Strukturbildung durch Selbstorganisation von Oligonukleotiden

Die DNA-Doppelhelix ist eine relativ dicke (Ø ≈ 2 nm), kompakte und dadurch auf kurzen Längenskalen relativ steife Verbindung (lp[dsDNA] ≈ 50-60 nm), mit einer klar definierten Struktur, die durch biologische Methoden sehr präzise manipuliert werden kann. Die Auswirkungen der primären Sequenz auf die dreidimensionale Strukturbildung ist gut verstanden und exakt vorhersagbar. Des Weiteren kann DNA an verschiedenen Stellen mit anderen Molekülen verknüpft werden, ohne dass ihre Selbsterkennung gestört wird. Durch die helikale Struktur besteht außerdem ein Zusammenhang zwischen der Lage und der räumlichen Orientierung von eingeführten Modifikationen. Durch moderne Syntheseverfahren lassen sich beliebige Oligonukleotidsequenzen im Bereich bis etwa 150-200 Basen relativ preiswert im Milligrammmaßstab herstellen. Diese Eigenschaften machen die DNA zu einem idealen Kandidaten zur Erzeugung komplexer Strukturen, die durch Selbsterkennung der entsprechenden Sequenzen gebildet werden. In der hier vorgelegten Arbeit wurden einzelsträngige DNA-Abschnitte (ssDNA) als adressierbare Verknüpfungsstellen eingesetzt, um verschiedene molekulare Bausteine zu diskreten nicht periodischen Strukturen zu verbinden. Als Bausteine dienten flexible synthetische Polymerblöcke und semiflexible Doppelstrang-DNA-Abschnitte (dsDNA), die an beiden Enden mit unterschiedlichen Oligonukleotidsequenzen „funktionalisiert“ sind. Die zur Verknüpfung genutzten Oligonukleotidabschnitte wurden so gewählt (n > 20 Basen), dass ihre Hybridisierung zu einer bei Raumtemperatur stabilen Doppelstrangbildung führt. Durch Kombination der Phosphoramiditsynthese von DNA mit einer festkörpergestützten Blockkopplungsreaktion konnte am Beispiel von Polyethylenoxiden ein sehr effektiver Syntheseweg zur Herstellung von ssDNA1-PEO-ssDNA2-Triblockcopolymeren entwickelt werden, der sich problemlos auf andere Polymere übertragen lassen sollte. Die Längen und Basenabfolgen der beiden Oligonukleotidsequenzen können dabei unabhängig voneinander frei gewählt werden. Somit wurden die Voraussetzungen geschaffen, um die Selbsterkennung von Oligonukleotiden durch Kombination verschiedener Triblockcopolymere zur Erzeugung von Multiblockcopolymeren zu nutzen, die mit klassischen Synthesetechniken nicht zugänglich sind. Semiflexible Strukturelemente lassen sich durch die Synthese von Doppelstrangfragmenten mit langen überstehenden Enden (sticky-ends) realisieren. Die klassischen Ansätze der molekularen Genetik zur Erzeugung von sticky-ends sind in diesem Fall nicht praktikabel, da sie zu Einschränkungen im Bezug auf Länge und Sequenz der überhängenden Enden führen. Als Methode der Wahl haben sich zwei verschiedene Varianten der Polymerase Kettenreaktion (PCR) erwiesen, die auf der Verwendung von teilkomplementären Primern beruhen. Die eigentlichen Primersequenzen wurden am 5´-Ende entweder über ein 2´-Desoxyuridin oder über einen kurzen Polyethylenoxid-Spacer (n = 6) mit einer frei wählbaren „sticky-end-Sequenz“ verknüpft. Mit diesen Methoden sind sowohl 3´- als auch 5´-Überhänge zugänglich und die Länge der Doppelstrangabschnitte kann über einen breiten Molmassenbereich sehr exakt eingestellt werden. Durch Kombination derartiger Doppelstrangfragmente mit den biosynthetischen Triblockcopolymeren lassen sich Strukturen erzeugen, die als Modellsysteme zur Untersuchung verschiedener Biomoleküle genutzt werden können, die in Form eines mehrfach gebrochenen Stäbchens vorliegen. Im letzten Abschnitt wurde gezeigt, dass durch geeignete Wahl der überstehenden Enden bzw. durch Hybridisierung der Doppelstrangfragmente mit passenden Oligonukleotiden verzweigte DNA-Strukturen mit Armlängen von einigen hundert Nanometern zugänglich sind. Im Vergleich zu den bisher veröffentlichten Methoden bietet diese Herangehensweise zwei entscheidende Vorteile: Zum einen konnte der Syntheseaufwand auf ein Minimum reduziert werden, zum anderen ist es auf diesem Weg möglich die Längen der einzelnen Arme, unabhängig voneinander, über einen breiten Molmassenbereich zu variieren.

Investigation of the nuclear matter density distributions of the exotic 12 Be, 14 Be and 8 B nuclei by elastic proton scattering in inverse kinematics

The proton-nucleus elastic scattering at intermediate energies is a well-established method for the investigation of the nuclear matter distribution in stable nuclei and was recently applied also for the investigation of radioactive nuclei using the method of inverse kinematics. In the current experiment, the differential cross sections for proton elastic scattering on the isotopes $^{7,9,10,11,12,14}$Be and $^8$B were measured. The experiment was performed using the fragment separator at GSI, Darmstadt to produce the radioactive beams. The main part of the experimental setup was the time projection ionization chamber IKAR which was simultaneously used as hydrogen target and a detector for the recoil protons. Auxiliary detectors for projectile tracking and isotope identification were also installed. As results from the experiment, the absolute differential cross sections d$sigma$/d$t$ as a function of the four momentum transfer $t$ were obtained. In this work the differential cross sections for elastic p-$^{12}$Be, p-$^{14}$Be and p-$^{8}$B scattering at low $t$ ($t leq$~0.05~(GeV/c)$^2$) are presented. The measured cross sections were analyzed within the Glauber multiple-scattering theory using different density parameterizations, and the nuclear matter density distributions and radii of the investigated isotopes were determined. The analysis of the differential cross section for the isotope $^{14}$Be shows that a good description of the experimental data is obtained when density distributions consisting of separate core and halo components are used. The determined {it rms} matter radius is $3.11 pm 0.04 pm 0.13$~fm. In the case of the $^{12}$Be nucleus the results showed an extended matter distribution as well. For this nucleus a matter radius of $2.82 pm 0.03 pm 0.12$~fm was determined. An interesting result is that the free $^{12}$Be nucleus behaves differently from the core of $^{14}$Be and is much more extended than it. The data were also compared with theoretical densities calculated within the FMD and the few-body models. In the case of $^{14}$Be, the calculated cross sections describe the experimental data well while, in the case of $^{12}$Be there are discrepancies in the region of high momentum transfer. Preliminary experimental results for the isotope $^8$B are also presented. An extended matter distribution was obtained (though much more compact as compared to the neutron halos). A proton halo structure was observed for the first time with the proton elastic scattering method. The deduced matter radius is $2.60pm 0.02pm 0.26$~fm. The data were compared with microscopic calculations in the frame of the FMD model and reasonable agreement was observed. The results obtained in the present analysis are in most cases consistent with the previous experimental studies of the same isotopes with different experimental methods (total interaction and reaction cross section measurements, momentum distribution measurements). For future investigation of the structure of exotic nuclei a universal detector system EXL is being developed. It will be installed at the NESR at the future FAIR facility where higher intensity beams of radioactive ions are expected. The usage of storage ring techniques provides high luminosity and low background experimental conditions. Results from the feasibility studies of the EXL detector setup, performed at the present ESR storage ring, are presented.

Phylogenomische Analysen bei Metazoen - Zur Stellung der Xenoturbellida und Syndermata

Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde die phylogenetischen Stellungen der Xenoturbellida (Deuterostomia) und der Syndermata (Protostomia) mit phylogenomischen Techniken untersucht. Auf methodischer Ebene konnte gezeigt werden, dass ribosomale Proteine aufgrund ihres mittleren bis hohen Konservierungsgrades, ihrer Häufigkeit in kleineren EST-Projekten, damit verbunden ihrer Häufigkeit in Datenbanken und ihres phylogenetischen Informationsgehalts nützliche Werkzeuge für phylogenetische Fragestellungen sind. Es konnte durch phylogenetische Rekonstruktionen und Hypothesentests auf Basis eines 11.912 Aminosäuren langen Datensatzes gezeigt werden, dass die Xenoturbellida innerhalb der Deuterostomia eine Schwestergruppenbeziehung zu den Ambulacraria eingehen. Diese Arbeit zeigt im Vergleich aller bisher durchgeführten Arbeiten die beste statistische Unterstützung für diese Topologie. Weiterhin konnte untermauert werden, dass die Urochordata vermutlich anstelle der Cephalochordata die Schwestergruppe der Vertebrata sind. Der Vergleich der publizierten Xenoturbella EST-Datensätze mit dem eigenen Datensatz ließ den Rückschluß zu, dass ESTs offenbar klar weniger anfällig gegen Kontaminationen mit Erbmaterial (DNA+RNA) anderer Spezies sind als PCR-Amplifikate genomischer oder mitochondrialer Gene. Allerdings bestimmt anscheinend der physiologische Zustand der Tiere die Repräsentation von Transkriptklassen wie Stressproteine und mitochondriale Transkripte. Die bakteriellen Transkripte in einem der EST-Datensätze stammen vermutlich von Chlamydien, die möglicherweise symbiontisch in Xenoturbella bocki leben. Im Bereich der Protostomia wurden drei EST-Projekte für Vertreter der Syndermata durchgeführt. Basierend auf drei verschiedenen Proteinalignment-Datensätzen von ca. 11.000 Aminosäuren Länge konnte gezeigt werden, dass die Syndermata innerhalb der Spiralia einzugruppieren sind und dass sie mit den Gnathostomulida das monophyletische Supertaxon Gnathifera bilden. Die genaue phylogenetische Position der Syndermata innerhalb der Spiralia konnte hingegen noch nicht eindeutig geklärt werden, ebenso wie kein kongruenter Beweis für die Existenz des Supertaxons Platyzoa gefunden werden konnte. Im Rahmen der Untersuchung der internen Phylogenie der Syndermata konnten drei der fünf konkurrierenden Hypothesen aufgrund der Paraphylie der Eurotatoria ausgeschlossen werden. Da keine Daten der Seisonidea in den Analysen implementiert waren, bleibt die Frage der internen Phylogenie der Syndermata letztlich offen. Klar ist jedoch, dass die Eurotatoria nicht wie bislang angenommen monophyletisch sind, da die räderorgantragenden Bdelloidea keinesfalls den morphologisch diesbezüglich ähnlichen Monogononta ähnlich sind, sondern den räderorganlosen Acanthocephala näher stehen. Die Abbildung der molekularen Phylogenie auf die morphologischen Verhältnisse zeigt, dass das Räderorgan (partiell oder komplett) offenbar kurz nach der Aufspaltung der Syndermata in Monogononta und Acanthocephala + Bdelloidea in der Acanthocephala + Bdelloidea-Linie reduziert wurde. Die Entstehung des einziehbaren hinteren Körperteils (Rostrum bei Bdelloidea bzw. Proboscis bei Acanthocephala) in der Acanthocephala + Bdelloidea-Linie könnte das Schlüsselereignis zur Entstehung des Endoparasitismus der Acanthocephala gewesen sein.

Thermodynamisches Verhalten von verzweigten im Vergleich zu linearen Polymeren

Diese Arbeit beschäftigt sich mit den Unterschieden zwischen linearen und verzweigten Oligomeren/Polymeren mit praktisch gleichem chemischem Bau. Untersucht wurden eine Reihe von ungeladenen Polymeren in Hinsicht auf deren Wechselwirkungsparameter mit Lö-sungsmitteln sowie peripher geladene Dendrimere im Hinblick auf deren Staudingerindices in Wasser. Bei den ungeladenen Oligomeren/Polymeren handelt es sich um Oligoisoprene, Polygly-cerine und Oligo-Dimetylsiloxane. Vor den thermodynamischen Messungen war es notwen-dig, die verzweigten Produkte durch diskontinuierliche Spinn-Fraktionierung von linearen Bestandteilen zu befreien. In diesem Zusammenhang wurden die Phasendiagramme der Aus-gangsproben und der fraktionierten Proben bestimmt und mit denen der entsprechenden linea-ren Polymeren verglichen. Die Ergebnisse zeigen deutliche Einflüsse der Molekularchitektur, wobei Mischungen aus linearen und verzweigten Polymeren plus niedermolekularen Flüssig-keiten infolge der Unverträglichkeit der hochmolekularen Komponenten ungewöhnliches Verhalten zeigen. Die Flory-Huggins Wechselwirkungsparameter von linearen und verzweigten Polyme-ren wurden mit Hilfe von Dampfdruckmessungen (Headspace-Gaschromatographie) und dampfdruckosmometrischen Messungen bei unterschiedlichen Temperaturen bestimmt. Es zeigt sich, daß die -Werte in komplexer Weise von der Konzentration abhängen und mit einem Ansatz nach Wolf (Gleichung 26 und 31) quantitativ modellierbar sind. Allgemein gilt die folgende Ungleichung: bra > lin. Die Untersuchungen bezüglich der Staudingerindeces von Polyelektrolyten wurden an vier Generationen von peripher geladenen Dendrimeren durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass die [ ] Werte mit zunehmender Generation deutlich sinken. Bei der 1. Generation ver-hält sich das Dendrimer noch sehr ähnlich wie lineare Polyelektrolyte. Mit steigender Zahl der Generationen nimmt der Staudingerindex trotz zunehmendem Molekulargewicht deutlich ab, da der Polyelektrolyteffekt (Aufweitung der Knäuel durch elektrostatische Wechselwirkung) an Bedeutung verliert. Der Grund dafür liegt in einer Zunahme des Abstands der Ladungen zur Hauptkette und der Tatsache, dass der Zahl der Ladungen pro Molekül bei konstantem n entsprechend einer quadratischen Reihe zu (2, 4, 8, 16) zunimmt. Wie aus Messungen an der ETH Zürich bekannt ist, verhalten sich ungeladene Dendrimere in organischen Lösungsmit-teln wie die Lösungen von linearem Polystyrol.

Spectroscopic properties from hybrid QM, MM molecular dynamics simulation

The central aim of this thesis work is the application and further development of a hybrid quantum mechanical/molecular mechanics (QM/MM) based approach to compute spectroscopic properties of molecules in complex chemical environments from electronic structure theory. In the framework of this thesis, an existing density functional theory implementation of the QM/MM approach is first used to calculate the nuclear magnetic resonance (NMR) solvent shifts of an adenine molecule in aqueous solution. The findings show that the aqueous solvation with its strongly fluctuating hydrogen bond network leads to specific changes in the NMR resonance lines. Besides the absolute values, also the ordering of the NMR lines changes under the influence of the solvating water molecules. Without the QM/MM scheme, a quantum chemical calculation could have led to an incorrect assignment of these lines. The second part of this thesis describes a methodological improvement of the QM/MM method that is designed for cases in which a covalent chemical bond crosses the QM/MM boundary. The development consists in an automatized protocol to optimize a so-called capping potential that saturates the electronic subsystem in the QM region. The optimization scheme is capable of tuning the parameters in such a way that the deviations of the electronic orbitals between the regular and the truncated (and "capped") molecule are minimized. This in turn results in a considerable improvement of the structural and spectroscopic parameters when computed with the new optimized capping potential within the QM/MM technique. This optimization scheme is applied and benchmarked on the example of truncated carbon-carbon bonds in a set of small test molecules. It turns out that the optimized capping potentials yield an excellent agreement of NMR chemical shifts and protonation energies with respect to the corresponding full molecules. These results are very promising, so that the application to larger biological complexes will significantly improve the reliability of the prediction of the related spectroscopic properties.

Therapeutisches drug monitoring bei antidepressiver Pharmakotherapie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) umfasst die Messung von Medikamentenspiegeln im Blut und stellt die Ergebnisse in Zusammenhang mit dem klinischen Erscheinungsbild der Patienten. Dabei wird angenommen, dass die Konzentrationen im Blut besser mit der Wirkung korrelieren als die Dosis. Dies gilt auch für Antidepressiva. Voraussetzung für eine Therapiesteuerung durch TDM ist die Verfügbarkeit valider Messmethoden im Labor und die korrekte Anwendung des Verfahrens in der Klinik. Ziel dieser Arbeit war es, den Einsatz von TDM für die Depressionsbehandlung zu analysieren und zu verbessern. Im ersten Schritt wurde für das neu zugelassene Antidepressivum Duloxetin eine hochleistungsflüssig-chromatographische (HPLC) Methode mit Säulenschaltung und spektrophotometrischer Detektion etabliert und an Patienten für TDM angewandt. Durch Analyse von 280 Patientenproben wurde herausgefunden, dass Duloxetin-Konzentrationen von 60 bis 120 ng/ml mit gutem klinischen Ansprechen und einem geringen Risiko für Nebenwirkungen einhergingen. Bezüglich seines Interaktionspotentials erwies sich Duloxetin im Vergleich zu anderen Antidepressiva als schwacher Inhibitor des Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyms 2D6. Es gab keinen Hinweis auf eine klinische Relevanz. Im zweiten Schritt sollte eine Methode entwickelt werden, mit der möglichst viele unterschiedliche Antidepressiva einschließlich deren Metaboliten messbar sind. Dazu wurde eine flüssigchromatographische Methode (HPLC) mit Ultraviolettspektroskopie (UV) entwickelt, mit der die quantitative Analyse von zehn antidepressiven und zusätzlich zwei antipsychotischen Substanzen innerhalb von 25 Minuten mit ausreichender Präzision und Richtigkeit (beide über 85%) und Sensitivität erlaubte. Durch Säulenschaltung war eine automatisierte Analyse von Blutplasma oder –serum möglich. Störende Matrixbestandteile konnten auf einer Vorsäule ohne vorherige Probenaufbereitung abgetrennt werden. Das kosten- und zeiteffektive Verfahren war eine deutliche Verbesserung für die Bewältigung von Proben im Laboralltag und damit für das TDM von Antidepressiva. Durch Analyse des klinischen Einsatzes von TDM wurden eine Reihe von Anwendungsfehlern identifiziert. Es wurde deshalb versucht, die klinische Anwendung des TDM von Antidepressiva durch die Umstellung von einer weitgehend händischen Dokumentation auf eine elektronische Bearbeitungsweise zu verbessern. Im Rahmen der Arbeit wurde untersucht, welchen Effekt man mit dieser Intervention erzielen konnte. Dazu wurde eine Labor-EDV eingeführt, mit der der Prozess vom Probeneingang bis zur Mitteilung der Messergebnisse auf die Stationen elektronisch erfolgte und die Anwendung von TDM vor und nach der Umstellung untersucht. Die Umstellung fand bei den behandelnden Ärzten gute Akzeptanz. Die Labor-EDV erlaubte eine kumulative Befundabfrage und eine Darstellung des Behandlungsverlaufs jedes einzelnen Patienten inklusive vorhergehender Klinikaufenthalte. Auf die Qualität der Anwendung von TDM hatte die Implementierung des Systems jedoch nur einen geringen Einfluss. Viele Anforderungen waren vor und nach der Einführung der EDV unverändert fehlerhaft, z.B. wurden häufig Messungen vor Erreichen des Steady State angefordert. Die Geschwindigkeit der Bearbeitung der Proben war im Vergleich zur vorher händischen Ausführung unverändert, ebenso die Qualität der Analysen bezüglich Richtigkeit und Präzision. Ausgesprochene Empfehlungen hinsichtlich der Dosierungsstrategie der angeforderten Substanzen wurden häufig nicht beachtet. Verkürzt wurde allerdings die mittlere Latenz, mit der eine Dosisanpassung nach Mitteilung des Laborbefundes erfolgte. Insgesamt ist es mit dieser Arbeit gelungen, einen Beitrag zur Verbesserung des Therapeutischen Drug Monitoring von Antidepressiva zu liefern. In der klinischen Anwendung sind allerdings Interventionen notwendig, um Anwendungsfehler beim TDM von Antidepressiva zu minimieren.

Heiltraditionen und Biodiversität: Die traditionelle Medizin der Baatombu Nordbenins

Im Zentrum der vorliegenden Untersuchung steht die Nutzung von Medizinalpflanzen vor dem Hintergrund einer zurückgehenden Phytodiversität in Nordbenin. Die Dissertation ba-siert auf ethnologischen Forschungen, die in das interdisziplinäre Forschungsprojekt BIOTA (Biodiversity Monitoring Transect Analysis in Africa) eingebunden sind. Das BIOTA-Projekt untersucht die Wirkung menschlichen Handelns (insbesondere Nutzung) auf die Biodiversi-tät und versucht aus diesen Erkenntnissen Maßnahmen zum Erhalt der biologischen Vielfalt abzuleiten. Die vorliegende Studie basiert auf einem 13-monatigen Feldforschungsaufenthalt im Zeitraum von April 2004 bis August 2006 in der nordbeninischen Gemeinde Ouassa-Pehunco. Meine Informanten sind überwiegend traditionelle Heiler, mit denen ich standardi-sierte und offene Interviews durchführte, deren Behandlungsverfahren und Heilzeremonien ich teilnehmend beobachtete sowie dokumentierte und auf deren Initiative hin ich mich bei dem Aufbau eines Medizinalpflanzengartens einbrachte (cf. Kap. 1). In diesem Forschungsfeld situiere ich mich mit der Frage nach dem Einfluss einer verän-derten Pflanzenvielfalt auf die traditionelle medizinische Versorgung der Baatombu Nordbe-nins. Die Beantwortung dieser Frage erfolgt in mehreren Schritten. 1. Die Phytodiversität nimmt, wie von naturwissenschaftlicher Seite bestätigt, in der Region ab. 2. Lokale Heilkun-dige nehmen diesen Rückgang an verfügbaren Heilpflanzen ebenso wahr. 3. Die Abnahme der Pflanzenbestände führen die Heiler vor allem auf den Baumwollanbau und die demogra-fischen Entwicklungen der Region zurück - dies entspricht ebenfalls den Auffassungen von Naturwissenschaftlern, die eine Verdichtung der landwirtschaftlichen Bodennutzung fest-stellten. 4. Heilkundige und Heilpflanzenverkäuferinnen vermerken eine zunehmende Nach-frage nach lokaler Pflanzenmedizin aufgrund der steigenden Bevölkerungszahlen. 5. Die pflanzenbasierte Gesundheitsversorgung der lokalen Bevölkerung ist jedoch relativ gesi-chert, da die Heiler sich alternativ wirkender Medizinalpflanzen bedienen, ihre Therapiefor-men der veränderten Lage anpassen (z.B. geringere Dosierungen) und sie regelmäßig genutz-te Pflanzen im Medizinalpflanzengarten Guson wieder anpflanzen. Ein wichtiger Aspekt der Arbeit ist, dass die Heilpraktiken der Baatombu nicht allein auf naturheilkundlichem Erfahrungswissen beruhen, sondern in magisch-religiöse Vorstellungen eingebettet sind (cf. Kap. 2). Demzufolge untersuche ich die lokalen Krankheits- und Ge-sundheitsvorstellungen und die symbolischen Klassifikationen von Heilpflanzen und Krank-heiten (cf. Kap. 3). Ich stellte fest, dass nach Auffassung von Heilkundigen soziokulturelle Faktoren wie der Zeitpunkt und der Ort einer Sammlung sowie entsprechende Ernte-Rituale die medizinische Wirksamkeit von Pflanzen maßgeblich bedingen (cf. Kap. 5). Die Umwelt-klassifikation der Heiler (Landschafts- und Vegetationstypen) richtet sich demzufolge nach dem medizinischen Wert, den sie einer Heilpflanze zuschreiben (cf. Kap.4). Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde von einigen engagierten Heilern und mit Un-terstützung von BIOTA, der GTZ und der Deutschen Botschaft der Medizinalpflanzengarten Guson eingerichtet, der eine Antwort auf die regionale Ressourcenverknappung darstellt und in seiner Anlage dem lokalen ökologischen und heilkundlichen Wissen der Heiler entspricht (cf. Kap. 6). Den Anwendungsbezug der Forschung nutzten die Heiler, um sich als Interes-sensgemeinschaft für den Erhalt der benötigten pflanzlichen Ressourcen einzusetzen.

Ionenleitfähigkeit in polymeren Matrizes – Synthese, Charakterisierung und Untersuchung dynamischer Prozesse von neuen Lithium- und Protonenleitern

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Synthese, physikochemischen und polymerspezifischen Charakterisierung und insbesondere der impedanzspektroskopischen Untersuchung von sowohl neuartigen, solvensfreien lithiumionen- als auch protonenleitfähigen Polymermaterialien für potentielle Anwendungen in sekundären Lithiumionenbatterien bzw. in Hochtemperatur-Protonenaustauschmembran-Brennstoffzellen (engl.: proton exchange membrane fuel cell, auch: polymer electrolyte membrane fuel cell, PEMFC). Beiden Typen von ionenleitfähigen Membranen liegt das gängige Prinzip der chemischen Anbindung einer für den Ionentransport verantwortlichen Seitengruppe an eine geeignete Polymerhauptkette zugrunde („Entkopplung“; auch Immobilisierung), welcher hinsichtlich Glasübergangstemperatur (Tg), elektrochemischer und thermischer Stabilität (Td) eine dynamisch entkoppelte, aber nicht minder bedeutsame Rolle zukommt. Die Transportaktivierung erfolgt in beiden Fällen thermisch. Im Falle der Protonenleiter liegt die zusätzliche Intention darin, eine Alternative aufzuzeigen, in der die Polymerhauptkette gekoppelt direkt am Protonentransportmechanismus beteiligt ist, d.h., dass der translatorisch diffusive Ionentransport entlang der Hauptkette stattfindet und nicht zwischen benachbarten Seitenketten. Ein Hauptaugenmerk der Untersuchungen liegt sowohl bei den lithiumionen- als auch den protonenleitfähigen Polymermembranen auf temperaturabhängigen dynamischen Prozessen der jeweiligen Ionenspezies in der polymeren Matrix, was die Ionenleitfähigkeit selbst, Relaxationsphänomene, die translatorische Ionendiffusion und im Falle der Protonenleiter etwaige mesomere Grenzstrukturübergänge umfasst. Lithiumionenleiter: Poly(meth)acrylate mit (2-Oxo-1,3-dioxolan)resten (Cyclocarbonat-) in der Seitenkette unterschiedlicher Spacerlänge wurden synthetisiert und charakterisiert. Die Leitfähigkeit s(,T) erreicht bei Poly(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-yl)methylacrylat (PDOA): Lithium-bis-trifluormethansulfonimid (LiTFSI) (10:3) ca. 10^-3,5 S cm^-1 bei 150 °C. Weichmachen (Dotieren) mit äquimolaren Mengen an Propylencarbonat (PC) bewirkt in allen Fällen einen enormen Anstieg der Leitfähigkeit. Die höchsten Leitfähigkeiten von Mischungen dieser Polymere mit LiTFSI (und LiBOB) werden nicht beim System mit der niedrigsten Tg gefunden. Auch dient Tg nicht als Referenztemperatur (Tref) nach Williams-Landel-Ferry (WLF), so dass eine WLF-Anpassung der Leitfähigkeitsdaten nur über einen modifizierten WLF-Algorithmus gelingt. Die ermittelten Tref liegen deutlich unterhalb von Tg bei Temperaturen, die charakteristisch für die Seitenkettenrelaxation sind („Einfrieren“). Dies legt nahe, dass der Relaxation der Seitenketten eine entscheidende Rolle im Li^+-Leitfähigkeitsmechanismus zukommt. Die Li^+-Überführungszahlen tLi^+ in diesen Systemen schwanken zwischen 0,13 (40 °C) und 0,55 (160 °C). Protonenleiter: Polymere mit Barbitursäure- bzw. Hypoxanthinresten in der Seitenkette und Polyalkylenbiguanide unterschiedlicher Spacerlänge wurden synthetisiert und charakterisiert. Die Leitfähigkeit s(,T) erreicht bei Poly(2,4,6(1H,3H,5H)-trioxopyrimidin-5-yl)methacrylat (PTPMA) maximal ca. 10^-4,4 S cm^-1 bei 140 °C. Höhere Leitfähigkeiten sind nur durch Mischen mit aprotischen Lösungsmitteln erreichbar. Die höchste Leitfähigkeit wird im Falle der Polyalkylenbiguanide bei Polyethylenbiguanid (PEB) erzielt. Sie erreicht 10^-2,4 S cm^-1 bei 190 °C. Die Aktivierungsenergien EA der Polyalkylenbiguanide liegen (jeweils unterhalb von Tg) zwischen ca. 3 – 6 kJ mol^-1. In allen beobachteten Fällen dient Tg als Tref, so dass eine konventionelle WLF-Behandlung möglich ist und davon auszugehen ist, dass die Leitfähigkeit mit dem freien Volumen Vf korreliert.

Levobupivacain zur postoperativen Schmerztherapie bei Patienten mit Kniegelenksersatz - ein Vergleich mit Ropivacain

In der vorliegenden Arbeit wurde die postoperative analgetische Potenz von Levobupivacain mit derjenigen von Ropivacain nach Kniegelenkersatz an 60 Patienten (30 Patienten pro Gruppe) verglichen. Nach N. femoralis Katheteranlage und Einleitung einer Allgemeinanästhesie wurden die Patienten einer Kniegelenkersatzoperation unterzogen. Postoperativ erhielten die Patienten über eine PCA Pumpe für insgesamt 72 Stunden eine kontinuierliche Zufuhr des entsprechenden Lokalanästhetikums (5ml/h Levobupivacain 0,125% oder Ropivacain 0,2%), zusätzlich konnten über die PCA Pumpe Boli zu je 5ml des entsprechenden Lokalanästhetikums mit einer Sperrzeit von 30 Minuten angefordert werden. Der Lokalanästhetikaverbrauch sowie die Schmerzintensität (nach NRS) wurden bei Verlassen des Aufwachraumes sowie 24, 48 und 72 Stunden danach erfasst. Hinsichtlich der Anzahl der erhaltenen bzw. angeforderten Boli und des Gesamtvolumens in Millilitern zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied. Auch die postoperative Schmerzintensität sowie der Opioidbedarf waren vergleichbar. Um diese vergleichbare Analgesie zu erreichen, benötigten Patienten der Ropivacain Gruppe, bezogen auf den Gesamtverbrauch in Milligramm, beinahe 70% mehr Lokalanästhetikum als Patienten der Levobupivacain Gruppe. Unter den Bedingungen dieser Studie ergab sich demnach für Ropivacain im Vergleich zu Levobupivacain eine deutlich geringere analgetische Potenz. Vor diesem Hintergrund relativieren sich generelle Aussagen hinsichtlich eines günstigeren Wirkprofils des Ropivacains.

Transkriptionelle Kontrolle der Entwicklung und Funktion natürlich vorkommender CD4 + CD25 + regulatorischer T-Zellen

CD4+CD25+ natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen (nTregs) repräsentieren in Menschen und Mäusen etwa 5-10% aller peripheren CD4+ T-Zellen und besitzen eine wichtige Aufgabe im Immunsystem. nTregs sind entscheidend an der peripheren Toleranz beteiligt, da sie potenziell autoaggressive T-Zellen in ihrer Cytokinproduktion und Proliferation hemmen. Trotzdem ist der molekulare Mechanismus der nTreg-vermittelten Suppression und der Entwicklung dieser nTregs noch weitestgehend unbekannt. Vor einigen Jahren wurde der Transkriptionsfaktor FoxP3 (Forkhead Box P3) als der „Hauptregulator“ für die Entwicklung und Funktion von nTregs identifiziert. Um die suppressiven Fähigkeiten von nTregs optimal für therapeutische Zwecke einsetzen zu können, ist es daher von großer Notwendigkeit den zugrundeliegenden molekularen Mechanismus zu verstehen und Moleküle zu identifizieren, die an der Regulation des nTreg-spezifischen Faktors FoxP3 beteiligt sind. Ein Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der microRNA155 (miR155) bei der nTreg-vermittelten Suppression. Es konnte gezeigt werden, dass die ektopische Expression der miR155 in konventionellen CD4+ T-Zellen zu einer Erhöhung der IL-2 Produktion führte, so dass die Zellen resistenter gegenüber der nTreg-vermittelten Suppression wurden. Die transiente Aufhebung der Suppression durch die miR155 bietet somit einen möglichen therapeutischen Einsatz bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Weiterhin konnte in dieser Arbeit demonstriert werden, dass der Transkriptionsfaktor HELIOS, oder vielmehr seine lange Isoform, HELIOS_long, eine entscheidende Rolle bei der Regulation der FoxP3 Expression einnimmt. Im Vergleich zu konventionellen CD4+ T-Zellen exprimieren nTregs hohe Mengen an HELIOS. In in vitro Studien zeigte sich, dass endogenes HELIOS in nTregs an den FoxP3 Promotor binden und diesen aktivieren kann. Die ektopische Expression von HELIOS_long führte in konventionellen CD4+ T-Zellen (HELIOSlowFoxP3-) nur in Gegenwart der Cytokine IL-2 und TGF-β zu einer gesteigerten FoxP3 Promotor Aktivität. Neben der Aktivierung konnte auch eine gesteigerte FoxP3 Protein Expression detektiert werden. Diese in vitro Daten konnten auch in einem in vivo Mausmodell verifiziert werden. Der adoptive Transfer HELIOS_long transfizierter CD4+ T-Zellen (HELIOSlowFoxP3-) in T-Zell-defiziente Mäuse führte zu der Induktion FoxP3+ T-Zellen mit suppressiven Fähigkeiten sowohl ex vivo als auch in vivo. Zusammengefasst zeigte sich, dass der Transkriptionsfaktor HELIOS einen stark fördernden Einfluss auf die Expression von FoxP3 besitzt. Diese Beobachtung bietet eine Möglichkeit für die Induktion stabiler regulatorischer T-Zellen als therapeutischen Einsatz für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen.

Sinnfindung als Bewältigungsmöglichkeit einer Darmkrebserkrankung

Ziel der vorliegenden Untersuchung war, Sinnfindung als Einflussgröße auf die Anpassung an eine Darmkrebserkrankung längsschnittlich zu untersuchen. 341 Darmkrebspatientinnen und –patienten nahmen an der Untersuchung teil. Sie beantworteten zu zwei Messzeitpunkten, der erste lag zu Beginn einer stationären Rehabilitation, der zweite war sechs Monate später, einen Fragebogen, der Fragen zur Sinnfindung, Religiosität, zu klassischen Coping-Inhalten und zur Anpassung an die Erkrankung beinhaltete. Zu beiden Messzeitpunkten fand ein Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe (n = 320) vergleichbaren Alters statt. Die Rücklaufquote vom ersten zum zweiten Messzeitpunkt lag bei 86,3 % in der Untersuchungsgruppe und bei 93,1 % in der Kontrollgruppe. Obwohl ein Vergleich der Gesunden mit den Darmkrebspatientinnen und -patienten ergab, dass Gesunde sowohl zum ersten, als auch zum zweiten Messzeitpunkt niedrigere Werte für Angst und Depressivität und höhere Werte bei Lebensqualität und Gesundheitszustand hatten, verbesserten sich dennoch innerhalb der Untersuchungsgruppe Lebensqualität und Gesund¬heitszustand innerhalb von sechs Monaten signifikant. Angst, Depressivität, krankheitsspezifisches Wohlbefinden und posttraumatische persönliche Reifung veränderten sich hingegen nicht. Der stärkste Prädiktor für die Varianzaufklärung aller Anpassungsmaße war Sinnfindung, obwohl die Werte für Sinnfindung in der Kontrollgruppe statistisch sogar höher waren als in der Untersuchungsgruppe. In diesem Zusammenhang wurde das Konstrukt der Religiosität insofern wichtig, als dass Personen mit hohen Werten der Zentralität der Religiosität höhere Werte bei der Sinnfindung aufwiesen als Personen, bei denen die Religiosität im Alltag keine Rolle spielte. Religiosität kann demnach als Element zur Sinnfindung betrachtet werden. Bei dem Konstrukt Sinnfindung handelte es sich also um einen differenzierten und inhaltlich individuell ausgestalteten Prädiktor, der inkrementelle Varianzaufklärung im Sinne von gelungener Anpassung leistete. Im Bereich der Therapie könnte die Kenntnis um die relative Bedeutsamkeit beider Konstrukte, sowohl dem der Sinnfindung, als auch dem der Religiosität als mögliches sinnstiftendes Element, Eingang in Therapiekonzepte und praktische Implikationen finden.

Strukturelle, chemische und isotopische Analysen nanoskaliger präsolarer und früher solarer Kondensate

Neben astronomischen Beobachtungen mittels boden- und satellitengestützer Instrumente existiert ein weiterer experimenteller Zugang zu astrophysikalischen Fragestellungen in Form einer Auswahl extraterrestrischen Materials, das für Laboruntersuchungen zur Verfügung steht. Hierzu zählen interplanetare Staubpartikel, Proben, die von Raumfahrzeugen zur Erde zurückgebracht wurden und primitive Meteorite. Von besonderem Interesse sind sog. primitive kohlige Chondrite, eine Klasse von Meteoriten, die seit ihrer Entstehung im frühen Sonnensystem kaum verändert wurden. Sie enthalten neben frühem solarem Material präsolare Minerale, die in Sternwinden von Supernovae und roten Riesensternen kondensiert sind und die Bildung unseres Sonnensystems weitgehend unverändert überstanden haben. Strukturelle, chemische und isotopische Analysen dieser Proben besitzen demnach eine große Relevanz für eine Vielzahl astrophysikalischer Forschungsgebiete. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Laboranalysen mittels modernster physikalischer Methoden an Bestandteilen primitiver Meteorite durchgeführt. Aufgrund der Vielfalt der zu untersuchenden Eigenschaften und der geringen Größen der analysierten Partikel zwischen wenigen Nanometern und einigen Mikrometern mussten hierbei hohe Anforderungen an Nachweiseffizienz und Ortsauflösung gestellt werden. Durch die Kombination verschiedener Methoden wurde ein neuer methodologischer Ansatz zur Analyse präsolarer Minerale (beispielsweise SiC) entwickelt. Aufgrund geringer Mengen verfügbaren Materials basiert dieses Konzept auf der parallelen nichtdestruktiven Vorcharakterisierung einer Vielzahl präsolarer Partikel im Hinblick auf ihren Gehalt diagnostischer Spurenelemente. Eine anschließende massenspektrometrische Untersuchung identifizierter Partikel mit hohen Konzentrationen interessanter Elemente ist in der Lage, Informationen zu nukleosynthetischen Bedingungen in ihren stellaren Quellen zu liefern. Weiterhin wurden Analysen meteoritischer Nanodiamanten durchgeführt, deren geringe Größen von wenigen Nanometern zu stark modifizierten Festkörpereigenschaften führen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine quantitative Beschreibung von Quanteneinschluss-Effekten entwickelt, wie sie in diesen größenverteilten Halbleiter-Nanopartikeln auftreten. Die abgeleiteten Ergebnisse besitzen Relevanz für nanotechnologische Forschungen. Den Kern der vorliegenden Arbeit bilden Untersuchungen an frühen solaren Partikeln, sog. refraktären Metall Nuggets (RMN). Mit Hilfe struktureller, chemischer und isotopischer Analysen, sowie dem Vergleich der Ergebnisse mit thermodynamischen Rechnungen, konnte zum ersten Mal ein direkter Nachweis von Kondensationsprozessen im frühen solaren Nebel erbracht werden. Die analysierten RMN gehören zu den ersten Festkörperkondensaten, die im frühen Sonnensystem gebildet wurden und scheinen seit ihrer Entstehung nicht durch sekundäre Prozesse verändert worden zu sein. Weiterhin konnte erstmals die Abkühlrate des Gases des lokalen solaren Nebels, in dem die ersten Kondensationsprozesse stattfanden, zu 0.5 K/Jahr bestimmt werden, wodurch ein detaillierter Blick in die thermodynamische Geschichte des frühen Sonnensystems möglich wird. Die extrahierten Parameter haben weitreichende Auswirkungen auf die Modelle der Entstehung erster solarer Festkörper, welche die Grundbausteine der Planetenbildung darstellen.

Synthese und Untersuchung aromatischer Amide und aramidbasierter Blockcopolymere

Aromatische Amide mit p-Verknüpfung bilden die wohl steifste und härteste Klasse organischer Moleküle. Ihre Oligomere und Polymere sind Materialien mit extremer Stabilität und chemischer Robustheit. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Synthese wohldefinierter Oligo-(p-benzamid)e (OPBA) bis zum Hepta-(p-benzamid), deren Kristallstruktur und thermisches Verhalten eingehend untersucht werden. Ihre besondere Steifigkeit wird im Folgenden genutzt, um Stab-Knäuel-Copolymere mit wohldefiniertem OPBA-Stab-Block herzustellen. Das Aggregationsverhalten dieser Copolymere wird näher beschrieben und die Aggregate mittels Rasterkraftmikroskopie (RKM) visualisiert und charakterisiert. Ein Schwerpunkt der durchgeführten Forschung befasst sich mit dem Einflu"s chemischer Variationen von Knäuel- und Stabblock auf die Aggregation. Ausgehend von PEG-OPBA-Copolymeren wird gezeigt, wie sich über kontrolliert radikalische Polymerisation responsive Triblöcke herstellen lassen. Das Verhalten dieser Triblöcke in wässriger Lösung wird eingehender untersucht und anhand von Lichstreu- und RKM-Untersuchungen ein Modell entwickelt, welches dieses Verhalten beschreibt. Neben den OPBA beschäftigt sich die Arbeit mit der Synthese wohldefinierter Oligo-p-phenylen-terephthalamide (OPTA). Der Aufbau PEG-basierter Stab-Knäuel-Copolymere mit monodispersem OPTA-Block wird beschrieben und ihre Aggregate mittels RKM dargestellt. Die Copolymere werden verwendet, um verbesserte Haftungseigenschaften an Twaron-Fasern gegenüber reinem PEG zu demonstrieren.

Transatlantic negotiations on "hell"?: W. E. B. Du Bois's visit to fascist Germany and Theodor W. Adorno's exile in the land of the culture industry

In 1936, the African-American intellectual W.E.B. Du Bois visited Nazi Germany for a period of five months. Two years later, the eleven-year-long American exile of the German philosopher Theodor W. Adorno began. From the latter’s perspective, the United States was the “home” of the Culture Industry. One intuitively assumes that these sojourns abroad must have amounted to “hell on earth” for both the civil rights activist W.E.B. Du Bois and the subtle intellectual Adorno. But was this really the case? Or did they perhaps arrive at totally different conclusions? This thesis deals with these questions and attempts to make sense of the experiences of both men. By way of a systematic and comparative analysis of published texts, hitherto unpublished documents and secondary literature, this dissertation first contextualizes Du Bois’s and Adorno’s transatlantic negotiations and then depicts them. The panoply of topics with which both men concerned themselves was diverse. In Du Bois’s case it encompassed Europe, science and technology, Wagner operas, the Olympics, industrial education, race relations, National Socialism and the German Africanist Diedrich Westermann. The opinion pieces which Du Bois wrote for the newspaper “Pittsburgh Courier” during his stay in Germany serve as a major source for this thesis. In his writings on America, Adorno concentrated on what he regarded as the universally victorious Enlightenment and the predominance of mass culture. This investigation also sheds light on the correspondences between the philosopher and Max Horkheimer, Thomas Mann, Walter Benjamin, Siegfried Kracauer and Oskar and Maria Wiesengrund. In these autobiographical texts, Adorno’s thoughts revolve around such diverse topics as the American landscape, his fears as German, Jew and Left-Hegelian as well as the loneliness of the refugee. This dissertation has to refute the intuitive assumption that Du Bois’s and Adorno’s experiences abroad were horrible events for them. Both men judged the foreign countries in which they were staying in an extremely differentiated and subtle manner. Du Bois, for example, was not racially discriminated against in Germany. He was also delighted by the country’s rich cultural offerings. Adorno, for his part, praised the U.S.’s humanity of everyday life and democratic spirit. In short: Although both men partly did have to deal with utterly negative experiences, the metaphor of “hell on earth” is simply untenable as an overall conclusion.

Psychosoziale Belastung bei Herztransplantationskandidaten

Fragestellung: In der vorliegenden Untersuchung wurde geprüft, ob sich neu gelistete Herztransplantationskandidaten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IKMP) und dilatativer Kardiomyopathie (DKMP) nach Kontrolle von Krankheitsschwere und Geschlecht in psychosozialen Variablen unterscheiden. Zudem wurde untersucht, ob psychosoziale Risikofaktoren für IKMP-Patienten stärker mit der 1-Jahres-Mortalität auf der Warteliste assoziiert sind als für DKMP-Patienten. Methode: Im Rahmen der multizentrischen, prospektiv angelegten Studie „Warten auf ein neues Herz“ bearbeiteten 160 DKMP- (16 % Frauen) und 122 IKMP-Patienten (13 % Frauen) kurz nach Aufnahme auf die Warteliste einen Fragebogen, der subjektiven Gesundheitszustand, Angst, Depressivität, soziale Unterstützung, Netzwerkgröße, Ärger, Ärgerausdruck und wartezeitspezifische Belastungen erfasste. Medizinische Daten zum Zeitpunkt der Listung und Veränderungen im Wartelistenstatus im 1-Jahres-Follow-Up wurden von Eurotransplant bereitgestellt. Ergebnisse: IKMP-Patienten waren im Vergleich mit DKMP-Patienten älter, häufiger ehemalige Raucher, hatten häufiger vorherige Herzoperationen erlebt, litten seltener unter einer Erregungsleitungsstörung, wurden seltener mit Aldosteronantagonisten sowie häufiger mit Katecholaminen behandelt. Nach Kontrolle dieser Variablen und unter Einbezug des Geschlechts berichteten nur Männer mit IKMP höhere Angstwerte und mehr Anger-In als Männer mit DKMP. Ein höheres Mortalitätsrisiko für IKMP-Patienten ein Jahr nach Aufnahme auf die Warteliste konnte nicht belegt werden. Auch zeigte sich keine Interaktion zwischen psychosozialer Belastung und Grunderkrankung hinsichtlich der Mortalität. Niedrige emotionale Unterstützung ging unabhängig von der Grunderkrankung mit einem dreifach erhöhten Mortalitätsrisiko einher. Fazit: Männer mit IKMP sind stärker durch negative Emotionen belastet als Männer mit DKMP. Eine weitere Risikogruppe stellen Personen mit niedriger emotionaler Unterstützung dar. Psychosoziale Risikofaktoren sollten daher bereits bei Aufnahme auf die Warteliste erfasst und Betreuungsangebote gezielt auf diese beiden Gruppen abgestimmt werden.