Embracing an integromic approach to tissue biomarker research in cancer: Perspectives and lessons learned

Modern approaches to biomedical research and diagnostics targeted towards precision medicine are generating ‘big data’ across a range of high-throughput experimental and analytical platforms. Integrative analysis of this rich clinical, pathological, molecular and imaging data represents one of the greatest bottlenecks in biomarker discovery research in cancer and other diseases. Following on from the publication of our successful framework for multimodal data amalgamation and integrative analysis, Pathology Integromics in Cancer (PICan), this article will explore the essential elements of assembling an integromics framework from a more detailed perspective. PICan, built around a relational database storing curated multimodal data, is the research tool sitting at the heart of our interdisciplinary efforts to streamline biomarker discovery and validation. While recognizing that every institution has a unique set of priorities and challenges, we will use our experiences with PICan as a case study and starting point, rationalizing the design choices we made within the context of our local infrastructure and specific needs, but also highlighting alternative approaches that may better suit other programmes of research and discovery. Along the way, we stress that integromics is not just a set of tools, but rather a cohesive paradigm for how modern bioinformatics can be enhanced. Successful implementation of an integromics framework is a collaborative team effort that is built with an eye to the future and greatly accelerates the processes of biomarker discovery, validation and translation into clinical practice.

Challenging the cancer molecular stratification dogma: Intratumoral heterogeneity undermines consensus molecular subtypes and potential diagnostic value in colorectal cancer

Purpose:
A number of independent gene expression profiling studies have identified transcriptional subtypes in colorectal cancer (CRC) with potential diagnostic utility, culminating in publication of a CRC Consensus Molecular Subtype classification. The worst prognostic subtype has been defined by genes associated with stem-like biology. Recently, it has been shown that the majority of genes associated with this poor prognostic group are stromal-derived. We investigated the potential for tumor misclassification into multiple diagnostic subgroups based on tumoral region sampled.

Experimental Design:
We performed multi-region tissue RNA extraction/transcriptomic analysis using Colorectal Specific Arrays on invasive front, central tumor and lymph node regions selected from tissue samples from 25 CRC patients.

Results:
We identified a consensus 30 gene list which represents the intratumoral heterogeneity within a cohort of primary CRC tumors. Using a series of online datasets, we showed that this gene list displays prognostic potential (HR=2.914 (CI 0.9286-9.162) in stage II/III CRC patients, but in addition we demonstrated that these genes are stromal derived, challenging the assumption that poor prognosis tumors with stem-like biology have undergone a widespread Epithelial Mesenchymal Transition (EMT). Most importantly, we showed that patients can be simultaneously classified into multiple diagnostically relevant subgroups based purely on the tumoral region analysed.

Conclusions:
Gene expression profiles derived from the non-malignant stromal region can influence assignment of CRC transcriptional subtypes, questioning the current molecular classification dogma and highlighting the need to consider pathology sampling region and degree of stromal infiltration when employing transcription-based classifiers to underpin clinical decision-making in CRC.

Immune-derived PD-L1 gene expression defines a subgroup of stage II/III colorectal cancer patients with favorable prognosis that may be harmed by adjuvant chemotherapy

A recent phase 2 study of metastatic colorectal carcinoma (CRC) patients showed that mismatch repair gene status was predictive of clinical response to PD-1-targeting immune checkpoint blockade. Further examination revealed strong correlation between PD-L1 protein expression and microsatellite instability (MSI) in stage IV CRC, suggesting that the amount of PD-L1 protein expression could identify late stage patients who may benefit from immunotherapy. To assess whether the clinical associations between PD-L1 gene expression and MSI identified in metastatic CRC are also present in stage II/III CRC, we used in silico analysis to elucidate the cell types expressing the PD-L1 gene. We found a significant association of PD-L1 gene expression with MSI in early stage CRC (P < 0.001) and show that unlike in non-CRC tumors, PD-L1 is derived predominantly from the immune infiltrate. We demonstrate that PD-L1 gene expression has positive prognostic value in the adjuvant disease setting (PD-L1low v PD-L1high HR = 9.09; CI, 2.11-39.10). PD-L1 gene expression had predictive value, as patients with high PD-L1 expression appear to be harmed by standard-of-care treatment (HR = 4.95; CI,1.10-22.35). Building on the promising results from the metastatic CRC PD-1-targeting trial, we provide compelling evidence that PD-L1high/MSI/immunehigh stage II/III CRC patients should not receive standard chemotherapy. This conclusion supports the rationale to clinically evaluate this patient subgroup for PD-1 blockade treatment.

Estudio de Factibilidad para la creación de una empresa dedicada a la Producción y Comercialización de Yogur de Uvilla bajo en Calorias, ubicada e el Cantón Cayambe con Mercado objetivo la Ciudad de Quito

En el mundo, las empresas y países que han incursionado en la industria láctea se han especializado en la elaboración de algún producto específico. Dentro de los principales productos derivados de leche podemos mencionar: leche fluida o fresca, leche en polvo, quesos y otros productos lácteos. Según la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) la producción mundial de leche entera en el 2008 alcanzó un volumen de 693,2 millones de toneladas equivalentes en leche, lo que representa un crecimiento de 2,5% respecto al 2007.1

Diseño de resortes helicoidales circulares a compresión aplicado a una matriz de corte existente en la escuela de Ingeniería Mecánica de la U.P.S.

El presente trabajo consiste en el estudio sobre el diseño de resortes helicoidales circulares a presión. El capítulo I contiene la Hipótesis, Objetivos (generales y específicos), cuestionamientos y alcances del tema de la presente tesis. El capítulo II presenta una información acerca de lsos istemas con miembros elásticos y la variación de la energía potencial elástica. El siguiente capítulo da a conocer las clases de resortes, su representación y acotación según las normas de dibujo técnico. El último capítulo trata sobre el desarrollo de la parte experimental de la tesis con el cálculo de un resorte helicoidal circular aplicado a una matriz de corte; procedimiento para el cálculo de estos elementos; y , el análisis de los valores obtenidos teóricamente con los reales.

Análsis de Factibilidad para la creación de un Hotel en la Parroquia Tababela sector del Nuevo Areopuerto de la Cidad de Quito.

El Turismo es una fuente importante de ingresos para la economía nacional, la forma cómo vendemos los productos o los destinos y la calidad de los mismos crean un nicho de mercado de turismo nacional y extranjero. Produce divisas siendo una valiosa contribución en la economía de países en vías de desarrollo como es el nuestro. El Turismo genera empleo local tanto directamente en el Sector Turístico como en el de Apoyo y en la ordenación de los recursos. Además esta actividad genera una serie de servicios y por ende una gran gama de ocupación en el sector donde se trabaja, creando un rubro más de ingresos. El turismo en el Ecuador en los últimos años ha tenido un importante crecimiento, es muy claro observar el incremento de turistas para la serranía, la costa, el oriente y las Islas Galápagos. Hoy en día existe un incremento en relación al turismo receptivo dada la importancia que ha adquirido la ciudad de Quito como centro cultural y como un lugar elegido por los turistas como centro o base para el aprendizaje del español o inclusive para el traslado a los diferentes puntos del país. Quito es una de las ciudades de más alto crecimiento en América Latina. Al ser la capital de la República, es el centro político y administrativo del país, en torno al cual gira toda una gama de actividades políticas, económicas, sociales y culturales.

Estudio y análisis de eficiencia de un quemador de fuel oil N. 6, con calentamiento del aire de pulverización para un caldero de 300 BPH

La presente tesis está enfocada al análisis estrictamente de la combustión de un quemador de aceite (fuel oil # 6) para un caldero degeneración de vapor de agua de 300 BHP de potencia, el cual para su atomización del combustible usa aire comprimido a 40 PSI de presión y una temperatura que va desde los 15 ºC hasta los 150 ºC según nuestra particular implementación del sistema de calentamiento. El desarrollo emprende desde un marco teórico de los quemadores, sus partes consistentes, el combustible, clasificación, propiedades y características. De manera muy particular nos centramos en el proceso de combustión por cuanto es la parte medular del presente documento, así como generalidades, fundamentos, los elementos y productos, los comportamientos de éstos en la combustión. Además enfocamos conceptos básicos de tipos de combustión. En una forma analítica se establece la ecuación general de la combustión, una evaluación de la energía liberada en el proceso, en base al volumen y composición de lso productos que intervienne en la misma, yademás de la forma de cómo calibrar el equipo o sistema para obtener combustion lo más eficiente posible, sea produciendo energía calorífica más alta posible con el mínimo requerido posible de combustión. Se enfoca en el presente documento un análisis de las relaciones termodinámicas en la combustión como: la entalpía de los elementos como de los productos, las entalpías de formación de los mismos, le energía interna de los gases productos, y de la entropía o irreversibilidades del proceso total de combustión. La determinación del calor generado más la temperatura de llama adiabática son temas fundamentales en el desarrollo del tema, es por lo tanto parte importante del documento. Ya en el análisis experimental se parte del hecho de tener instalado a modo de prueba un intercambiador de calor para calentar el aire de atomización en uncaldero específico, esto es en un caldero de 300 BHP de potencia, de generación de vapor de agua de 100 PSI de presión, en la empresa Tejidos Pintex, y el análisis va enfocado a determinar la efectividad o no de calentar el aire de atomización, y de ser así cuantificar los beneficios del sistema.

Estabilidade de sistemas comutados com reset parcial

A presente tese é dedicada ao estudo da estabilidade de sistemas definidos por famílias finitas de sistemas lineares invariantes e por regras de comutação que coordenam a comutação entre eles. Assumimos que, em cada instante de tempo onde ocorre comutação, a trajectória do estado do sistema possa sofrer um "salto" desencadeado pela aplicação de um reset. Estes sistemas são, neste trabalho, designados por sistemas comutados com reset. Os resets podem ser de dois tipos - totais ou parciais, dependendo se a totalidade ou apenas uma parte das componentes do estado está disponível para reset. Neste sentido, distinguimos sistemas comutados com reset (total) e sistemas comutados com reset parcial. Analisamos a estabilidade dos dois tipos de sistemas comutados referidos à luz da teoria de Lyapunov e sob duas perspectivas; por um lado determinamos sob que condições um sistema comutado com reset é estável e por outro, identificamos resets que, quando aplicados, asseguram a estabilidade do sistema. Neste último ponto, a escolha dos resets adequados a aplicar pode por si só revelar-se insuficiente para obter estabilidade, especialmente se apenas parte das componentes do estado estiver disponível para reset (caso de reset parcial).

A study of singular integral operators with shift

Nesta tese, consideram-se operadores integrais singulares com a acção extra de um operador de deslocacamento de Carleman e com coeficientes em diferentes classes de funções essencialmente limitadas. Nomeadamente, funções contínuas por troços, funções quase-periódicas e funções possuíndo factorização generalizada. Nos casos dos operadores integrais singulares com deslocamento dado pelo operador de reflexão ou pelo operador de salto no círculo unitário complexo, obtêm-se critérios para a propriedade de Fredholm. Para os coeficientes contínuos, uma fórmula do índice de Fredholm é apresentada. Estes resultados são consequência das relações de equivalência explícitas entre aqueles operadores e alguns operadores adicionais, tais como o operador integral singular, operadores de Toeplitz e operadores de Toeplitz mais Hankel. Além disso, as relações de equivalência permitem-nos obter um critério de invertibilidade e fórmulas para os inversos laterais dos operadores iniciais com coeficientes factorizáveis. Adicionalmente, aplicamos técnicas de análise numérica, tais como métodos de colocação de polinómios, para o estudo da dimensão do núcleo dos dois tipos de operadores integrais singulares com coeficientes contínuos por troços. Esta abordagem permite também a computação do inverso no sentido Moore-Penrose dos operadores principais. Para operadores integrais singulares com operadores de deslocamento do tipo Carleman preservando a orientação e com funções contínuas como coeficientes, são obtidos limites superiores da dimensão do núcleo. Tal é implementado utilizando algumas estimativas e com a ajuda de relações (explícitas) de equivalência entre operadores. Focamos ainda a nossa atenção na resolução e nas soluções de uma classe de equações integrais singulares com deslocamento que não pode ser reduzida a um problema de valor de fronteira binomial. De forma a atingir os objectivos propostos, foram utilizadas projecções complementares e identidades entre operadores. Desta forma, as equações em estudo são associadas a sistemas de equações integrais singulares. Estes sistemas são depois analisados utilizando um problema de valor de fronteira de Riemann. Este procedimento tem como consequência a construção das soluções das equações iniciais a partir das soluções de problemas de valor de fronteira de Riemann. Motivados por uma grande diversidade de aplicações, estendemos a definição de operador integral de Cauchy para espaços de Lebesgue sobre grupos topológicos. Assim, são investigadas as condições de invertibilidade dos operadores integrais neste contexto.

Novel critical phenomena in optimization driven processes on networks

The work presented in this Ph.D thesis was developed in the context of complex network theory, from a statistical physics standpoint. We examine two distinct problems in this research field, taking a special interest in their respective critical properties. In both cases, the emergence of criticality is driven by a local optimization dynamics. Firstly, a recently introduced class of percolation problems that attracted a significant amount of attention from the scientific community, and was quickly followed up by an abundance of other works. Percolation transitions were believed to be continuous, until, recently, an 'explosive' percolation problem was reported to undergo a discontinuous transition, in [93]. The system's evolution is driven by a metropolis-like algorithm, apparently producing a discontinuous jump on the giant component's size at the percolation threshold. This finding was subsequently supported by number of other experimental studies [96, 97, 98, 99, 100, 101]. However, in [1] we have proved that the explosive percolation transition is actually continuous. The discontinuity which was observed in the evolution of the giant component's relative size is explained by the unusual smallness of the corresponding critical exponent, combined with the finiteness of the systems considered in experiments. Therefore, the size of the jump vanishes as the system's size goes to infinity. Additionally, we provide the complete theoretical description of the critical properties for a generalized version of the explosive percolation model [2], as well as a method [3] for a precise calculation of percolation's critical properties from numerical data (useful when exact results are not available). Secondly, we study a network flow optimization model, where the dynamics consists of consecutive mergings and splittings of currents flowing in the network. The current conservation constraint does not impose any particular criterion for the split of current among channels outgoing nodes, allowing us to introduce an asymmetrical rule, observed in several real systems. We solved analytically the dynamic equations describing this model in the high and low current regimes. The solutions found are compared with numerical results, for the two regimes, showing an excellent agreement. Surprisingly, in the low current regime, this model exhibits some features usually associated with continuous phase transitions.

Route planning in wireless sensor networks for data gathering purposes

Dissertação de Mestrado, Engenharia Informática, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2015

Escultura, arqueologia e museus transfigurações e mediações contemporâneas

Tese de doutoramento, Belas-Artes (Escultura), Universidade de Lisboa, Faculdade de Belas-Artes, 2014

Do outro lado da linha: impacto dos horários de trabalho de trabalhadores de call center nas necessidades de recuperação – engagement e esforço compensatório

Dissertação apresentada ao Instituto Politécnico do Porto para obtenção do Grau de Mestre em Gestão das Organizações, Ramo Gestão de Empresas Orientada por: Profª Doutora Maria Alexandra Pacheco Ribeiro da Costa Esta dissertação inclui as críticas e sugestões feitas pelo Júri.

A adequação da oferta formativa dos cursos profissionais às necessidades do mercado de trabalho

Este estudo tem como objetivo principal analisar a oferta formativa a nível dos cursos profissionais e a sua adequação ao mercado de trabalho. Nesse sentido, analisou-se a evolução do ensino profissional em Portugal, nomeadamente em escolas públicas. A abertura das escolas secundárias da rede pública à educação e formação profissional tornou-se um facto incontornável, com a última revisão curricular do ensino secundário a permitir um arrojado salto no desenvolvimento, ao qual não é alheia a sua crescente valorização e consolidação no contexto da ação educativa. As sucessivas reformas do Ensino Secundário, também foram objeto de exploração deste trabalho. Ao longo das décadas, repercutiram-se várias reformas das políticas educativas que, entretanto, culminando na Reforma do Ensino Secundário, em 2004, assumiram a importância do ensino profissionalmente qualificante, com uma expressão no sistema educativo mais intensa que nunca. Neste estudo participaram alunos de um curso profissional, a Coordenadora do Agrupamento de Escolas e a Coordenadora da Associação Empresarial inquiridos sobre as representações que fazem sobre a oferta formativa disponibilizada e a da sua adequação ao mercado empresarial. O presente estudo permitiu perceber que a Escola não possui uma relação objetiva com o mercado empresarial, mas que os alunos têm vontade de se integrar numa empresa da sua região. O resultado do estudo aponta para a existência de uma oferta formativa que não parece estar adequada às necessidades do mercado de trabalho local.

O corpo sem orgãos da arquitectura

Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Filosofia (área de especialização: Estética)