose beim Nierenzellkarzinom (NZK) stellt nicht der Primärtumor dar sondern ist vielmehr der häufigen Ausbildung von Fernmetastasen geschuldet. Etwa 30 % aller Patienten mit fortgeschrittenem NZK bilden dabei Metastasen in den Knochen aus. Das Knochenmilieu scheint, aufgrund der hohen Frequenz der knochenspezifischen Metastasierung, einen idealen Wachstumslokus für die Nierenkarzinomzellen dazustellen und rückte in der jüngsten Vergangenheit in den Fokus der Forschung. Dabei konnte der Calcium-sensitive Rezeptor (CaSR), der im gesunden Gewebe die Konzentration der extrazellulären Calcium-Ionen reguliert und besonders in der Niere von Bedeutung ist, mit der Metastasierung in die Knochen in Zusammenhang gebracht werden. Die Knochen stellen im Körper das Organ mit der höchsten Calcium-Konzentration dar. Durch ständigen Knochenmetabolismus werden Calcium-Ionen freigesetzt, welche CaSR-exprimierende Zellen aktivieren können. Aus diesem Grund wurden im Zusammenhang mit dieser Arbeit Nierenkarzinomzellen (786 O) sowie gesunde Nierenzellen (HEK 293) mit dem Gen des CaSR transfiziert und anschließend unter dem Einfluss von Calcium (10 mM – 30 Min.), einem CaSR-Aktivator (Cinacalcet (10 µM – 1 Std.)), sowie einem CaSR-Inhibitor (NPS2143 (10 µM – 1 Std.)) auf Unterschiede im zellulären Verhalten hin untersucht.rnBereits ohne Calcium-Behandlung zeigten die CaSR-transfizierten 786 O-Zellen ein gesteigertes Migrationsverhalten (durchgeführt in einer Boyden Kammer, Fibronektin als Chemotaxin) und ein erhöhtes Adhäsionspotential (zum einen an Kompo¬nenten der EZM (Fibronektin und Kollagen I) und zum anderen an HUVEC). Bei den CaSR-transfizierten HEK 293-Zellen wurde nur die Migration positiv beeinflusst. Nach einer 30-minütigen Behandlung mit Calcium zeigten die CaSR-transfizierten 786 O-Zellen eine starke Zunahme des Adhäsions- und Proli¬ferations-verhaltens, sowie eine verstärkte Migration bei Verwendung von Calcium als Chemotaxin. CaSR-transfizierte HEK 293-Zellen hingegen zeigten keine Migration und nach Calcium-Behandlung nur geringfügige Änderungen in Adhäsion und Proliferation. Konsistent mit diesen Ergebnissen war die Auswertung der intrazellulären Signalwege mit Hilfe von Western Blot-Analysen. In CaSR-expri-mierenden 786 O-Zellen waren die Signalwege AKT, ERK, JNK und p38α nach Calcium-Behandlung deutlich erhöht. In den HEK 293-Zellen kam es zu einer Zunahme der Proteinmenge aktivierter ERK-, JNK-, Paxillin- und SHC-Moleküle. Mit Hilfe einer Kombinationsbehandlung aus NPS2143 und Calcium konnte der Calcium-bedingte Effekt in durchweg allen Untersuchungen wieder bis auf das Kontrollniveau gesenkt werden. Die Verwendung von Cinacalcet und Calcium führte zwar erneut zu deutlichen Steigerungen der zellulären Vorgänge, lag aber immer unter dem Calcium-abhängigen Maximum.rnDurch die Simulation der Vorgänge, die während einer Metastasierung ablaufen, konnte gezeigt werden, dass der CaSR in Nierenkarzinomzellen die Knochen-metastasierung induziert. Sollten sich diese Zusammenhänge in vivo im Mausmodell bestätigen, könnte der CaSR zukünftig als Marker für eine Früherkennung von Knochenmetastasen fungieren. Zudem könnten indivi¬dual¬isierte Therapieansätze entwickelt werden, die knochenmetastasierende Zellen bereits vor Metastasierung effizient bekämpfen können.rn

Osteoporosis and bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: Not just a sporadic coincidence - a multi-centre study

Bisphosphonates (BPs) are powerful drugs that inhibit bone metabolism. Adverse side effects are rare but potentially severe such as bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). To date, research has primarily focused on the development and progression of BRONJ in cancer patients with bone metastasis, who have received high dosages of BPs intravenously. However, a potential dilemma may arise from a far larger cohort, namely the millions of osteoporosis patients on long-term oral BP therapy.

iTRAQ identification of candidate serum biomarkers associated with metastatic progression of human prostate cancer

A major challenge in the management of patients with prostate cancer is identifying those individuals at risk of developing metastatic disease, as in most cases the disease will remain indolent. We analyzed pooled serum samples from 4 groups of patients (n = 5 samples/group), collected prospectively and actively monitored for a minimum of 5 yrs. Patients groups were (i) histological diagnosis of benign prostatic hyperplasia with no evidence of cancer 'BPH', (ii) localised cancer with no evidence of progression, 'non-progressing' (iii) localised cancer with evidence of biochemical progression, 'progressing', and (iv) bone metastasis at presentation 'metastatic'. Pooled samples were immuno-depleted of the 14 most highly abundant proteins and analysed using a 4-plex iTRAQ approach. Overall 122 proteins were identified and relatively quantified. Comparisons of progressing versus non-progressing groups identified the significant differential expression of 25 proteins (p<0.001). Comparisons of metastatic versus progressing groups identified the significant differential expression of 23 proteins. Mapping the differentially expressed proteins onto the prostate cancer progression pathway revealed the dysregulated expression of individual proteins, pairs of proteins and 'panels' of proteins to be associated with particular stages of disease development and progression. The median immunostaining intensity of eukaryotic translation elongation factor 1 alpha 1 (eEF1A1), one of the candidates identified, was significantly higher in osteoblasts in close proximity to metastatic tumour cells compared with osteoblasts in control bone (p = 0.0353, Mann Whitney U). Our proteomic approach has identified leads for potentially useful serum biomarkers associated with the metastatic progression of prostate cancer. The panels identified, including eEF1A1 warrant further investigation and validation.

Collagen I modulates growth and gene expression in prostate cancer cells

Prostate cancer is the second leading cause of male cancer-related deaths in the United States. Interestingly, prostate cancer preferentially metastasizes to skeletal tissue. Once in the bone microenvironment, advanced prostate cancer becomes highly resistant to therapeutic modalities. Several factors, such as extracellular matrix (ECM) components, have been implicated in the spread and propagation of prostatic carcinoma. In these studies, we have utilized the PC3 cell line, derived from a human bone metastasis, to investigate the influence of the predominant bone ECM protein, type I collagen, on prostate cancer cell proliferation and gene expression. We have also initiated the design and production of ribozymes to specific gene targets that may influence prostate cancer bone metastasis. ^ Our results demonstrate that PC3 cells rapidly adhere and spread on collagen I to a greater degree than on fibronectin (FN) or poly-L-lysine (PLL). Flow cytometry analysis reveals the presence of the α1, α2 and α3 collagen binding integrin subunits. The use of antibody function blocking studies reveals that PC3 cells can utilize α2β 1 and α3β1 integrins to adhere to collagen I. Once plated on collagen I, the cells exhibit increased rates of proliferation compared with cells plated on FN or tissue culture plastic. Additionally, cells plated on collagen I show increased expression of proteins associated with progression through G1 phase of the cell cycle. Inhibitor studies point to a role for phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), MAP kinase (MAPK), and p70 S6 kinase in collagen I-mediated PC3 cell proliferation and cyclin D1 expression. To further characterize the effect of type I collagen on prostate cancer bone metastasis, we utilized a cDNA microarray strategy to monitor type I collagen-mediated changes in gene expression. Results of this analysis revealed a gene expression profile reflecting the increased proliferation occurring on type I collagen. Microarray analysis also revealed differences in the expression of specific gene targets that may impact on prostate cancer metastasis to bone. ^ As a result of our studies on the interaction of prostate cancer cells and the skeletal ECM, we sought to develop novel molecular tools for future gene therapy of functional knockdown experiments. To this end, we developed a series of ribozymes directed against the α2 integrin and at osteopontin, a protein implicated in the metastasis of various cancers, including prostate. These ribozymes should facilitate the future study of the mechanism of prostate cancer cell proliferation, and disease progression occurring at sites of skeletal metastasis where a type I collagen-based environment predominates. ^ Together these studies demonstrate the involvement of bone ECM proteins on prostate cancer cell proliferation and suggest that they may play a significant role on the growth of prostate metastases once in the bone microenvironment. ^

COX-2 expression in operable triple negative breast cancer: A hospital based cross-sectional study

Objectives. Triple Negative Breast Cancer (TNBC) lack expression of estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), and absence of Her2 gene amplification. Current literature has identified TNBC and over-expression of cyclo-oxygenase-2 (COX-2) protein in primary breast cancer to be independent markers of poor prognosis in terms of overall and distant disease free survival. The purpose of this study was to compare COX-2 over-expression in TNBC patients to those patients who expressed one or more of the three tumor markers (i.e. ER, and/or PR, and/or Her2).^ Methods. Using a secondary data analysis, a cross-sectional design was implemented to examine the association of interest. Data collected from two ongoing protocols titled "LAB04-0657: a model for COX-2 mediated bone metastasis (Specific aim 3)" and "LAB04-0698: correlation of circulating tumor cells and COX-2 expression in primary breast cancer metastasis" was used for analysis. A sample of 125 female patients was analyzed using Chi-square tests and logistic regression models. ^ Results. COX-2 over-expression was present in 33% (41/125) and 28% (35/124) patients were identified as having TNBC. TNBC status was associated with elevated COX-2 expression (OR= 3.34; 95% CI= 1.40–8.22) and high tumor grade (OR= 4.09; 95% CI= 1.58–10.82). In a multivariable analysis, TNBC status was an important predictor of COX-2 expression after adjusting for age, menopausal status, BMI, and lymph node status (OR= 3.31; 95% CI: 1.26–8.67; p=0.01).^ Conclusion. TNBC is associated with COX-2 expression—a known marker of poor prognosis in patients with operable breast cancer. Replication of these results in a study with a larger sample size, or a future randomized clinical trial demonstrating an improved prognosis with COX-2 suppression in these patients would support this hypothesis.^

Clinical and epidemiological characteristics of breast cancer metastases

Introduction. Breast cancer is a highly variable disease, and long-term outcomes for individual patients are difficult to predict. We evaluated a retrospective cohort of early stage breast cancer (ESBC) patients based on a variety of clinical and epidemiological factors, specifically looking at the distribution of metastasis and associations with these clinical and epidemiological factors. ^ Methods. Patients were derived from the Early Stage Breast Cancer Repository (ESBCR) with a breast cancer diagnosed between 1985 and 2000. We conducted univariate and multivariate analysis of the data to evaluate associations between characteristics and occurrence of overall, visceral, and bone metastasis. Visceral metastasis was defined as lung, liver, peritoneal, lymph node (thoracic, abdominal, pelvis), and contralateral breast cancer. ^ Results. Overall, 394 (16%) patients developed a metastasis. Of these, 83% were visceral and 17% were bone. Multivariate analyses identified the following variables to be associated with metastasis: Any metastasis: age at diagnosis, stage, ER/PR status, hormone treatment, and type of surgery (1)Visceral metastasis: age at diagnosis, stage, hormone treatment, and type of surgery (2) Bone metastasis –Alcohol use, stage, and ER/PR status ^ Discussion/conclusion. ER-/PR- status has previously been found to be associated with bone metastasis, as we confirm in our cohort. We report an association between alcohol use and bone metastasis whereas previous studies find an association with recurrence. Distribution of metastases varies from previous studies. Typically, previous studies reported bone metastasis >30%, yet our study found 17%. Previous studies varied in design, and definition of visceral metastasis. Future research is needed to further elucidate prognostic factors associated with specific metastases A more thorough understanding of what might predict which ESBC patients will develop metastases can help direct future treatment. Future studies of this nature could include the Perou intrinsic subtypes, biomarkers like Ki-67, and genetic analyses such as Oncotype DX or MammaPrint.^

Biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la prostate : mieux prédire pour mieux traiter

Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Amérique du Nord et est au troisième rang en termes de létalité chez les hommes. Suite aux traitements de première ligne, 20 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer localisé auront une récidive biochimique de la maladie. La déplétion androgénique mène fréquemment au développement du stade de résistance à la castration (RC). Ce dernier est associé avec une augmentation de la morbidité (métastases osseuses) et de la mortalité avec une survie moyenne inférieure à deux ans. L’évolution du CP est très hétérogène dans la population et il n’existe actuellement aucun biomarqueur pronostique permettant d’identifier les patients à risque de récurrence biochimique, de métastases osseuses et de développement d’une résistance à la castration. De nombreuses études ont démontré que les cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8 jouent un rôle dans la pathogénèse du CP, notamment dans le développement de la résistance à la castration. Par ailleurs, les niveaux sériques élevés de ces cytokines ont été associés à un mauvais pronostic. Précédemment, notre laboratoire a démontré in vitro que la protéine IKKε entraîne une augmentation de la sécrétion de ces cytokines dans les cellules du CP et qu’elle est exprimée davantage dans les tissus de cancers plus avancés. Le premier objectif du présent mémoire fut d’évaluer dans des tissus humains la corrélation d’IKKε, IL-6 et IL-8 avec des paramètres cliniques. Nos résultats soulignent le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique de récurrence biochimique et de métastases osseuses. Nous n’avons trouvé aucune association entre IL-6/IL-8 et les paramètres cliniques inclus dans l’étude. Le second objectif de ce projet fut d’évaluer la coexpression de ces trois molécules dans l’épithélium du CP. Nos résultats confirment les observations in vitro en mettant en évidence une forte association entre l’expression d’IKKε, IL-6 et IL-8. Le troisième objectif fut d’évaluer la relation entre les niveaux sériques et tissulaires d’IL-6 et d’IL-8. Aucune relation significative n’a été établie, suggérant que les cytokines sériques ne sont pas uniquement d’origine prostatique. En conclusion, mon projet de maîtrise aura permis de préciser le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique et de valider pour la première fois dans des tissus humains sa co-expression avec les cytokines IL-6 et IL-8, dont le rôle dans la pathogénèse de la maladie est bien établi. Une étude plus exhaustive des voies de signalisation d’IKKε reste d’intérêt pour élucider notamment les mécanismes par lesquels IKKε stimule la production de cytokines et par quels moyens cette protéine pourrait être impliquée dans le développement d’un état résistant à la castration.

Role of ABL Family Kinases in Breast Cancer

The ABL family of non-receptor tyrosine kinases, ABL1 (also known as c-ABL) and ABL2 (also known as Arg), links diverse extracellular stimuli to signaling pathways that control cell growth, survival, adhesion, migration and invasion. ABL tyrosine kinases play an oncogenic role in human leukemias. However, the role of ABL kinases in solid tumors including breast cancer progression and metastasis is just emerging.

To evaluate whether ABL family kinases are involved in breast cancer development and metastasis, we first analyzed genomic data from large-scale screen of breast cancer patients. We found that ABL kinases are up-regulated in invasive breast cancer patients and high expression of ABL kinases correlates with poor prognosis and early metastasis. Using xenograft mouse models combined with genetic and pharmacological approaches, we demonstrated that ABL kinases are required for regulating breast cancer progression and metastasis to the bone. Using next generation sequencing and bioinformatics analysis, we uncovered a critical role for ABL kinases in promoting multiple oncogenic pathways including TAZ and STAT5 signaling networks and the epithelial to mesenchymal transition (EMT). These findings revealed a role for ABL kinases in regulating breast cancer tumorigenesis and bone metastasis and provide a rationale for targeting breast tumors with ABL-specific inhibitors.