Limited-sampling strategy models for estimating the pharmacokinetic parameters of 4-methylaminoantipyrine, an active metabolite of dipyrone

Bioanalytical data from a bioequivalence study were used to develop limited-sampling strategy (LSS) models for estimating the area under the plasma concentration versus time curve (AUC) and the peak plasma concentration (Cmax) of 4-methylaminoantipyrine (MAA), an active metabolite of dipyrone. Twelve healthy adult male volunteers received single 600 mg oral doses of dipyrone in two formulations at a 7-day interval in a randomized, crossover protocol. Plasma concentrations of MAA (N = 336), measured by HPLC, were used to develop LSS models. Linear regression analysis and a "jack-knife" validation procedure revealed that the AUC0-¥ and the Cmax of MAA can be accurately predicted (R²>0.95, bias <1.5%, precision between 3.1 and 8.3%) by LSS models based on two sampling times. Validation tests indicate that the most informative 2-point LSS models developed for one formulation provide good estimates (R²>0.85) of the AUC0-¥ or Cmax for the other formulation. LSS models based on three sampling points (1.5, 4 and 24 h), but using different coefficients for AUC0-¥ and Cmax, predicted the individual values of both parameters for the enrolled volunteers (R²>0.88, bias = -0.65 and -0.37%, precision = 4.3 and 7.4%) as well as for plasma concentration data sets generated by simulation (R²>0.88, bias = -1.9 and 8.5%, precision = 5.2 and 8.7%). Bioequivalence assessment of the dipyrone formulations based on the 90% confidence interval of log-transformed AUC0-¥ and Cmax provided similar results when either the best-estimated or the LSS-derived metrics were used.

A strategy for obtaining social benefits from the gene revolution

The strategy described in the present paper offers details about the possibility for Brazil to play a more substantial role in the gene revolution. If successfully applied, the powerful science-based technology currently available in Brazil can contribute to extend the benefits of the gene revolution to the poorest countries, very much like the Green Revolution did in the past, thereby reducing the hunger syndrome which claimed the lives of millions of people in some Asian countries, particularly Pakistan and India, decades ago. In his visit to Brazil in February 2004, Norman Borlaug had the opportunity to witness the success of Brazilian agriculture. At a Conference held at ESALQ - Superior School of Agriculture Luiz de Queiroz in Piracicaba, SP, Brazil, he stated that the 21st century revolution will come from Brazil in the area of agriculture. He also said that reducing hunger is essential for the world to achieve socioeconomic stability. A central question remains unanswered: who will fund this revolution? The FAO 2003-2004 Annual Report listed the barriers preventing the gene revolution from reaching the poorest countries: inadequate regulatory procedures - Intellectual Property Rights and Biosafety, poorly functioning seed delivering systems and weak domestic plant breeding capacity; all are discussed in this paper.

Suomen mahdollisuudet vaikuttaa Euroopan unionin lainsäädäntömenettelyyn

Väitöstutkimuksen kohteena on säädösten valmistelu ja niitä koskevaa päätöksenteko Euroopan unionissa erityisesti siitä näkökulmasta, miten Suomen kaltainen pieni jäsenvaltio voi vaikuttaa EU-säädöksiin. Väitöskirjassa analysoidaan unionin toimielinten välillä vallitsevaa dynamiikkaa ja Suomen asemaa erityisesti EUT-sopimuksen 289 artiklan 1 kohdan ja 294 artiklan mukaisessa tavallisessa lainsäätämisjärjestyksessä. Lissabonin sopimuksen voimaantulon jälkeen tavallinen lainsäätämisjärjestys, joka aiemmin tunnettiin yhteispäätösmenettelynä, on selvästi yleisin lainsäädäntömenettely unionissa. Väitöskirja koostuu kuudesta erillisjulkaistusta pääosin vertaisarvioidusta artikkelista ja niitä täydentävästä ja kokoavasta yhteenveto-osasta. Kirjan tämä painos sisältää vain yhteenvetoluvun, ei erikseen julkaistuja artikkeleita. Väitöskirjassa hyödynnetään eurooppaoikeuden ja politiikan tutkimuksen kirjallisuutta. Metodologisesti väitöstutkimus edustaa empiiristä oikeustutkimusta, jossa yhdistyy lainopillinen analyysi ja empiiristen, tässä tapauksessa lähinnä laadullisten aineistojen analyysi. Yhteenvedossa on seurattu lainsäädäntömuutoksia ja oikeuskäytäntöä 10. huhtikuuta 2015 asti. Väitöskirjatutkimuksen kantavana teemana on oikeuden ja politiikan suhde EUlainsäätämisessä. Artikkeleita ja yhteenvetoa sitovat yhteen kaksi yleisen tason argumenttia. Ensiksi, EU:n lainsäädäntömenettelyä koskevat oikeussäännöt ja institutionalisoituneet käytännöt luovat kehikon toimielinten sisäiselle päätöksenteolle sekä niiden välisille poliittisluonteisille neuvotteluille, vaikkakaan sääntöihin ja käytäntöihin ei yleensä ole tarvetta nimenomaisesti vedota menettelyn kuluessa. Toiseksi, koska Suomen kaltaisen pienen jäsenvaltion muodollinen valta – siis äänimäärä neuvostossa – on hyvin rajallinen, suomalaisten ministerien ja virkamiesten tulisi hyödyntää erilaisia epävirallisia vaikuttamiskanavia, jos halutaan vahvistaa Suomen tosiasiallista vaikutusvaltaa menettelyssä. Unionin lainsäädäntötoiminta ei tyypillisesti ole rationaalisen mallin mukaan etenevää päätöksentekoa, vaan tempoilevaa ja vaikeasti ennakoitavaa kamppailua eri preferenssejä edustavien toimijoiden välillä. Väitöskirjan ensimmäisessä artikkelissa analysoidaan säädösvalmistelua ja lainsäätämismenettelyä unionissa vaihe vaiheelta. Johtopäätöksenä todetaan, että unioniin on syntynyt yhteispäätösmenettelyn, sittemmin tavallisen lainsäätämisjärjestyksen myötä uudenlainen lainsäätämiskulttuuri, jolle on leimallista tiiviit yhteydet komission, Euroopan parlamentin ja neuvoston välillä. Toimielimet ottavat nykyisin joustavasti huomioon toistensa kantoja menettelyn edetessä, mikä mahdollistaa sen, että valtaosa EU-säädöksistä voidaan hyväksyä jo ensimmäisessä käsittelyssä. Toisessa tutkimusartikkelissa analysoidaan komission asemaa unionin toimielinrakenteessa. Artikkelissa tarkastellaan komission aloiteoikeutta sekä komission puheenjohtajan ja sen jäsenten valintamenettelyjä siitä näkökulmasta, edistääkö komissio todella unionin yleistä etua itsenäisenä ja riippumattomana, kuten EU-sopimuksen 17 artiklassa edellytetään. Tiettyjen järjestelyjen myötä Euroopan parlamentin ja komission suhde on kehittynyt siihen suuntaan, että komissio toimii jossain määrin parlamentille vastuunalaisena hallituksena. Artikkelissa kritisoidaan, että kehitys ei välttämättä lähennä kansalaisia unionin toimielimiin ja että kehitys omiaan vaarantamaan komission aseman verrattain riippumattomana välittäjänä trilogeissa. Kolmas artikkeli sisältää tapaustutkimuksen kuluttajille myönnettäviä luottoja sääntelevän direktiivin (2008/48/EY) valmisteluvaiheista. Tapaustutkimus konkretisoi Suomen hallituksen edustajien tekemän EU-vaikuttamisen keinoja, vahvuuksia ja kehittämiskohteita. Artikkelissa todetaan, että Suomelle aivan keskeinen vaikuttamisresurssi ovat sellaiset virkamiehet, jotka hallitsevat niin käsiteltävän säädöshankkeen sisältökysymykset kuin unionin päätöksentekomenettelyt ja toimielinten institutionalisoituneet käytännöt. Artikkelissa tehdyt empiiriset havainnot jäsenvaltioiden välillä käydyistä neuvotteluista tukevat konstruktiivisen mallin perusoletuksia. Neljännessä artikkelissa, joka on laadittu yhteistyönä professori Tapio Raunion kanssa, analysoidaan unioniasioiden kansallista valmistelua ja tarkemmin ottaen sitä, miten Suomen neuvottelukannat muotoutuvat valtioneuvoston yhteensovittamisjärjestelmän ylimmällä tasolla EU-ministerivaliokunnassa. Artikkelissa todetaan laajan pöytäkirja-aineiston ja sitä täydentävän haastatteluaineiston pohjalta, että EUministerivaliokunnan asialistan laadinta on delegoitu kokonaisuudessaan asiantuntijavirkamiehille. Lisäksi asialistan muotoutumiseen vaikuttaa luonnollisesti unionin toimielinten, erityisesti Eurooppa-neuvoston agenda. Toisaalta, EU-ministerivaliokunnan kokouksissa ministerit yksin tekevät päätöksiä ja linjaavat Suomen EU-politiikkaa. Viidennessä artikkelissa selvitetään, miten olisi toimittava, jos pyritään siihen, että uusi tai muutettu EU-säädös vastaisi mahdollisimman pitkälti Suomen kansallisesti määriteltyä neuvottelukantaa. Tehokkainta on vaikuttaa aloiteoikeutta lainsäädäntömenettelyssä käyttävään komissioon, tarvittaessa myös virkahierarkian ylimmillä tasoilla, sekä tehdä yhteistyötä muiden jäsenvaltioiden kanssa, erityisesti puheenjohtajavaltion, tulevien puheenjohtajavaltioiden ja suurten jäsenvaltioiden kanssa. Mikäli käsittelyssä oleva EU-säädöshanke arvioidaan kansallisesti erityisen tärkeiksi tai ongelmalliseksi, tulisi vaikuttamistoimia laajentaa kattamaan myös Euroopan parlamentin avainhenkilöitä. Kuudennessa artikkelissa analysoidaan suomalaisen kansalaisyhteiskunnan ja etujärjestöjen vaikutusmahdollisuuksia EU-asioiden valmistelussa. Johtopäätöksenä todetaan, että muodollinen yhteensovittaminen EU-valmistelujaostojen laajan kokoonpanon kokouksissa ei ole sidosryhmille ensisijainen eikä tehokkain vaikuttamisen keino. Sen sijaan korostuvat epäviralliset yhteydet toimivaltaisen ministeriön vastuuvirkamieheen kotimaassa ja vaikuttaminen eurooppalaisen kattojärjestön välityksellä. Väitöskirjan yhteenveto-osassa on eritelty, missä EU:n säädösvalmistelun ja lainsäätämismenettelyn vaiheissa Suomen kaltaisella pienellä jäsenvaltiolla on parhaat edellytykset vaikuttaa valmisteltavana olevaan säädökseen. Parhaat vaikutusmahdollisuudet ovat aivan EU-säädöksen elinkaaren alkuvaiheessa, kun komissio on vasta käynnistämässä uutta säädösvalmistelua. Väitöstutkimuksessa todetaan, että varhaista kannanmuodostusta ja sen mahdollistamaa ennakkovaikuttamista on Suomessa kyetty kehittämään etenkin niissä poliittisesti, taloudellisesti tai oikeudellisesti tärkeissä hankkeissa, joissa hallituksen kannanmuodostus tapahtuu EU-ministerivaliokunnassa. Muissa unionin säädöshankkeissa ennakollisen vaikuttamisen intensiteetti näyttäisi vaihtelevan, riippuen muun muassa toimivaltaisen ministeriön keskijohdon ja ylimmän johdon sitoutumisesta. Toinen Suomelle otollinen vaikuttamisen ajankohta on silloin, kun komission antamaa ehdotusta käsitellään asiantuntijavirkamiesten kesken neuvoston työryhmässä. Tehokas vaikuttaminen edellyttää, että Suomea neuvotteluissa edustavat henkilöt kokoavat ”samanmielisistä” jäsenvaltioista kaksoisenemmistösäännön mukaisen voittavan koalition. Viimeinen vaikuttamisen ikkuna aukeaa silloin, kun Coreper-komiteassa laaditaan neuvoston puheenjohtajalle neuvottelumandaattia toimielinten välisiin trilogeihin tavallisen lainsäätämisjärjestyksen ensimmäisessä käsittelyssä. Tässä varsin myöhäisessä menettelyvaiheessa vaikuttaminen on pienen jäsenvaltion näkökulmasta jo selvästi vaikeampaa. Väitöskirja sijoittuu luontevasti osaksi valtiotieteellistä eurooppalaistumis-kirjallisuutta siltä osin, kuin siinä on tutkittu EU-jäsenyyden vaikutuksia kotimaisiin hallinnon rakenteisiin ja politiikan asialistaan. Kuten tunnettua, Suomen EU-politiikka rakentuu eduskunnalle vastuullisen valtioneuvoston varaan. Väitöskirjassa ei kuitenkaan ole otettu erityiseen tarkasteluun perustuslakiin sidottua eduskunnan ja hallituksen yhteistoimintaa EU-asioissa. Sen sijaan on tutkittu unioniasioiden valmistelua ja yhteensovittamista valtioneuvoston sisällä. Kun EU-asioiden yhteensovittamisjärjestelmää luotiin, pidettiin tärkeänä, että jokaisessa säädöshankkeessa ja politiikkahankkeessa kyetään muodostamaan kansallisesti yksi ja yhtenäinen neuvottelupositio. Yhtenäisen kansallisen linjan ajamisen katsottiin parantavan Suomen asemaa unionin päätöksenteossa. Väitöskirjassa todetaan johtopäätöksenä, että EU-asioiden kansallinen valmistelujärjestelmä toteuttaa sille asetetut tavoitteet käytännössä varsin hyvin. Merkittävin kehittämiskohde liittyy kansallisen EU-valmistelun reaktiivisuuteen. Jos Suomi haluaa vaikuttaa yhä vahvemmin EU-lainsäätämiseen, Suomelle tärkeät hankkeet pitäisi tunnistaa jo varhaisessa vaiheessa ja priorisoida selkeästi niiden hoitamista ministeriöissä.

Nucleotides as Antiviral Compounds. On the Feasibility of an Esterase-dependent Prodrug Strategy for 2-5A

Nukleotidien ja oligonukleotidien analogeilla on merkittävä rooli virusten aiheuttamien tautien hoidossa. Tämän kaltaiset yhdisteet voivat estää spesifisesti virusten proteiineja tai aktivoida luontaista immuunijärjestelmää, jossa 2-5A:ksi kutsutut lyhyet 2´,5´-sitoutuneet oligomeerit ovat keskeisiä tekijöitä. Nukleotideihin ja oligonukleotideihin pohjautuvien lääkkeiden tehokkuus riippuu pääasiassa aihiolääkestrategiasta, jolla niiden sisäänottoa soluun tehostetaan. Tavanomaisessa aihiolääkestrategiassa negatiivisesti varautuneet fosfaattiryhmät suojataan rasvaliukoisilla biohajoavilla suojaryhmillä, jotta molekyyli läpäisee solukalvon helpommin. Solun sisällä aihiolääke muuttuu aktiiviseksi lääkeaineeksi, kun suojaryhmät irtoavat solun entsyymien, kuten esteraasien vaikutuksesta. Väitöskirjassa arvioitiin esteraasin katalysoiman aihiolääkestrategian soveltuvuutta 2-5A-trimeerille syntetisoimalla kaksi erilaista 2-5A-aihiolääkekandidaattia ja tutkimalla 2-5A:n purkautumista karboksiesteraasi-entsyymin vaikutuksesta. Suojaryhmäsuunnitelma perustui esteraasilabiileihin 2,2-disubstituoituihin asyylioksipropyyliryhmiin ja asyylioksimetyyliryhmiin, joilla suojattiin trimeerien fosfaatti- ja 3´-hydroksyyliryhmät. Tulokset osoittivat, että esteraasilabiilien suojaryhmien irtoaminen 2-5A:sta hidastui merkittävästi, kun yhdisteeseen kertyi negatiivista varausta. Lisäksi suojaryhmien hajotessa muodostui elektrofiilisiä alkyloivia aineita, jotka ovat mahdollisesti toksisia. Näistä syistä johtuen kehitettiin kuusi uudenlaista 2,2,-disubstituoitua 4-asyylitio- 3-oksobutyyliryhmää fosfodiestereiden suojaamiseksi. Suojaryhmät irtoavat sekä esteraasin katalysoimana, että lämpötilan vaikutuksesta. Tämä on hyödyllinen ominaisuus silloin, kun entsyymin affiniteetti negatiivisesti varattuun substraattiin heikkenee. Suojaryhmien hydrolyyttinen ja entsymaattinen stabiilisuus on helposti säädeltävissä, jotta suojauksen purkautumisen nopeus voidaan optimoida. Vapautuneet suojaryhmät eivät ole merkittävästi alkyloivia, sillä niiden ei havaittu alkyloivan glutationia.

Competence foresight: linking the identification of HR competences and competence management alignment with business strategy

The objective of this study was to increase understanding of the link between the identification of required HR competences and competence management alignment with business strategy in a Finnish, global company employing over 8,000 people and about 100 HR professionals. This aim was approached by analyzing the data collected in focus group interviews using a grounded theory method and in parallel reviewing the literature of strategic human resource management, competence-based strategic management, strategy and foresight. The literature on competence management in different contexts dismisses in-depth discussions on the foresight process and individuals are often forgotten in strategic frameworks. However, corporate foresight helps in the detection of emerging opportunities for innovations and in the implementation of strategy. The empirical findings indicate a lack of strategic leadership and an alignment with HR and business. Accordingly, the most important HR competence areas identified were the need for increasing business understanding and enabling change. As a result, the study provided a holistic model for competence foresight, which introduces HR professionals as strategic change agents in the role of organizational futurists at the heart of the company: facilitating competence foresight and competence development on individual as well as organizational levels, resulting in an agile organization with increased business understanding, sensitive sensors and adaptive actions to enable change.

An improved strategy for evaluating the extent of chronic arterial baroreceptor denervation in conscious rats

There is no index or criterion of aortic barodenervation, nor can we differentiate among rats that have suffered chronic sham, aortic or sino-aortic denervation. The objective of this study was to develop a procedure to generate at least one quantitative, reproducible and validated index that precisely evaluates the extent of chronic arterial barodenervation performed in conscious rats. Data from 79 conscious male Wistar rats of about 65-70 days of age with diverse extents of chronic arterial barodenervation and used in previous experiments were reanalyzed. The mean arterial pressure (MAP) and the heart rate (HR) of all rats were measured systematically before (over 1 h) and after three consecutive iv bolus injections of phenylephrine (PHE) and sodium nitroprusside (SNP). Four expressions of the effectiveness of barodenervation (MAP lability, PHE ratio, SNP ratio, and SNP-PHE slope) were assessed with linear fixed models, three-level average variance, average separation among levels, outlier box plot analysis, and overlapping graphic analysis. The analysis indicated that a) neither MAP lability nor SNP-PHE slope was affected by the level of chronic sodium intake; b) even though the Box-Cox transformations of both MAP lability [transformed lability index (TLI)] and SNP-PHE slope [transformed general sensitivity index (TGSI), {((3-(ΔHRSNP-ΔHRPHE/ΔMAPSNP-ΔMAPPHE))-0.4-1)/-0.04597}] could be two promising indexes, TGSI proved to be the best index; c) TLI and TGSI were not freely interchangeable indexes for this purpose. TGSI ranges that permit differentiation between sham (10.09 to 11.46), aortic (8.40 to 9.94) and sino-aortic (7.68 to 8.24) barodenervated conscious rats were defined.