Ventricularisation of the left atrium: a rare cause of left ventricular dysfunction in a patient with mitral valve prolapse

Case: A 11 yo girl with Marfan syndrome was referred to cardiac MR (CMR) to measure the size of her thoracic aorta. She had a typical phenotype with arachnodactyly, abnormally long arms, and was tall and slim (156 cm, 28 kg, body mass index 11,5 kg/m2). She complained of no symptoms. Cardiac auscultation revealed a prominent mid-systolic click and an end-systolic murmur at the apex. A recent echocardiogram showed a moderately dilated left ventricle with normal function and a mitral valve prolapse with moderate mitral valve regurgitation. CMR showed a dilatation of the aortic root (38 mm, Z-score 8.9) and a severe prolapse of the mitral valve with regurgitation. The ventricular cavity was moderately dilated (116 ml/m2) and its contraction was hyperdynamic (stroke volume (SV): 97 ml; LVEF 72%, with the LV volumes measured by modified Simpson method from the apex to the mitral annulus). In this patient however, the mitral prolapse was characterized by a severe backward movement of the valve toward the left atrium (LA) in systole and the dyskinetic movement of the atrioventricular plane caused a ventricularisation of a part of the LA in systole (Figure). This resulted in a significant reduction of LVEF: more than ¼ of the apparent SV was displaced backwards into the ventricularized LA volume, reducing the effective LVEF to 51% (effective SV 69ml). Moreover, by flow measurement, the SV across the ascending aorta was 30 ml (cardiac index 2.0 l/min/m2) allowing the calculation of a regurgitant fraction across the mitral valve of 56%, which was diagnostic for a severe mitral valve insufficiency. Conclusion: This case illustrates the phenomenon of a ventricularisation of the LA where the severe prolapse gives the illusion of a higher attachement of the mitral leaflets within the atrial wall. Besides the severe mitral regurgitation, this paradoxical backwards movement of the valve causes an intraventricular unloading during systole reducing the apparent LVEF of 72% to an effective LVEF of only 51%. In addition, forward flow fraction is only 22% after accounting for the regurgitant volume, as well. This combined involvement of the mitral valve could explain the discrepancy between a low output state and an apparently hyperdynamic LV contraction. Due to its ability to precisely measure flows and volumes, CMR is particularly suited to detect this phenomenon and to quantify its impact on the LV pump function.

Adaptation and validation of the Spanish Version of the 'Survey Work-Home Interaction-NijmeGen' (SWING) to Spanish speaking countries

The purpose of this study is the adaptation and validation of the"Survey Work-Home Interaction NijmeGen" (SWING) developed by Geurts and colleagues to Spanish speaking countries (SWING-SSC). In order to analyze the questionnaire"s psychometric properties, confirmatory factor analysis (CFA) was carried out with a sample of 203 employees from various Spanish-speaking countries. Criterion related validity was tested by examining correlations between the SWING-SSC, and the theoretically relevant variables: health, role conflict, role clarity and supervisor support. Finally, reliability was tested analyzing the internal consistency of the scales. The analyses carried out indicate that SWING-SSC has good psychometric properties. In addition, the present results support the relation of the construct with health, role conflict, role clarity, and supervisor support. This study offers evidence for a sound work-life balance measure that contributes to the encouragement adequate conditions in the workplace, to reduce the conflict between the two spheres of professional and personal life, and to enhance positive relationships.

New strategies for treatment and reuse of spent sulfidic caustic stream from petroleum industry

This work examines traditional and new routes for removal of H2S and other sulfur compounds from spent sufidic caustic (SSC). SH- (hydrogenosulfide) and S2- (sulfide) ions were quantitatively oxidized at 25 ºC using H2O2, NaOCl or a spent sulfochromic mixture. SH-/S2- ions were also removed via reaction with freshly prepared iron or manganese hydroxides, or after passing the SSC through strong basic anion exchange resins (OH- form). The treated caustic solution, as well as iron/manganese hydroxides, removed H2S from diesel samples at 25 ºC. SSC treatment via strong basic anion-exchange resins produced the treated caustic solution with the highest free alkalinity.

Taloushallinnon palvelukeskuksen perustaminen julkiselle sektorille ja sen haasteet

Tutkielman tarkoituksena oli selvittää taloushallinnon palvelukeskuksen perustamista julkiselle sektorille sekä suunnitteluvaiheen ja toiminnan alkuvaiheen mahdollisia kriittisiä seikkoja. Tavoitteena oli selvittää, kuinka ne voidaan minimoida, jotta hankkeesta tulee onnistunut. Lisäksi tutkielmassa käytiin läpi seikkoja, jotka ovat johtaneet palvelukeskuksien perustamiseen, palvelukeskuksille asetettuja tavoitteita sekä lyhyesti palvelukeskuksen ja sen asiakkaiden välistä palvelusopimusta. Tutkielma toteutettiin laadullisena tutkimuksena keräämällä aineistoa julkisella sektorilla toimivista taloushallinnon palvelukeskuksista. Sen lisäksi suoritettiin haastatteluita kunnallisessa palvelukeskuksessa sekä sen asiakasorganisaatiossa. Tulokset osoittivat, että palvelukeskuksen perustamiseen ja toiminnan alkuvaiheeseen liittyvät riskit ovat julkisen sektorin palvelukeskuksissa pitkälti samoja. Tutkimus osoittaa, että minimoidakseen riskit, tulee palvelukeskuksen perustamiseen käyttää riittävästi aikaa, jotta haasteellisimmat seikat ehditään huomioimaan sekä arvioimaan lisäresurssien tarve oikein.

Developing the service offering of an industrial company

The purpose of this thesis was to determine, what kind of service offering the case company should provide to its customers in the Australian market. For this, a model for analysing the competitive environment was developed. In the model, three players were considered: customers, competitors and the case company. Benchmarking was used in identifying competitors’ offerings currently available in the market. Experts inside the case company were consulted for determining the customer need. The competitors’ offerings were analysed on the basis of Pekkarinen et al.’s (2009) framework, dividing the offerings to services supporting the supplier’s product (SSP), supporting the client (SSC), supporting the client’s network (SSN), supporting mutual actions (SSM) and benefit and risk sharing elements. After this, they were compared to the competitive environment in order to identify areas where the case company can differentiate itself from its competitors in the Australian market. On the basis of the company’s key success factors, and the Finnish service concept currently in use, some additional offerings were suggested for the case company in order to further outperform its competitors in the market. Finally, on the basis of the suggested offerings and competitors’ offerings, a service concept was suggested for the case company to introduce in the Australian market.

Desfecho da gravidez em portadoras de esclerodermia difusa e limitada

OBJETIVO: verificar se existe diferença no número de abortamentos e recém-nascidos (RN) de baixo peso entre as pacientes com esclerodermia (SSc) se comparadas com as mulheres sem a doença entre as formas da doença e quando a manifestação da SSc ocorre antes ou após a gestação. MÉTODOS: foram incluídas 26 pacientes com SSc. Os casos foram analisados quanto ao número de gestações, abortamentos, peso ao nascer e sexo dos filhos, correlacionando-se com a forma da doença e a relação temporal do diagnóstico com a gestação. As pacientes não haviam feito uso de medicações que interferissem na gestação, nem apresentavam outra doença. Para controle foram incluídas 26 mulheres saudáveis, sem doenças que alterassem o curso da gestação, pareadas para nível socioeconômico e idade. Para estudo estatístico foram feitas tabelas de freqüência, de contingência e empregados os testes de Fisher, chi2 e Mann-Whitney. RESULTADOS: entre as pacientes com SSc, houve 96 gestações com 13,5% (n=13) de abortamentos. No grupo controle, 94 gestações com 9,6% (n=9) de abortamentos. Não houve diferença quanto ao número de RN de baixo peso nestes dois grupos (n=8 e controles, n=6, com p=0,54) e tampouco entre o número de abortos (p=0,46). Entretanto, o número de RN de baixo peso foi significativamente maior entre os casos com a forma difusa da doença (forma difusa, n=4 e limitada, n=4, com p=0,04) e em pacientes que engravidaram após o diagnóstico estabelecido de SSc (37,5% em mulheres sabidamente doentes e 6,7% em mulheres que engravidaram antes de adoecer, com p=0,03). O número de RN masculinos foi maior no grupo das SSc (p=0,002). CONCLUSÕES: as mulheres portadoras de SSc apresentam um número maior de RN de baixo peso na forma difusa da doença e quando a gravidez se estabelece após o diagnóstico clínico da doença.

Globaalin taloushallinnon palvelukeskuksen perustaminen, mahdollisuudet ja haasteet

Tutkimuksen tavoitteena on tutkia globaalin taloushallinnon palvelukeskuksen perustamisprosessia ja palvelukeskusmalliin liittyviä hyötyjä. Tarkoituksena on määrittää palvelukeskuksen perustamiseen liittyvät vaiheet sekä ne kriittiset tekijät, jotka on huomioitava ennen perustamisprosessia sekä sen aikana. Empiirinen osuus on suoritettu kvalitatiivisena tutkimuksena suorittamalla neljä puolistrukturoitua teemahaastattelua globaalin taloushallinnon palvelukeskuksen perustaneissa organisaatioissa. Tutkimustulokset osoittavat, että merkittävimmät palvelukeskusmalliin liitetyt edut ovat tuottavuuden, tehokkuuden ja laadun paraneminen sekä kustannussäästöt. Kriittisimpiä menestystekijöitä ovat muutoksen suunnitteluun ja hallintaan liittyvät tekijät. Malliin liitetyt haasteet liittyvät pääasiassa globaalin toimintaympäristön monimuotoisuuteen, henkilöstöön, teknologiaan ja prosesseihin. Saadut tulokset ovat erittäin yhteneväisiä aikaisempien tutkimusten kanssa. Empiirisen tutkimuksen tulosten sekä aikaisemman tutkimustiedon perusteella on luotu viisivaiheinen malli globaalin taloushallinnon palvelukeskuksen perustamisprosessista.

Períodos de interferência das plantas daninhas na cultura da soja nos sistemas de semeadura direta e convencional

A presente pesquisa objetivou estudar os efeitos dos períodos de controle e de convivência de uma comunidade infestante sobre as características produtivas da soja nos sistemas de semeadura direta (SSD), com o cultivar CD 201, e convencional (SSC), com a MSOY-6101. No SSD, a comunidade infestante foi composta principalmente por Alternanthera tenella, Cenchrus echinatus e Bidens pilosa, com densidade máxima de 377 plantas m-2, acumulando 365,7 g m-2 de matéria seca, e, no SSC, por A. tenella, Senna obtusifolia e Panicum maximum, com densidade máxima de 161 plantas m-2, acumulando 406,7 g m-2. Tolerando cinco por cento de perda na produtividade da cultura, constatou-se que os períodos críticos de prevenção da interferência foram dos 33 aos 66 DAE para o cultivar CD 201 no SSD e dos 34 aos 76 DAE para o cultivar M-SOY-6101 no SSC. A interferência das plantas daninhas durante todo o ciclo da cultura reduziu, em média, 46% (SSD) e 32% (SSC) a produtividade de grãos da soja. Não houve efeito das plantas daninhas na estatura das plantas, na altura de inserção da primeira vagem e no número de vagens por planta.

Human monocytes tolerant to LPS retain the ability to phagocytose bacteria and generate reactive oxygen species

Tolerance to lipopolysaccharide (LPS) occurs when animals or cells exposed to LPS become hyporesponsive to a subsequent challenge with LPS. This mechanism is believed to be involved in the down-regulation of cellular responses observed in septic patients. The aim of this investigation was to evaluate LPS-induced monocyte tolerance of healthy volunteers using whole blood. The detection of intracellular IL-6, bacterial phagocytosis and reactive oxygen species (ROS) was determined by flow cytometry, using anti-IL-6-PE, heat-killed Staphylococcus aureus stained with propidium iodide and 2',7'-dichlorofluorescein diacetate, respectively. Monocytes were gated in whole blood by combining FSC and SSC parameters and CD14-positive staining. The exposure to increasing LPS concentrations resulted in lower intracellular concentration of IL-6 in monocytes after challenge. A similar effect was observed with challenge with MALP-2 (a Toll-like receptor (TLR)2/6 agonist) and killed Pseudomonas aeruginosa and S. aureus, but not with flagellin (a TLR5 agonist). LPS conditioning with 15 ng/mL resulted in a 40% reduction of IL-6 in monocytes. In contrast, phagocytosis of P. aeruginosa and S. aureus and induced ROS generation were preserved or increased in tolerant cells. The phenomenon of tolerance involves a complex regulation in which the production of IL-6 was diminished, whereas the bacterial phagocytosis and production of ROS was preserved. Decreased production of proinflammatory cytokines and preserved or increased production of ROS may be an adaptation to control the deleterious effects of inflammation while preserving antimicrobial activity.

Morphometric evaluation of nitric oxide synthase isoforms and their cytokine regulators predict pulmonary dysfunction and survival in systemic sclerosis

Because histopathological changes in the lungs of patients with systemic sclerosis (SSc) are consistent with alveolar and vessel cell damage, we presume that this interaction can be characterized by analyzing the expression of proteins regulating nitric oxide (NO) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) synthesis. To validate the importance of alveolar-vascular interactions and to explore the quantitative relationship between these factors and other clinical data, we studied these markers in 23 cases of SSc nonspecific interstitial pneumonia (SSc-NSIP). We used immunohistochemistry and morphometry to evaluate the amount of cells in alveolar septa and vessels staining for NO synthase (NOS) and PAI-1, and the outcomes of our study were cellular and fibrotic NSIP, pulmonary function tests, and survival time until death. General linear model analysis demonstrated that staining for septal inducible NOS (iNOS) related significantly to staining of septal cells for interleukin (IL)-4 and to septal IL-13. In univariate analysis, higher levels of septal and vascular cells staining for iNOS were associated with a smaller percentage of septal and vascular cells expressing fibroblast growth factor and myofibroblast proliferation, respectively. Multivariate Cox model analysis demonstrated that, after controlling for SSc-NSIP histological patterns, just three variables were significantly associated with survival time: septal iNOS (P=0.04), septal IL-13 (P=0.03), and septal basic fibroblast growth factor (bFGF; P=0.02). Augmented NOS, IL-13, and bFGF in SSc-NSIP histological patterns suggest a possible functional role for iNOS in SSc. In addition, the extent of iNOS, PAI-1, and IL-4 staining in alveolar septa and vessels provides a possible independent diagnostic measure for the degree of pulmonary dysfunction and fibrosis with an impact on the survival of patients with SSc.

Registered Nurses' Perceptions about Facilitators and Barriers to Maternal Skin to Skin Contact in the Operating Room

Abstract It is recommended that all new mothers experience skin-to-skin contact (SSC) with their newborns immediately after birth. However, SSC is not commonly practiced after cesarean deliveries. To understand facilitators and barriers regarding SSC in the operating room (OR), a descriptive online and paper survey was conducted with 68 Registered Nurses from four hospitals in Ontario. The theory of planned behavior framed the study. Nurses had positive attitudes, and believed most health care team members supported SSC in the OR, but were uncertain about their control over the behavior. Nurses who had practiced the behavior in the past had more positive attitudinal and normative beliefs, and perceived some barriers as less difficult. Attitude and past behavior were the only significant multivariate predictors of intention to practice SSC in the future. Results suggest that shifting attitude and supporting more experience with the practice may increase nurses’ implementation of SSC in the OR.

La fibrose en deux parties : de la paillasse à la souris

L’apoptose des cellules endothéliales (CE) représente un évènement initial dans le développement de plusieurs pathologies fibrotiques telles que le rejet chronique d’allogreffe et la sclérose systémique. Nous avons démontré que les médiateurs issus des CE apoptotiques entraîne la différenciation myofibroblastique et la résistance à l’apoptose, deux mécanismes centraux à la fibrogénèse. L’activation de PI3K (phospatidylinositol-3 kinase) caractérise ces deux mécanismes. Un fragment C-terminal du perlécan (LG3) produit par les CE apoptotiques inhibe l’apoptose des fibroblastes. Les objectifs de ce travail étaient de : 1. définir les récepteurs et la signalisation impliqués dans la réponse anti-apoptotique et 2. caractériser les médiateurs fibrogéniques responsables de la différenciation myofibroblastique. En ce qui a trait à la réponse anti-apoptotique, l’inhibition des intégrines 21 ou des kinases de la famille Src (SFK) chez les fibroblastes prévient la résistance à l’apoptose et la phosphorylation d’Akt normalement induites par le milieu conditionné par des CE apoptotiques (SSC) ou le LG3. Ces résultats suggèrent que le LG3 produit par les CE apoptotiques initie un état de résistance à l’apoptose chez les fibroblastes par des voies α2β1integrines/SFK/PI3K dépendantes. Le LG3 n’induit cependant pas la différenciation myofibroblastique. Nous avons donc caractérisé le milieu SSC de façon à identifier les médiateurs responsables de la différenciation myofibroblastique. Les milieux conditionnés par des CE apoptotiques et non-apoptotiques (respectivement SSC et SSC-ZVAD) ont été analysés comparativement par chromatographie liquide bi-dimensionnelle, immunobuvardage et spectrométrie de masse. Le connective tissue growth factor (CTGF) est le seul facteur fibrogénique connu augmenté dans le milieu SSC. L’inhibition de la caspase-3 chez les CE prévient la relâche de CTGF. Au niveau du fibroblaste, l’inhibition de SFK ou de Pyk2 (proline-rich tyrosine kinase-2) prévient la différenciation myofibroblastique induite par le SSC ou le CTGF in vitro. L’anticorps neutralisant contre le TGF- (Transforming growth factor beta) n’est pas en mesure de bloquer la différenciation myofibroblastique induite par le SSC ou le CTGF. Des injections quotidiennes sous-cutanées de SSC chez la souris C3H pour 3 semaines entraîne une augmentation de l’épaisseur de la peau et des niveaux protéiques d’SMA, de vimentine et de collagène I. Cette réponse fibrogénique est réduite chez les souris qui ont reçu le SSC-ZVAD ou le SSC immunodéplété de son CTGF. Ces résultats apportent de nouvelles issues mécanistiques au niveau de la réponse fibrogénique activée par la mort des CE. L’activation des caspases chez les CE apoptotiques entraîne la production de LG3 et de CTGF qui, à leur tour, activent des voies de signalisation pro-fibrotiques SFK/PI3K dépendantes chez les fibroblastes, et ce indépendamment du TGF-.

Étude du rôle de l’auto-antigène nucléaire centromérique B (CENP-B) et des auto-anticorps anti-CENP-B dans l’activation des cellules musculaires lisses vasculaires : implication potentielle dans la pathophysiologie de la sclérose systémique

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dont l’un des principaux auto-anticorps, dirigé contre la protéine centromérique B (CENP-B), est fortement associé à l’hypertension artérielle pulmonaire, l’une des causes majeures de décès dû à la ScS. L’hypertension résulte de l’occlusion progressive des vaisseaux suite à une hyperactivation des cellules musculaires lisses (CML) de la paroi vasculaire. Cependant, les facteurs responsables de ce remodelage vasculaire restent inconnus. Plusieurs études récentes ont démontré que certains auto-antigènes possèdent des fonctions biologiques additionnelles lorsqu'ils se retrouvent dans le milieu extracellulaire. En effet, une fois libérés par nécrose ou apoptose, ces auto-antigènes adoptent une activité biologique qui s'apparente à celles des cytokines et peuvent ainsi participer aux processus normaux de réparation de blessure et/ou acquérir une activité pathogène qui contribue au développement de certaines maladies auto-immunes. Nos résultats suggèrent que la CENP-B peut être ajoutée à cette liste de molécules bifonctionnelles. À l'aide des techniques d'immunofluorescence, d'ELISA cellulaire et de cytométrie en flux, nous avons démontré que la CENP-B se liait spécifiquement à la surface des CML vasculaire de l’artère pulmonaire avec une plus grande affinité pour le phénotype contractile que synthétique. Cette liaison provoquait la migration des cellules ainsi que la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 et 8. Les mécanismes par lesquels la protéine exerçait ces effets impliquaient la phosphorylation de FAK et Src ainsi que la voie des MAP kinases, avec ERK1/2 et p38. Des études de signalisation intracellulaire effectuées à l’aide de plusieurs inhibiteurs spécifiques ainsi que des études de désensibilisation nous ont permis d’identifier le récepteur de la CENP-B en plus d’identifier les mécanismes complets de sa signalisation membranaire. Nous avons démontré que la CENP-B se liait de manière spécifique aux CML vasculaire via le récepteur de chémokine 3 (CCR3) pour ensuite transactiver le récepteur EGF, selon un mécanisme métalloprotéase-dépendant qui implique le relargage du HB-EGF. Cette transactivation est un processus important dans l’activation de la voie des MAP kinases ainsi que dans la sécrétion d’IL-8 induite par la CENP-B. Finalement, nous avons démontré que les auto-anticorps anti-CENP-B pouvaient abolir cette cascade de signalisation, empêchant ainsi la CENP-B d’exercer son rôle de cytokine. L’identification de la CENP-B comme ligand du CCR3 ouvre donc plusieurs perspectives quant à l’étude du rôle pathogène des auto-anticorps anti-CENP-B dans la ScS.

Caractérisation phénotypique et génotypique d’isolats de Salmonella Typhimurium provenant de porcs sains ou septicémiques

Les infections à Salmonella Typhimurium constituent un problème de taille pour l’industrie porcine et la santé publique car cet animal est un réservoir pour les infections chez l’homme. De plus, on observe, chez des souches appartenant au lysotype (LT) 104, des résistances multiples aux antimicrobiens associées à des septicémies chez les porcs en engraissement, ce qui peut contribuer à la contamination des carcasses. Il faut donc contrôler l’infection au niveau du troupeau. Pour ce faire, il importe donc de mieux caractériser ces souches, comprendre la pathogénie de l’infection et identifier des facteurs de virulence. L’objectif principal de cette étude était de caractériser des isolats de S. Typhimurium provenant de porcs septicémiques et de les comparer avec ceux de porcs sains. Une banque d’isolats provenant de porcs septicémiques (ASC) et de porcs sains à l’abattoir (SSC) était constituée. Le lysotype des isolats a été identifié et ceux-ci ont été caractérisés selon le profil de résistance aux antimicrobiens, le SDS-PAGE et l’immunobuvardage et le PFGE. Chez les isolats ASC, LT 104 représentait 36.4% des isolats et chez les isolats SSC la proportion était de 51.5%. Les isolats pouvaient être résistants jusqu’à douze antimicrobiens, peu importe leur origine. Il n’a toutefois pas été possible d’associer une protéine spécifique au groupe d’isolats ASC. Parmi les souches LT 104, plusieurs groupes génétiques ont été identifiés. Les différentes étapes de la pathogénie de Salmonella ont ensuite été évaluées, dont l’adhésion et l’invasion des isolats des deux banques sur des cellules intestinales humaines. Nos résultats ont démontré que les isolats ASC avaient un pouvoir accru d’invasion comparés aux isolats SSC (P=0.003). Pour un sous-groupe d’isolats sélectionnés selon leur taux d’invasion, des tests de phagocytose, d’apoptose et d’adhésion au mucus intestinal ont été effectués en utilisant la cytométrie en flux. La survie des bactéries après la phagocytose a aussi été évaluée et la méthode MATS a été utilisée pour évaluer l'adhésion aux solvants. Les pourcentages de phagocytose chez les isolats SSC par les monocytes porcins étaient plus élevés que chez les isolats ASC à 15 minutes (P=0.02). Nous n’avons trouvé aucune différence significative pour les autres méthodes utilisées. Nous avons ensuite comparé le génome d’un isolat ASC (#36) à celui d’un isolat SSC (#1) par le SSH pour identifier des facteurs de virulence potentiels. Des clones correspondant à des gènes retrouvés sur le chromosome ainsi que sur des plasmides ont été identifiés. Ces résultats nous ont dirigés vers l’analyse des profils plasmidiques de tous les isolats. Les différents profils étaient retrouvés autant chez les isolats ASC que chez les isolats SSC. Deux profils (PL14 et PL20) étaient observés plus fréquemment chez les isolats LT 104 que chez les isolats d’autres lysotypes (P=0.01 et P=0.01, respectivement). Le séquençage d’un des plasmides de l’isolat ASC, démontrait la présence d’informations génétiques codant pour la réplication et une bêta-galactosidase-α. Il serait intéressant de préciser le rôle exact de ces gènes dans l’infection. Nos travaux suggèrent que les isolats de S. Typhimurium provenant de porcs septicémiques se distinguent par un pouvoir d’invasion accru ainsi que par des taux de phagocytose plus faibles dans les phases initiales de l’infection. Cette étude aura donc permis d’accroître les connaissances sur la pathogénie des infections à S. Typhimurium chez le porc.

Assessing the Activity of Agonistic Autoantibodies in Systemic Sclerosis and their Effects on Cultured Vascular Smooth Muscle Cells

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dévastatrice d'étiologie inconnue. Le dysfonctionnement immunitaire, la fibrose et la vasculopathie sont les trois principales caractéristiques de cette maladie. Une récente étude a révélé un nouveau lien entre l'auto-immunité et la fibrose, par la présence d'auto-anticorps stimulant le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) des fibroblastes. Ces auto-anticorps sont capables de stimuler les espèces réactives de l'oxygène et d’activer la kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK1/2). L’hypothèse que nous formulons est que les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) exprimant conjointement les PDGFR, répondront elles aussi aux autoanticorps anti-PDGF-R. Le travail présenté ici vise à valider la présence d'auto-anticorps PDGFR dans les sérums de patients ScS, et à caractériser ensuite la réponse de VSMCs exposées à de l'immunoglobuline G (IgG) de ces sérums, en mesurant l’activation des cascades de signalisation spécifiques, ainsi que l'induction des gènes impliqués dans la réponse fibrotique. Nos résultats démontrent la présence d'une fraction IgG stimulant une réponse phénotypique dans les cultures de VSMCs. Notamment, d’importantes régulations positive et négative des gènes pro-fibrotiques tgfb1 et tgfb2 respectivement, ont été observées dans les VSMCs exposées à des fractions de ScS-IgG. Les fractions de IgG positives pour l'activation de ERK étaient présentes dans la plupart, mais pas dans tous les échantillons de SSc (68%, 19/28), et moins présentes dans les contrôles 27% (11/3). Bien que, les fractions de SSc-IgG ont pu considérablement immunoprécipiter le PDGFR, l'utilisation d'un inhibiteur spécifique des récepteurs au PDGF (AG1296), n'a pas inhibé l'activation de ERK médiée par les fractions de SSc-IgG. Globalement, nos résultats indiquent la présence d'autoanticorps stimulants avec activité pro-fibrotique dans les sérums des patients ScS. Des travaux sont en cours pour identifier l'entité moléculaire responsable de la réponse d’IgG observée dans les cultures de VSMCs.