Monitorização das concentrações plasmáticas de Efavirenz: critérios de aplicabilidade à prática clínica e efeitos do fármaco a longo termo

Resumo O objectivo geral deste trabalho foi contribuir para optimizar a terapêutica anti-retroviral e o seu impacto na qualidade de vida do indivíduo infectado pelo vírus da imunodeficiência humana. Pretendia-se definir se o análogo não-nucleósido inibidor da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana, efavirenz, cumpria os requisitos para ser monitorizado na prática clínica, estabelecer as condições para a sua eventual monitorização e, simultaneamente, investigar outras acções farmacodinâmicas do efavirenz em terapêuticas prolongadas. Os critérios que fundamentam a indicação da monitorização das concentrações plasmáticas de fármacos, em geral, incluem: correlação entre a concentração do fármaco e a eficácia/toxicidade; variabilidade inter-individual elevada; variabilidade intra-individual e janela terapêutica reduzidas e ainda a elevada probabilidade de interacções medicamentosas. A correlação entre concentração plasmática de efavirenz e eficácia/toxicidade era conhecida e o facto de o efavirenz ser substrato, indutor e inibidor do sistema enzimático citocromo P450 e ser utilizado em terapêuticas crónicas e nunca em monoterapia, constituíam fortes argumentos para a aplicação da monitorização terapêutica ao efavirenz. O presente trabalho contribuiu para o conhecimento de outros critérios, nomeadamente, a variabilidade nas concentrações plasmáticas deste fármaco, entre indivíduos e no mesmo indivíduo, e permitiu definir diferentes aspectos para a prática da monitorização terapêutica deste fármaco, entre eles, o volume de plasma necessário, o parâmetro farmacocinético a avaliar e a periodicidade das quantificações. Para se atingirem os objectivos definidos foi necessário, em primeiro lugar, proceder à instalação e validação de um método de quantificação de concentrações de efavirenz, em plasma de indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana: ficou disponível no Laboratório de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas, um método que permite a monitorização das concentrações plasmáticas de nove fármacos anti-retrovirais (nevirapina, indinavir, amprenavir, atazanavir, ritonavir, efavirenz, lopinavir, saquinavir e nelfinavir). O método desenvolvido está presentemente a ser utilizado na monitorização terapêutica destes fármacos e em estudos Farmacológicos. Esta quantificação é realizada numa única corrida analítica de cromatografia líquida de elevada eficiência, a partir de 0,4 mL de plasma de cada indivíduo e a sua qualidade é avaliada, bianualmente, por uma entidade externa. Posteriormente, com o objectivo de as comparar, procurou-se conhecer a variabilidade entre indivíduos e intra-individual das concentrações lasmáticas do fármaco e concluiu-se que a variabilidade entre indivíduos é superior à intra-individual, o que suporta a monitorização das suas concentrações. Uma vez encontrada uma variabilidade inter-individual elevada, surgiu um outro objectivo específico, que consistiu na identificação de possíveis factores a justificassem. Na presente dissertação foi mostrado que o sexo, idade, peso e etnia não justificam por si só esta variação, não sendo possível o ajuste de dose com base nestas variáveis. Esta conclusão constitui um factor adicional que reforça que a toma da dose recomendada de efavirenz poderá não ser apropriada para todos os indivíduos. A co-infecção pelos vírus da hepatite B e/ou C é comum nesta população e poderia ser um dos factores implicados nesta variabilidade farmacocinética. A realização do presente trabalho permitiu sugerir que a presença desta co-infecção per se não contribui para o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco; que, em indivíduos co-infectados com função hepática normal, não há um risco acrescido de toxicidade dependente da concentração e que as indicações para a monitorização terapêutica de efavirenz em indivíduos co-infectados, com função hepática normal, são semelhantes aquelas descritas para indivíduos mono-infectados pelo vírus da imunodeficiência humana. Um outro objectivo específico deste trabalho surgiu quando foi descrito que os efeitos dos análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa no perfil de lípidos e lipoproteínas dos indivíduos pareciam diferir dos efeitos descritos para os inibidores de protease, que eram frequentemente associados a deslipidémia. Os análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa tinham sido associados a aumentos nos níveis de colesterol associado às lipoproteínas de elevada densidade. Esta observação, além de não ser consensual, podia ser imputada ao decréscimo na carga viral dos indivíduos em terapêutica e correspondia a estudos observacionais de curta-duração. Estes factos estimularam a realização de uma análise prospectiva dos valores da concentração de lípidos e lipoproteínas em doentes medicados com efavirenz e à avaliação da sua eventual relação com a concentração deste nti-retroviral, a curto e a longo-termo. Pela primeira vez, foi demonstrado que o efeito do efavirenz no colesterol associado às lipoproteínas de elevada densidade permaneceu durante 36 meses, que o aumento é dependente do valor basal destas lipoproteínas e da concentração plasmática do fármaco. Mostrou-se também que, em associação a este aumento quantitativo, o efavirenz estava associado a um aumento qualitativo, com uma melhoria da função antioxidante destas lipoproteínas, avaliada pela actividade do enzima paraoxonase-1. Em resumo, os diferentes estudos incluídos na presente dissertação têm como conclusão geral que é possível optimizar a resposta à terapêutica com efavirenz através da monitorização das suas concentrações plasmáticas. A realização deste trabalho contribuiu para o conhecimento científico através: 1. Da instalação e validação de um método de quantificação de concentrações de análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease em plasma de indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana. 2. Do estudo da variabilidade inter e intra-individual nas concentrações plasmáticas de efavirenz. A superioridade da variabilidade inter-individual relativamente à associada ao mesmo indivíduo comprova a importância de monitorizar as concentrações plasmáticas deste fármaco. 3. Da definição de procedimentos operativos para a monitorização terapêutica do efavirenz em geral e numa população particular: os indivíduos co-infectados pelos vírus da hepatite B e/ou C com função hepática normal. 4. Da descoberta de acções farmacodinâmicas do efavirenz, a longo prazo, nomeadamente o efeito benéfico (quantitativo e qualitativo) no colesterol associado às lipoproteínas de elevada densidade. Este efeito é mantido durante três anos e é dependente da concentração plasmática do fármaco, o que salienta a importância de monitorizar as suas concentrações.

Unidade de interação e controlo para uma cadeira de rodas elétrica automática

Num mundo onde cerca de 1% da população necessita de utilizar uma cadeira de rodas para a sua deslocação, a acessibilidade a este tipo de veículo no exterior ainda encontra-se num estado bastante precário. Falta de rampas nos passeios, buracos, caminhos em declive e determinados obstáculos como carros estacionados por cima do passeio, são alguns de muitos exemplos dos desafios que uma pessoa em cadeira de rodas enfrenta quando tenta deslocar-se no exterior, o que faz com que a autonomia e a segurança na condução de uma cadeira de rodas seja bastante reduzida, sendo por muitas vezes necessário recorrer de forma constante à ajuda de terceiros, que, por consequência, reduz a sua, já limitada, liberdade de locomoção. É com base nestes problemas que o projeto RevoChair surgiu. Este projeto consiste no desenvolvimento de um sistema para cadeira de rodas elétrica que permita ao utilizador movimentar-se no exterior automaticamente, sempre que possível, sem ter de se preocupar com os obstáculos a sua volta. Esta tese incide-se concretamente sobre três dos problemas do desenvolvimento deste projeto, a definição das componentes necessárias para a implementação do sistema, a forma como o utilizador interage com o sistema e a forma como os componentes comunicam entre si, tendo como foco a unidade de interação e a unidade de controlo responsável por gerir a comunicação entre os diversos componentes do sistema.

Utilização de Stents Revestidos com Fármaco em Angioplastia Primária - Resultados Clínicos a Longo Prazo

INTRODUCTION: The use of drug-eluting stents in the context of mechanical reperfusion following ST-segment elevation myocardial infarction (MI) was initially viewed with concern. The main fear was that the drugs' action in unstable lesions could increase the risk of thrombotic stent occlusion. Furthermore, there was no evidence that the proven benefit of reduced instent restenosis could be extended to such patients, since they were excluded from the initial clinical trials. OBJECTIVES: To assess the safety and long-term clinical outcomes of the use of drug-eluting stents in primary angioplasty. METHODS: The first 100 consecutive and non-selected patients admitted for MI and treated by primary angioplasty with drug-eluting stent implantation in the target lesion were analyzed retrospectively. The efficacy and safety of the procedure, in-hospital clinical evolution and the occurrence of major adverse cardiac events in the first year were assessed. RESULTS: Patients' mean age was 58.2 +/- 11.5 years, and 78 were male. The success rate of primary angioplasty was 99%. Stents coated with sirolimus were used in 67 patients, paclitaxel in 19 and dexamethasone in 16. In-hospital mortality was 3%. The follow-up rate at 12 months was 98%. During this period, the rate of target vessel revascularization was 1% (with no patient requiring target lesion revascularization), MI 2%, and overall mortality 3.9%. Fourteen patients had clinical indication for repeat coronary angiography, which showed no significant in-stent restenosis. One event was considered to be due to acute stent thrombosis. The incidence of major adverse events was 5.9%. CONCLUSION: The use of drug-eluting stents in MI patients undergoing primary mechanical revascularization is safe and is associated with a reduced incidence of major adverse events, thrombosis and clinical restenosis at one year.

Modulação Eletrofisiológica das Aurículas e Veias Pulmonares: Interação da Estimulação Simpática e Parassimpática na Inducibilidade de Fibrilhação Aguda Auricular num Modelo Experimental In Vivo

A influência do sistema nervoso autónomo (SNA) na génese da fibrilhac¸ão auricular (FA) envolve múltiplos mecanismos complexos com impacto nas propriedades eletrofisiológicas cardíacas. A importância dos efeitos da estimulac¸ão autonómica no substrato elétrico auricular e das veias pulmonares (VP) e na vulnerabilidade para FA requer melhor compreensão. Objetivo: Avaliar os efeitos da estimulac¸ão vagal (estim vag) e simpática (estim simp) aguda na condução e refratariedade das aurículas e VP e na indutibilidade de FA no coração de coelho in vivo com inervação autonómica preservada. Métodos: Estudámos 17 coelhos New Zealand de ambos os sexos. Para abordagem de «toráxaberto» procedeu-se a anestesia, entubação e ventilação após bloqueio neuro-muscular. O ECG foi obtido a partir de 3 derivações dos membros. Os eletrogramas foram registados com 4 elétrodos monopolares colocados na superfície epicárdica, distribuídos ao longo das aurículas e com um elétrodo circular adaptado à porção proximal das VP. Estimulou-se o nervo vago cervical direito e o tronco simpático torácico com elétrodos bipolares de platina. Estudámos os períodos refratários efetivos (PRE) e a condução elétrica auricular, entre a aurícula direita lateral-alta (AD) e a aurícula esquerda lateral-alta (AE), e entre AD e VP, em condições basais e durante estim vag, estim simp e estimulação autonómica combinada (dual estim). Para indução de FA, procedeu-se a pacing rápido (50 Hz, 10 s, isolado ou com estim vag, estim simp ou dual estim) com elétrodo bipolar no apêndice auricular direito (AAD), apêndice auricular esquerdo (AAE) e VP. Resultados: Em condições basais: os PRE eram maiores no AAE e registou-se um atraso na ativação da AD para as VP, comparando com a condução interauricular. Durante estim vag ou dual estim: os PRE encurtaram significativamente em todos os locais, o intervalo de condução interauricular variou de 20 ± 4 ms para 30 ± 10 ms (p < 0,05) e 31 ± 11 ms (p < 0,05),respetivamente. Com estim simp obteve-se uma redução significativa dos PRE no AAE e do tempo de condução interauricular para 16 ± 11 ms (p < 0,05). Induziu-se FA em 35 a 53% dos animais com 50 Hz, 65 a 76% com estim vagal ou estim simp, e 75 a 100% com dual estim (p < 0,05). A duração da FA aumentou significativamente durante estim vagal e/ou estim simp. Em 2/3 dos animais com indução de FA com duração >10 s a arritmia terminou imediatamente após interrupção da estim vagal. Conclusões: No coração de coelho inervado in vivo, a estimulação autonómica aguda encurta a refratariedade auricular e das VP, e modifica a velocidade de condução auricular, potenciando a indução e duração de FA. Os resultados sugerem que as variações agudas e a interação da atividade autonómica podem desempenhar um papel importante na fisiopatologia da FA.

Tratamento termais e dermatoses: Evidências da cosmética termal como adjuvante

Em sentido restrito, o tratamento termal provoca um conjunto de efeitos que se obtêm devido à composição específica da Água Minero-Medicinal (AMM) coadjuvado pelos efeitos derivados do ambiente termal e da aplicação das técnicas termais. Os efeitos terapêuticos destas águas resultam, então, das suas qualidades físicas, químicas e biológicas, via de administração e técnicas de aplicação. Apesar das várias aplicações terapêuticas e recomendações ao uso de águas termais na prevenção e/ou tratamento de diversas afeções nas mais diversas áreas, vários estudos confirmaram a capacidade das águas termais para melhorar determinadas afeções cutâneas. O objetivo do presente trabalho consistiu na avaliação dos benefícios dos tratamentos termais nas diferentes dermatoses percecionados por 74 aquistas das estâncias termais do Cró e Carvalhal, que têm indicações terapêuticas dermatológicas aprovadas pela Direção Geral de Saúde, através de um questionário, bem como dos conhecimentos sobre efeitos secundários e contra-indicações. Por outro lado, pretendeu-se verificar se a utilização de produtos cosméticos que contenham água termal é um adjuvante do tratamento termal, e avaliar a percepção individual dos benefícios da utilização destes produtos conjuntamente com os tratamentos termais. Os resultados obtidos permitem concluir que os aquistas que frequentam estas estâncias termais afirmam ter conhecimentos em relação à utilização das águas termais e afirmam sentir benefícios na realização da terapia dermatológica, referindo poucos efeitos secundários aquando da realização dos tratamentos. A utilização de produtos cosméticos contendo água termal ainda não é muito frequente, mas aqueles aquistas que utilizam estes produtos referem sentir melhorias adicionais nas diferentes condições da pele.

Estratificação da interação com o utilizador em ambientes de Realidade Virtual

A evolução tecnológica tem sido de tal ordem que a realidade virtual deixou de ser um mero conceito que apenas é possível de implementar recorrendo a máquinas com um poder de processamento muito elevado. Tendo em conta o potencial da realidade virtual e a não existência de boas práticas na criação da interface de um sistema que use este conceito, pretende-se, nesta dissertação, fazer um estudo sobre como pode ser analisada e estruturada a componente de interação através da estratificação de níveis de interação para as diferentes operações do sistema pretendido. Por forma a ser possível, posteriormente, comparar cada um dos sistemas relativamente à interação, foram estipulados um conjunto de ações/operações que teriam de ser passíveis de executar em cada um, bem como, um tema base, uma aplicação de realidade virtual de simulação de espaço aplicada ao sector mobiliário. Depois de implementados os sistemas, estes foram apresentados a um conjunto de pessoas que foram inquiridas sobre os mesmos, por forma a avaliar a interação com cada um. Através dos resultados obtidos da avaliação dos inquéritos entregues, foi possível concluir que, para uma grande parte das operações implementadas, existe uma preferência para que a realização da operação seja o mais similar à sua execução num contexto real.

Para uma interação das competências comunicativas: Oralidade, Leitura, Escrita e Funcionamento da Língua

Relatório de Estágio apresentado para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Ensino do Português e das Línguas Clássicas no 3º Ciclo do Ensino Básico e no Ensino Secundário

Temperaturas de fabrico e compactação de misturas betuminosas com betumes modificados: interação agregado-betume

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia Civil – Perfil de Estruturas

Interação do Trypanosoma cruzi com diferentes vetores: uso para o xenodiagnóstico

Foram estudadas as diferenças de interação (diferenciação e multiplicação) das cepas Ye CL de Trypanosoma cruzi, consideradas “polares", junto a Triatoma infestans, Panstrongylys megistus e Dipetalogaster maximus. Concluiu-se que o T. infestans apresenta em suas populações cerca de 40% de indivíduos com acentuada resistência à infecção pela cepa Y. O P. megistus foi considerado um bom vetor onde se verificou pequena perda de infecção para ambas as cepas e boa diferenciação. Melhor desenvolvimento e diferenciação para ambas as cepas foi observado em D. maximus e daí sua indicação para xenodiagnósticos. Os autores concluem pela possibilidade da presença de fatores de resistência à infecção e também de inibidores de diferenciação como responsáveis por uma boa ou má interação parasito-vetor.

Da guerra remota: a desumanização do poder aéreo, a interferência e a interação humana no futuro da guerra

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Relações Internacionais, especialidade de Estudos de Segurança e Estratégia

Avaliação da toxicidade do fármaco anti-HIV abacavir: síntese e caracterização estrutural de possíveis biomarcadores

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para a obtenção do grau de Mestre em Bioorgânica

Metaciclogênese do Trypanosoma cruzi como parâmetro de interação do parasita com o triatomíneo vetor

Triatoma infestans infectados por três amostras do Trypanosoma cruzi permitiram observar: 1) variabilidade numérica de metacíclicos obtidos de cada amostra após diferentes períodos de infecção; 2) diferenças na perda da infecção de acordo com a amostra infectante e 3) a relação entre o número de parasitas ingeridos e metacíclicos obtidos posteriormente.

A dramatização na sala de aula como recurso para desenvolver a expressão e a interação orais

O presente relatório visa, num primeiro capítulo, descrever em que medida as atividades de dramatização podem desenvolver e melhorar a competência comunicativa nas aulas de língua, neste caso Português língua materna e Espanhol língua estrangeira. Para isso, parte-se da definição de dramatização, analisando-se a importância da aquisição da competência oral em língua estrangeira. Abordam-se as dificuldades que apresentam os discentes para se expressarem oralmente e incide-se sobre o papel do professor e dos alunos na realização desta atividade. No segundo capítulo, faz-se uma apresentação do Agrupamento de Escolas de José Relvas – Alpiarça, onde foi realizada a Prática de Ensino Supervisionada e uma caracterização da turma em que foram lecionadas as aulas práticas. Por fim, apresenta-se e reflete-se sobre as atividades de dramatização que foram desenvolvidas durante a lecionação.