Biological predictors of survival in limphoma and mechanisms underlying follicular lymphoma transformaion into diffuse large B cell lymphoma (vol I e II)

RESUMO: Os biomarcadores tumorais permitem identificar os doentes com maior risco de recorrência da doença, predizer a resposta tumoral à terapêutica e, finalmente, definir candidatos a novos alvos terapêuticos. Novos biomarcadores são especialmente necessários na abordagem clínica dos linfomas. Actualmente, esses tumores são diagnosticados através de uma combinação de características morfológicas, fenotípicas e moleculares, mas o prognóstico e o planeamento terapêutico estão quase exclusivamente dependentes de características clínicas. Estes factores clínicos são, na maioria dos linfomas, insuficientes numa proporção significativa dos doentes, em particular, aqueles com pior prognóstico. O linfoma folicular (LF) é, globalmente, o segundo subtipo mais comum de linfoma. É tipicamente uma doença indolente com uma sobrevida média entre os 8 e 12 anos, mas é geralmente fatal quando se transforma num linfoma agressivo de alto grau, habitualmente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Morfologicamente e funcionalmente, as células do LF recapitulam as células normais do centro germinativo na sua dependência de sobrevivência do microambiente não-tumoral, especialmente das células do sistema imunológico. Biomarcadores preditivos de transformação não existem pelo que um melhor conhecimento da biologia intrínseca de progressão do LF poderá revelar novos candidatos. Nesta tese descrevo duas abordagens distintas para a descoberta de novos biomarcadores. A primeira, o estudo da expressão global de genes ('genomics') obtidos por técnicas de alto rendimento que analisam todo o genoma humano sequenciado, permitindo identificar novas anomalias genéticas que possam representar mecanismos biológicos importantes de transformação. São descritos novos genes e alterações genómicas associados à transformação do LF, sendo especialmente relevantes as relacionadas com os eventos iniciais de transformação em LDGCB. A segunda, baseou-se em várias hipóteses centradas no microambiente do LF, rico em vários tipos de células nãomalignas. Os estudos imunoarquitectural de macrófagos, células T regulatórias e densidade de microvasos efectuado em biopsias de diagnóstico de doentes com LF tratados uniformemente correlacionaram-se significativamente, e independentemente dos critérios clínicos, com a evolução clínica e, mais importante, com o risco de transformação em LDGCB. Nesta tese, foram preferencialmente utilizadas (e optimizadas) técnicas que permitam o uso de amostras fixadas em parafina e formalina (FFPET). Estas são facilmente acessíveis a partir das biopsias de diagnóstico de rotina presentes nos arquivos de todos os departamentos de patologia, facilitando uma transição rápida dos novos marcadores para a prática clínica. Embora o FL fosse o tema principal da tese, os novos achados permitiram estender facilmente hipóteses semelhantes a outros subtipos de linfoma. Assim, são propostos e validados vários biomarcadores promissores e relacionados com o microambiente não tumoral, sobretudo dependentes das células do sistema imunológico, como contribuintes importantes para a biologia dos linfomas. Estes sugerem novas opções para a abordagem clínica destas doenças e, eventualmente, novos alvos terapêuticos.------------- ABSTRACT: Cancer biomarkers provide an opportunity to identify those patients most at risk for disease recurrence, predict which tumours will respond to different therapeutic approaches and ultimately define candidate biomarkers that may serve as targets for personalized therapy. New biomarkers are especially needed in the management of lymphoid cancers. At present, these tumours are diagnosed using a combination of morphologic, phenotypic and molecular features but prognosis and overall survival are mostly dependent on clinical characteristics. In most lymphoma types, these imprecisely assess a significant proportion of patients, in particular, those with very poor outcomes. Follicular lymphoma (FL) is the second most common lymphoma subtype worldwide. It is typically an indolent disease with current median survivals in the range of 8-12 years, but is usually fatal when it transforms into an aggressive high-grade lymphoma, characteristically Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Morphologically and functionally it recapitulates the normal cells of the germinal center with its survival dependency on non-malignant immune and immunerelated cells. Informative markers of transformation related to the intrinsic biology of FL progression are needed. Within this thesis two separate approaches to biomarker discovery were employed. The first was to study the global expression of genes (‘genomics’) obtained using high-throughput, wholegenome-wide approaches that offered the possibility for discovery of new genetic abnormalities that might represent the important biological mechanisms of transformation. Gene signatures associated with early events of transformation were found. Another approach relied on hypothesis-driven concepts focusing upon the microenvironment, rich in several non-malignant cell types. The immunoarchitectural studies of macrophages, regulatory T cells and microvessel density on diagnostic biopsies of uniformly treated FL patients significantly predicted clinical outcome and, importantly, also informed on the risk of transformation. Techniques that enabled the use of routine formalin fixed paraffin embedded diagnostic specimens from the pathology department archives were preferentially used in this thesis with the goal of fulfilling a rapid bench-to-beside” translation for these new findings. Although FL was the main subject of the thesis the new findings and hypotheses allowed easy transition into other lymphoma types. Several promising biomarkers were proposed and validated including the implication of several non-neoplastic immune cells as important contributors to lymphoma biology, opening new options for better treatment planning and eventually new therapeutic targets and candidate therapeutics.

Queimaduras Eléctricas na Criança: Casuística de 3 Anos

A gravidade das queimaduras eléctricas resulta de factores diversos como são: a voltagem, o tempo de contacto, o arco eléctrico, a resistência dos tecidos, etc. Na Unidade de Queimados do Hospital dc Dona Estefânia foram internados de Janeiro de 1992 a Janeiro de 1995, um total de 454 doentes, sendo 24 por choque eléctrico; três sofreram queimadumas da boca, 15 de uma ou ambas as mãos e seis queimaduras múltiplas. Em 19 doentes as areas foram < 1%. Descrevem-se cinco casos considerados graves, ocorridos em crianças do sexo masculino, de idades compreendidas entre os nove e os 13 anos, fora de casa, com voltagens diferentes, em actividades consideradas como lúdicas ou de experiência: dois no telhado de habitação, dois num ramal ferroviário e um num cabo eléctrico de zona portuária. Nestes, as áreas queimadas oscilam entre os 4% e os 70%, sendo todas de 2° e 3° graus; 0 tempo de internamento variou de 36 a 116 dias. Além do tratamento cirúrgico e de reabilitação precoces e coordenados, segundo as necessidades, citam-se as sequelas cutâneas (cicatrizes deformantes, bridas), neurológicas e psicológicas, com realce para um doente que sofreu amputação media da perna esquerda e dos 4° e 5° raios do pé direito. Conclui- se com a importância da acção educativa na prevenção destes acidentes, assim como legislação adequada. Destaca-se a necessidade de uma equipa multidisciplinar e centro especializado para o tratamento destes doentes.

Cistectomia Radical e o seu Impacto na Sexualidade Feminina: uma Revisão da Literatura

Objectivo: A cistectomia radical (CR) é considerada o “gold-standard” no tratamento curativo dos tumores vesicais músculo-invasivos localizados. Nas mulheres implica classicamente a remoção da bexiga e órgãos adjacentes: uretra, parede anterior da vagina,útero e anexos. Em relação à derivação urinária, as mais utilizadas são a neobexiga ortotópica e o conducto ileal. Tendo em conta o grande impacto físico e psicológico que esta cirurgia tem na vida das mulheres, nomeadamente a nível sexual, procedeu-se a uma revisão da literatura sobre o tema, com vista a caracterizar a disfunção sexual secundária a CR, bem como técnicas e tratamentos existentes para minimizar a sua incidência. Métodos: Realizou-se uma revisão bibliográfica da literatura publicada entre 2000 e 2008, com recurso à Medline®/PubMed®, sobre o impacto da cistectomia radical e diferentes derivações urinárias na vida sexual das mulheres tratadas. Resultados: A CR tem impacto negativo na sexualidade feminina. Tal é independente do tipo de derivação urinária utilizada, prendendo-se com factores como lesões nervosas e vasculares decorrentes da técnica cirúrgica empregue. Conclusões: A CR é uma cirurgia com grande impacto na sexualidade feminina. É possível, alterando a técnica cirúrgica, promover à diminuição da disfunção sexual feminina subsequente a CR.

Tumor Fibroso Localizado da Pleura: Análise de 11 Novos Casos

Pretende-se neste trabalho fazer uma revisão retrospectiva duma patologia, rara na sua incidência(5% de todos os tumores pleurais) e singular nas suas características, analisando na nossa casuística as formas de apresentação, terapêutica cirúrgica e resultados obtidos. Os tumores solitários da pleura são formações neoplásicas raras, cujo comportamento biológico não é obrigatoriamente correlacionável com características imuno-histoquímicas, pois os considerados benignos apresentam um sensível índice de recidiva e metastização, independentemente do volume que apresentam. A cirurgia é o único tratamento disponível e a excisão cirúrgica completa é decisiva para a cura. De Agosto de 1995 a Janeiro de 2003, na casuística do Serviço de Cirurgia Cardiotorácica do Hospital de Santa Marta, foram analisados todos os doentes com o diagnóstico de tumor fibroso localizado da pleura (TFLP). Neste contexto, identificaram-se 11 doentes com idade média de 57,54 anos, dos quais 6 do sexo feminino, em que foi colocado o diagnóstico de tumor fibroso localizado da pleura; 6 dos tumores foram classificados como malignos e 5 como benignos. Nesta série, todos os doentes foram submetidos a intervenção cirúrgica, com técnicas variadas, sem mortalidade intra-operatória ou morbilidade intra-hospitalar significativas, apesar da dificuldade da cirurgia nos tumores mais volumosos (um dos tumores pesava 2,5 kg). O follow up decorreu entre os 4 e os 84 meses (média – 39,4 meses). Um doente faleceu 13 meses após a intervenção, por embolia pulmonar maciça, depois de várias crises de tromboembolismo pulmonar (sem relação determinável com a cirurgia ou a patologia base), apesar da anticoagulação iniciada e controlada na Consulta do Hospital.

Tumor de Células da Granulosa. A Propósito de um Caso Clínico

Os tumores de células da granulosa constituem 1 a 2% dos tumores do ovário. Clinicamente caracterizam-se pela sua longa história natural, baixo grau de malignidade e pela capacidade de recorrer muitos anos após uma cura clínica aparente. O diagnóstico é geralmente intra-operatório. A maioria dos tumores encontram-se no estadio I, sendo o prognóstico excelente. O tratamento inicial é geralmente cirúrgico. Descreve-se um caso clínico paradigmático deste tipo de tumor.

Teratoma Sacrococcígeo: Do Diagnóstico à Cirurgia

Os teratomas sacrococcígeos (TSC) são os tumores mais frequentes do recém-nascido, sendo frequentemente diagnosticados in utero. Apresenta-se o caso de um recém-nascido com um volumoso TSC, diagnosticado às 22 semanas de gestação. A gravidez foi vigiada por uma equipa multidisciplinar, atendendo ao elevado risco de complicações materno-fetais. Realizou-se cesariana electiva às 38 semanas. Ao 8º dia de vida, procedeu-se à ressecção cirúrgica do TSC em bloco com o cóccix e reposicionamento posterior do ânus. Não existiram intercorrências no intra ou pós-operatório. O seguimento da gravidez por uma equipa pluridisciplinar foi fulcral, per - mitindo a vigilância de complicações, planeamento anestésico-cirúrgico do nascimento e antecipação do tratamento apropriado, nomeadamente dos cuidados perinatais e da cirurgia neonatal.

Há festa na comunidade! Uma leitura de Luis Pacheco

Estendo o pé e toco com o calcanhar numa bochecha de carne macia e morna; viro-me para o lado esquerdo, de costas para a luz do candeeiro, e bafeja-me um hálito calmo e suave; faço um gesto ao acaso no escuro e a mão, involuntária tenaz de dedos, pulso, sangue latejante, descai-me sobre um seio momo nu ou numa cabecita de bebê, com um tufo de penugem preta no cocuruto da careca, a moleirinha latejante; respiramos na boca uns dos outros, trocamos pemas e braços, bafos suor uns com os outros, uns pelos outros, tão conchegados, tão embrulhados e enleados num mesmo calor como se as nossas veias e artérias transportassem o mesmo sangue girando, palpitassem compassadamente, silenciosamente, duma igual vivificante seiva. Esta é uma das mais belas frases-iniciais da literatura portuguesa. Sim, frase: aquilo que vos pareceram pontos finais eram, na verdade, pontos e vírgula. E que bem maneja Luiz Pacheco o ponto e vírgula! Como sói acontecer aos grandes escritores, Luiz Pacheco transforma um mísero sinal prosódico numa marca de estilo. Nada que nos surpreenda, ou o livro onde, na minha edição, o conto se insere não se intitulasse, aliás. Exercícios de Estilo.

Laparoscopia em Tumor Quístico Gigante do Ovário na Adolescência. A Propósito de um Caso Clínico

A eficácia e segurança da cirurgia laparoscópica na resolução dos tumores quísticos benignos do ovário tem sido demonstrada por inúmeros estudos. As dimensões do tumor quístico do ovário foi, até há algum tempo atrás, factor limitante na opção cirúrgica: se superior a 10 cm a laparotomia era a indicação. Actualmente, a cirurgia laparoscópica está associada a muitas vantagens: redução da hemorragia operatória, menos complicações pós-operatórias, menor tempo de hospitalização, mais rápida recuperação e melhor resultado estético. Os autores descrevem o caso de uma adolescente de 15 anos de idade, com um tumor quístico gigante do ovário (mais de 30 cm), ocupando todos os quadrantes do abdómen, e que foi tratado laparoscopicamente com sucesso após punção/drenagem aspirativa sob controle ecográfico. Conclusão: Com uma criteriosa selecção dos doentes, a laparoscopia cirúrgica é segura em doentes com quistos benignos gigantes do ovário.

Sarcomas Cutâneos. Do Diagnóstico ao Tratamento

O diagnóstico dos sarcomas cutâneos é desafiante, devido à complexidade e heterogeneidade deste grupo de lesões, cuja apresentação nos tecidos superficiais (pele e tecido celular subcutâneo) impõe diagnóstico diferencial obrigatório com tumores benignos e processos inflamatórios. Apesar de serem tumores pouco frequentes alguns tipos assumem grande importância por serem localmente invasivos, com elevada morbi-mortalidade associada, taxas de recidiva local e metastização significativas. Os autores apresentam cinco casos clínico-patológicos de sarcomas cutâneos – sarcoma de Kaposi, dermatofibrossarcoma protuberans, fibroxantoma atípico, leiomiossarcoma e angiossarcoma – e fazem uma breve revisão da literatura sobre os tipos de sarcoma cutâneo com maior interesse na Dermatologia, salientando os aspectos fisiopatológicos, clínicos, histopatológicos e terapêuticos particulares.

Primary Malignant Peritoneal Mesothelioma Associated with Renal Cell Carcinoma. A Concise Review Based on a Clinical Case Baseada num Caso Clínico

O Mesotelioma peritoneal maligno é um tumor maligno relacionado frequentemente com exposição prolongada a fibras de amianto, de mau prognóstico, de diagnóstico geralmente tardio, face à pouca expressão clínica na fase inicial da doença. Como o mesotelioma evolui geralmente só na cavidade peritoneal, doentes seleccionados poderão ter maior sobrevivência se for possível a peritonectomia extensa e quimioterapia hipertérmica intraperitoneal intraoperatória. Os autores referem a sincronicidade ainda não descrita, de mesotelioma peritoneal maligno primário e carcinoma de Grawitz. São revistos concisamente: a clínica destes tumores, síndromes paraneoplásicos (disfunção bioquímica hepática, emagrecimento extremo); etiopatogenia da acção cancerígena das fibras de amianto; mecanismos de disseminação intraperitoneal; avaliação tomodensitométrica; importância da imunohistoquímica no diagnóstico histopatológico; estadiamento; importância do tratamento multidisciplinar destes tumores.

Hemangiomas Infantis

De acordo com a International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), as anomalias vasculares são divididas em dois grupos: tumores e malformações vasculares. Os tumores vasculares resultam da proliferação benigna do endotélio vascular. As malformações vasculares, por sua vez, resultam de erros na morfogénese vascular com a formação de vasos displásicos. Os hemangiomas infantis (HI) são os tumores vasculares benignos mais comuns da infância, estando presentes em até 5% das crianças. Caracterizam-se por estarem ausentes ao nascimento, com posterior crescimento significativo durante os primeiros meses de vida, e involução lenta e espontânea ao longo dos anos. As malformações vasculares, pelo contrário, estão presentes logo ao nascimento, acompanham o crescimento da criança e persistem na idade adulta. Os HI pequenos e superficiais estão associados a excelente prognóstico, com involução espontânea e bom resultado estético. Não é necessária intervenção terapêutica específica. Contudo alguns HI, pela sua localização, dimensão e número podem estar associados a outras anomalias, pelo que é necessária uma avaliação mais cuidadosa e multidisciplinar. Nesta apresentação abordaremos os protocolos atualmente em uso. Estão disponíveis várias opções terapêuticas para os HI, desde corticoides tópicos, intralesionais e sistémicos; β-bloqueadores tópicos (timolol) e sistémicos (propanolol), imiquimod tópico, vincristina, interferão-α, laser (PDL) e excisão cirúrgica. A escolha deve ser individualizada, de acordo com as características de cada HI.

Tumor Ovárico de Células de Leydig. Um Caso Raro de Hiperandrogenismo

Os tumores ováricos secretores de androgénios são raros constituindo cerca de 1% de todas as neoplasias do ovário. Descreve-se o caso clínico de uma doente do sexo feminino, 67 anos de idade, que recorre à consulta por queixas de hirsutismo (score 23) e alopécia com padrão androgenético A avaliação laboratorial revelou níveis séricos elevados de testosterona. A ecografia ginecológica por via transvaginal permitiu identificar a presença de um nódulo sólido no ovário esquerdo com características imagiológicas sugestivas de malignidade pelo que, a doente foi submetida a ooforectomia bilateral. O exame histopatológico revelou a presença de células de Leydig. O seguimento clínico posterior da doente permitiu constatar melhoria do quadro clínico e normalização dos níveis séricos de testosterona.

Resultados clínicos de doentes referenciados a Centro Oncológico

Os tumores da cabeça e pescoço (TCP) associam-se a elevada morbilidade e mortalidade. A referenciação atempada assume particular importância na evolução clínica. No intuito de avaliar a evolução dos doentes observados em consulta de Otorrinolaringologia “Oncológica”, procedeu-se a um estudo dos doentes com TCP referenciados ao Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa no ano 2008. Dos 454 doentes observados, a maioria era do sexo masculino (86%) com idade média 60 anos. Os tumores mais comuns foram laríngeos (36%), a maioria (69%) em estadio avançado. A cirurgia foi o tratamento primário em 60%. O intervalo médio de tempo entre primeira consulta e tratamento foi 75 dias, e a sobrevida global aos 2 anos 66%. A maioria dos doentes apresentava tumores avançados aquando da referenciação, o que comprometeu a sobrevida e o controlo locorregional, apesar do início rápido dos tratamentos. Políticas de saúde pública deveriam ser implementadas para melhoria da educação para a saúde, prevenção e referenciação destes doentes.

Recidiva de Cancro Cutâneo Não-Melanoma após Terapêutica Fotodinâmica num Serviço de Dermatologia

Introdução: São escassos os estudos de eficácia a longo prazo da terapêutica fotodinâmica(TFD) no tratamento da doença de Bowen (DB) e do carcinoma basocelular (CBC). Objectivos: Determinar a eficácia a longo prazo da TFD com metilaminolevulinato (MAL) no tratamento da DB e do CBC pela análise de recidiva. Material e método: Foram analisados retrospectivamente os processos clínicos de doentes com o diagnóstico de DB ou CBC tratados com TFD-MAL num serviço de Dermato- Oncologia entre 2004 e 2008. Foi efectuada a análise descritiva dos dados pelo teste do chiquadrado, seguida da análise de sobrevivência pelos métodos de Kaplan-Meier e regressão de Cox. Resultados: Foram tratados 68 doentes (mediana etária 71 anos, P25;P75=30;92) com um total de 78 tumores (31 DB, 45 CBC superficiais, 2 CBC nodulares finos). No período de seguimento efectuado (mediana 43,5 meses, P25;P75=0;100) observou-se uma taxa de recidiva de 25% no CBC e 45,2% na DB. As taxas de recidiva estimadas para os CBC e DB foram de 5,0% vs. 7,4% aos 6 meses, 23,4% vs. 27,9% aos 12 meses e de 30,0% vs. 72,4% aos 60 meses. Idade e diagnóstico constituíram factores independentes de prognóstico, com taxas de recidiva significativamente maiores nos doentes com DB (p=0,0036) ou com menos de 58 anos (p=0,039). De modo semelhante, o risco de recidiva foi 2,4 vezes superior nos doentes com DB face àqueles com CBC (p=0,033) e 2,8 vezes maior em doentes com menos de 58 anos (p=0,02). Conclusões: Na população estudada, a taxa de recidiva foi superior àquela encontrada na literatura. A TFD pode não ser a melhor opção para o tratamento do cancro cutâneo nãomelanoma em doentes mais jovens, em particular na doença de Bowen. Apesar do melhor resultado cosmético, o risco de recidiva deve ser equacionado e a escolha terapêutica deve ser ponderada caso a caso.

Congestão Nasal em Portugal - Epidemiologia e Implicações

A congestão nasal é o sintoma mais referido nas doenças inflamatórias e/ou infecciosas da mucosa nasal, sendo a rinite alérgica a sua causa mais frequente. Existindo deficiente informação epidemiológica sobre a problemática em discussão, o presente estudo avalia e caracteriza a prevalência da obstrução nasal na população adulta e a situação actual quanto à etiologia e tratamento deste sintoma tão frequente na prática c1ínica. Metodologia: 0 estudo foi realizado durante o primeiro trimestre de 2007, com base numa amostra representativa da população de Portugal, de idade igual ou superior a 15 anos. Foi aplicado um questionário para identificação de sete sintomas ocorridos nas duas últimas semannas e ainda a identificação de três sintomas ocorridos na última semana, sendo feitas avaliações funcionais, com medições do fluxo inspiratório máximo nasal (peak-flow nasal) numa sub-amostra da população. Foi criado um "índice de congestão nasal global", com base nas sete perguntas do questionário, através da transformação do indicador das respostas num índice. Resultados: Dos 1037 inquiridos, cerca de 9,5% afirmaram ter dificuldades em trabalhar, aprender na escola ou fazer as suas actividades por causa dos sintomas nasais. Cerca de 2/3 da população não apresentou congestão nasal (grupo A, 65,6%), 16,4% revelou queixas pouco significativas (grupo B), 13,3% apresentou congestão nasal ligeira a moderada e cerca de 4,6% apresentou congestão nasal grave. Cerca de 17,9% da população estudada tem queixas significativas de congestão nasal. Os indices de congestão nasal foram significativamente mais elevados nas mulheres e nos indivíduos que referiram dificuldades em trabalhar/estudar/fazer alguma actividade devido aos sintomas nasais. Na análise dos três sintomas ocorridos durante a última semana, os doentes com índices de congestão mais elevados apresentavam significativamente mais queixas de "acordar de manhã com nariz tapado ou obstruido" (p <0,0001) "acordar de manhã com boca seca ou com sede" (p <0,0001) e de ressonar (p-flow" nasal inspiratório (n=473) foram superiores no sexo masculino e diminuem a medida que aumenta o indice de congestão. Conclusões: A prevalência de queixas de congestão nasal na população portuguesa e significativa, com implicações frequentes e relevantes nos sintomas de orgãos adjacentes e na redução da produtividade laboral e escolar. A partir de um questionário validado de 7 perguntas, é possível construir índices de congestão nasal que permitem a avaliação do grau de congestão nasal, definindo a necessidade de iniciativas terapêuticas e passando também pela consciencialização da comunidade, dos doentes e dos médicos da dimensão deste problema e suas implicações psico-sociais.