Aufbau des GDH-Experiments und Messung der Helizitätsabhängigkeit von gamma p p pi + pi- von der Schwelle bis 800 MeV

Das Experiment zur Überprüfung der Gerasimov-Drell-Hearn(GDH)-Summenregel am Mainzer Mikrotron diente zur Messunghelizitätsabhängiger Eigenschaften der Photoproduktion amProton. Hierbei konnten neben den totalen Photoabsorptionswirkungsquerschnitten auch Querschnitte partieller Kanäle der Einpion-, Zweipion- und Eta-Produktion bestimmt werden. Für die möglichen Doppel-Pion-Reaktionen sind zur Zeit nur wenig Information vorhanden. Daher sind die Reaktionsmechanismen der Doppel-Pion-Photoproduktion weitgehend noch unverstanden. Aus diesem Grund ist die Untersuchung weiterer Observablenerforderlich. Die Helizitätsabhängigkeit stellt eine solcheneue Observable dar und kann dadurch gemessen werden, daßein zirkular polarisiertes Photon mit einem longitudinalpolarisierten Nukleon wechselwirkt. Der Photonspin beträgt1 und der Fermionenspin des Nukleons beträgt 1/2.Die Spins koppeln zu 3/2 und 1/2. Dies liefert diehelizitätsabhängigen Wirkungsquerschnitte.Diese Dissertation beschreibt den Aufbau des Mainzer GDH-Experiments und die technische Realisation der Messung helizitätsabhängiger Photoabsorptionswirkungsquerschnitte. Die Helizitätsabhängigkeit der doppelt geladenen Doppel-Pion-Photoproduktion am Proton wurde anhand der gemessenen Daten untersucht. Diese Reaktion ist ein Zweistufenprozeß, wobei das angeregte Nukleon resonant oder nicht-resonant in die Endzustandsteilchen zerfällt. Durch die helizitätsabhängigen Daten wurden Freiheitsgradein der Doppel-Pion-Photoproduktion eingeschränkt, wodurch eine Verbesserung der Modelle der Gent-Mainz- und der Valencia-Gruppe ermöglicht wurde. Die im Rahmen dieser Arbeit ermittelten Daten haben zusätzlich eine Motivation für weitere Interpretationsansätze durch die genanntenTheoriegruppen geschaffen.

Asymmetrische Synthese von 2-substituierten N-Galactosyl-piperidinderivaten und deren Verwendung zum Aufbau bicyclischer Heterocyclen

Ziel dieser Arbeit war es, ausgehend von auxiliargebundenen Piperidinderivaten, unterschiedliche chirale bi- und tricyclische Verbindungen darzustellen. Dazu wurde das 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl--D-galactosylamin durch Kondensation mit Aldehyden in die entsprechenden Galactosylaldimine überführt, die in einer Lewissäure-katalysierten hochdiastereoselektiven Tandem-Mannich-Michael-Reaktionssequenz mit Danishefsky-Dien zu 2-substituierten Dehydropiperidinonen umgesetzt wurden. Die auf diese Weise zugänglichen chiralen Heterocyclen wurden diastereoselektiv in trans-konfigurierte 5-Bromverbindungen überführt. In einer Thiazolsynthese nach Hantzsch konnten die -Bromketone mit ambidenten Nukleophilen, wie Thiobenzamiden und unsymmetrischen Thioharnstoffderivaten, in niedrigen Ausbeuten zu bicyclischen Tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridinen umgesetzt werden. Weitere bicyclische Heterocyclen mit einem Tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin-System konnten durch eine Gewald-Cyclisierung an 2-substituierten N-Galactosyl-piperidinonen erhalten werden. Durch Palladium-katalysierte Kreuzkupplungen an heterocyclischen Enoltriflaten, die ausgehend von den N-Galactosyl-dehydropiperidinonen synthetisiert wurden, gelang die Einführung von Aryl-, Alkinyl- und Alkenylsubstituenten in 4-Position des Piperidinringes. Zur Freisetzung der 2,4-disubstituierten Dehydropiperidinen wurde die N-glycosidische Bindung im sauren Milieu gespalten. Verbindungen mit einer exocyclischen Doppelbindung wurden einer Diels-Alder-Reaktion mit N-Phenylmaleinimid zum Aufbau von Isochinolinderivaten eingesetzt. Des Weiteren gelang die Synthese von 2-benzylsubstituierten N-Galactosyl-dehydropiperidinonen, wobei ortho-halogensubstituierte Phenylacetaldehyde eingesetzt wurden. Die in hohen Diastereomerenüberschüssen gebildeten Dehydropiperidinone wurden in die entsprechenden Enoltriflate überführt und einer Domino-Suzuki-Heck-Reaktion unterworfen. In dieser Kaskadenreaktion konnten tricyclische diastereomerenreine Benzomorphanderivate synthetisiert werden.

Addizione viniloga enantioselettiva di Michael di alchilidenossindoli a nitroolefine

Questo lavoro di tesi è frutto di uno studio sull’addizione viniloga enenantioselettiva di sistemi 3-alchilidenossindolici a nitrotrirene utilizzando un catalizzatore bifunzionale in grado di attivare la posizione gamma del suddetto ossindolo, per mezzo di una reazione acidobase, e di attivare il nitrostirene attraverso interazione via legame a idrogeno. Questo progetto nasce come novità assoluta nel mondo dell’organocatalisi.

Klassische und ab initio Molekulardynamik-Untersuchungen zu Germaniumdioxidschmelzen

Germaniumdioxid (GeO2) ist ein Glasbildner, der wie das homologe SiO2 ein ungeordnetes tetraedrisches Netzwerk ausbildet. In dieser Arbeit werden mit Hilfe von Molekulardynamik-Computersimulationen die Struktur und Dynamik von GeO2 in Abhängigkeit von der Temperatur untersucht. Dazu werden sowohl Simulationen mit einem klassischen Paarpotentialmodell von Oeffner und Elliott als auch ab initio-Simulationen gemäß der Car-Parrinello-Molekulardynamik (CPMD), bei der elektronische Freiheitsgrade mittels Dichtefunktionaltheorie beschrieben werden, durchgeführt. In der klassischen Simulation werden dazu ein Temperaturen zwischen 6100 K und 2530 K betrachtet. Darüberhinaus ermöglichen Abkühlläufe auf T=300 K das Studium der Struktur des Glases. Zum Vergleich werden CPMD-Simulationen für kleinere Systeme mit 60 bzw. 120 Teilchen bei den Temperaturen 3760 K und 3000 K durchgeführt. In den klassischen Simulationen kann die im Experiment bis 1700 K nachgewiesene, im Vergleich zu SiO2 starke, Temperaturabhängigkeit der Dichte auch bei höheren Temperaturen beobachtet werden. Gute Übereinstimmungen der Simulationen mit experimentellen Daten zeigen sich bei der Untersuchung verschiedener struktureller Größen, wie z.B. Paarkorrelationsfunktionen, Winkelverteilungen, Koordinationszahlen und Strukturfaktoren. Es können leichte strukturelle Abweichungen der CPMD-Simulationen von den klassischen Simulationen aufgezeigt werden: 1. Die Paarabstände in CPMD sind durchweg etwas kleiner. 2. Es zeigt sich, daß die Bindungen in den ab initio-Simulationen weicher sind, was sich auch in einer etwas stärkeren Temperaturabhängigkeit der strukturellen Größen im Vergleich zu den klassischen Simulationen niederschlägt. 3. Für CPMD kann ein vermehrtes Auftreten von Dreierringstrukturen gezeigt werden. 4. In der CPMD werden temperaturabhängige Defektstrukturen in Form von Sauerstoffpaaren beobachtet, die vor allem bei 3760 K, kaum jedoch bei 3000 K auftreten. Alle strukturellen Unterschiede zwischen klassischer und CPMD-Simulation sind eindeutig nicht auf Finite-Size-Effekte aufgrund der kleinen Systemgrößen in den CPMD-Simulationen zurückzuführen, d.h. sie sind tatsächlich methodisch bedingt. Bei der Dynamik von GeO2 wird in den klassischen Simulationen ebenfalls eine gute Übereinstimmung mit experimentellen Daten beobachtet, was ein Vergleich der Diffusionskonstanten mit Viskositätsmessungen bei hohen Temperaturen belegt. Die Diffusionskonstanten zeigen teilweise ein verschiedenes Verhalten zum homologen SiO2. Sie folgen in GeO2 bei Temperaturen unter 3000 K einem Arrheniusgesetz mit einer deutlich niedrigeren Aktivierungsenergie. Darüberhinaus werden die Möglichkeiten der Parametrisierung eines neuen klassischen Paarpotentials mittels der Kräfte entlang der CPMD-Trajektorien untersucht. Es zeigt sich, daß derartige Parametrisierungen sehr stark von den gewählten Startparametern abhängen. Ferner führen sämtliche an die Schmelze parametrisierten Potentiale zu zu hohen Dichten im Vergleich zum Experiment. Zum einen liegt dies sehr wahrscheinlich daran,daß für das System GeO2 Kraftdaten allein nicht ausreichen, um grundlegende strukturelle Größen, wie z.B. Paarkorrelationen und Winkelverteilungen, der CPMD-Simulationen gut reproduzieren zu können. Zum anderen ist wohl die Beschreibung mittels Paarpotentialen nicht ausreichend und es ist erforderlich, Merkörperwechselwirkungen in Betracht zu ziehen.

Sulfanyl Radical Addition to Alkynes: Revisiting an Old Reaction to Enter the Novel Realms of Green Chemistry, Bioconjugation, and Material Chemistry

In the last decade considerable attention has been devoted to the rewarding use of Green Chemistry in various synthetic processes and applications. Green Chemistry is of special interest in the synthesis of expensive pharmaceutical products, where suitable adoption of “green” reagents and conditions is highly desirable. Our project especially focused in a search for new green radical processes which might also find useful applications in the industry. In particular, we have explored the possible adoption of green solvents in radical Thiol-Ene and Thiol-Yne coupling reactions, which to date have been normally performed in “ordinary” organic solvents such as benzene and toluene, with the primary aim of applying those coupling reactions to the construction of biological substrates. We have additionally tuned adequate reaction conditions which might enable achievement of highly functionalised materials and/or complex bioconjugation via homo/heterosequence. Furthermore, we have performed suitable theoretical studies to gain useful chemical information concerning mechanistic implications of the use of green solvents in the radical Thiol-Yne coupling reactions.

The Law and Economics of Eco-labels

Eco-labels and certification are one of the many environmental policy tools that have been under scrutiny in recent years. This is because the damages of environmental degradation are becoming more apparent over time. Hence there is a pressure to come up with tools that help solve even small parts of the problem. Eco-labels have been around for over 30 years. However the market, the environment and eco-labels have changed drastically during this period. Moreover, in the last 5 years there has been a sudden increase in eco-labels making them more visible in the market and to the average consumer. All this has made evident that little is known about the effectiveness of eco-labels as environmental policy tools. Hence, there is a call to find answers regarding the actual effects of eco-labels on the market and on the environment. While this work cannot address whether eco-labels have an environmental impact it addresses the effects of eco-labels on the markets. Moreover, this work aimed to find the role of law in eco-labelling. In addition, it aims to find a legal solution that would improve the performance of eco-labelling and certification.

Imine von Formyl-[2.2]paracyclophanen und ihre Anwendung in der enantioselektiven Katalyse

Kohlenhydrate wurden bislang nur selten zur Darstellung chiraler Liganden verwendet. Sie gelten als zu polyfunktionell und konformativ zu flexibel, um daraus mit vertretbarem Aufwand Liganden zu synthetisieren, die die Anforderungen an ein leistungsfähiges Katalysatorsystem - die spezifische Komplexierung des Metalls in einer konformativ möglichst rigiden Umgebung - erfüllen.rnDas Element der planaren Chiralität erwies sich in vielen asymmetrischen, katalytischen Prozessen als entscheidend für die Erzielung hoher Enantioselektivitäten.rnDie vorliegende Arbeit baut auf den Kohlenhydratliganden-Synthesen mit Glycosylaminen auf, die über geeignete komplexierende Zentren verfügen, um damit andere als die bisher mit Kohlenhydraten bekannten enantioselektiven Katalysen durchführen zu können. Zur Synthese stickstoffhaltiger chiraler Verbindungen haben sich besonders perpivaloylierte Glycosylamine vom Typ des 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-β-D-galactopyranosylamins bewährt. Im Rahmen dieser Dissertation wurden Schiff-Basen aus pivaloyliertem Galactosylamin bzw. verschiedenen anderen Galactosylamin-Bausteinen als chiralem Rückgrat, und einem Aldehyd auf der Basis von planar chiralem [2.2]Paracyclophan dargestellt. Die neuen N-Galactosylimine wurden außerdem in asymmetrischen Ugi-Reaktionen und in Tandem Mannich-Michael-Reaktionen zu N-Galactosyl-dehydropiperidinonen untersucht. Bei der Spaltung der dargestellten N-Galactosylimine von Paracyclophan-aldehyden unter mineralsauren Bedingungen sollten die entsprechenden mono- und di-substituierten Formyl- [2.2]paracyclophane in enantiomerenreiner Form erhalten werden. Die erhaltenen Verbindungen wurden als potentielle N,O-Liganden in der asymmetrischen Strecker Reaktion, in die enantioselektiven Epoxidierungen und in der Addition von Diethylzink an aromatische und aliphatische Aldehyde untersucht.rn

Addizione coniugata di Michael atroposelettiva di composti 1,3-dicarbonilici su derivati maleimmidici

L'obiettivo di questa tesi sperimentale è quello di effettuare una reazione di addizione coniugata di Michael di sistemi 1,3-dicarbonilici atroposelettiva su substrati maleimmidici oppurtanamente sostituiti, catalizzata da derivati di alcaloidi naturali della Cinchona. Tale processo risulta importante ed innovativo in quanto si vuole ottenere una reazione di desimmetrizzazione atroposelettiva, contemporaneamente dell'asse prochirale e dei due atomi di carbonio del doppio legame della maleimmide stessa. Partendo dalla reazione di addizione del 2-acetilciclopetanone sulla (N-(2-tert- Butil)fenil)maleimmide, mediante reazioni di screening sono state determinate le condizioni ottimali. Si è poi proceduto a verificare l'estendibilità della reazione verso differenti substrati. Infine si è verificata la stabilità dell'asse di rotazione bloccato neosintetizzato. La sintesi di tali composti è importante per la possibilità di poter successivamente derivatizzare i gruppi sostituenti, in modo da creare building blocks per lo sviluppo di molecole ben più complesse.

Cinchona alkaloids and BINOL derivatives as privileged catalysts or ligands in asymmetric synthesis

During the last fifteen years organocatalysis emerged as a powerful tool for the enantioselective functionalization of the most different organic molecules. Both C-C and C-heteroatom bonds can be formed in an enantioselective fashion using many types of catalyst and the field is always growing. Many kind of chiral catalysts have emerged as privileged, but among them Proline, cinchona alkaloids, BINOL, and their derivatives showed to be particularly useful chiral scaffolds. This thesis, after a short presentation of many organocatalysts and activation modes, focuses mainly on cinchona alkaloid derived primary amines and BINOL derived chiral Brønsted acids, describing their properties and applications. Then, in the experimental part, these compounds are used for the catalysis of new transformations. The enantioselective Friedel-Crafts alkylation of cyclic enones with naphthols using cinchona alkaloid derived primary amines as catalysts is presented and discussed. The results of this work were very good and this resulted also in a publication. The same catalysts are then used to accomplish the enantioselective addition of indoles to cyclic enones. Many catalysts in combination with many acids as co-catalysts were tried and the reaction was fully studied. Selective N-alkylation was obtained in many cases, in combination with quite good to good enantioselectivities. Also other kind of catalysis were tried for this reaction, with interesting results. Another aza-Michael reaction between OH-free hydroxylamines and nitrostyrene using cinchona alkaloid derived thioureas is briefly discussed. Then our attention focused on Brønsted acid catalyzed transformations. With this regard, the Prins cyclization, a reaction never accomplished in an enantioselective fashion until now, is presented and developed. The results obtained are promising. In the last part of this thesis the work carried out abroad is presented. In Prof. Rueping laboratories, an enantioselective Nazarov cyclization using cooperative catalysis and the enantioselective desymmetrization of meso-hydrobenzoin catalyzed by Brønsted acid were studied.

Polymerisation in perfluorierter Emulsion

Die vorliegende Arbeit behandelt die Polymerisation in nicht-wässrigen Emulsionen – bestehend aus einem perfluorierten Solvens und einem Kohlenwasserstoff - unter Einsatz verschiedener Monomere, Katalysatoren und Polymeristionsmethoden zur Generierung von Polymerpartikeln verschiedenster Art. Es wurde gezeigt, dass in diesen inerten Medien zahlreiche Methoden zur Polymererzeugung unter gleichzeitiger Morphologiekontrolle eingesetzt werden können, die in konventionellen wässrigen, heterophasischen Systemen versagen.rnrnAusgangspunkt war die literaturbekannte Metallocen-katalysierte Synthese von Polyethylen (PE)- und Polypropylen (PP)-Nanopartikeln in perfluorierter Emulsion in Gegenwart hochmolekularer Blockcopolymere als Stabilisierungsagens. Mithilfe kinetischer Untersuchungen hinsichtlich der PE-Synthese wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Modell entwickelt, welches den Diffusionsweg eines gasförmigen Monomers über die verschiedenen Phasengrenzen hinweg zum aktiven katalytischen Zentrum in der dispergierten Phase beschreibt. Ferner konnte die Diffusions- und Reaktionsbestimmtheit der Reaktion in Abhängigkeit verschiedener Reaktionsparameter nachgewiesen sowie ein tieferer Einblick über den Ort der Polymerisation in den heterophasischen Systemen erhalten werden.rnrnDie so gewonnenen Erkenntnisse wurden für die erfolgreiche Synthese von Poly(ethylen-1-hexen)-Copolymeren in perfluorierter Emulsion genutzt, wobei der Comonomergehalt im resultierenden Polymer über einen breiten Bereich variiert werden konnte. Neben der Homo- und Copolymerisation von Polyolefinen wurde in der vorliegenden Arbeit weiter gezeigt, dass die heterogenen Fluide zum Aufbau komplexerer Morphologien wie Kern-Schale-Nanopartikeln genutzt werden können; so gelangte man zu Partikeln mit Kernen aus isotaktischem PP, ummantelt von „weichem“ Poly(n-butylacrylat).rnrnEin weiterer Fokus dieser Arbeit lag auf der Erweiterung der Anwendungsmöglichkeiten der perfluorierten Emulsionen, und so wurde bspw. der Zugang zu Polymerdispersionen aus konjugierten Materialien mit Partikeldurchmessern von 70-100 nm mittels Cyclopolymerisation eröffnet. Ferner konnten als bioverträgliche und biologisch abbaubare Materialien Partikel aus epsilon-Caprolacton in koordinativ-anionischer Polymerisation gewonnen werden. Im Zuge dessen wurden Emulgatoren entwickelt, die den Einsatz polarer Monomere in perfluorierter Emulsion erlauben.rnrnSchlussendlich konnten mittels trifunktioneller Polymere mit lipophilen und fluorophilen Gruppen sowie Lewis-basischen Ankergruppen Ag- und Cu-Partikel dergestalt oberflächenmodifiziert werden, dass ein homogenes Einbetten in eine perfluorierte Matrix möglich war, was antibakterielle perfluorierte Werkstoffe - erwiesen an E. coli - lieferte.

The development and deployment of FOTOS: a fast observation of trace organics system

Flüchtige organische Bestandteile (engl.: VOC) sind in der Atmosphäre in Spuren vorhanden, spielen aber trotzdem eine wichtige Rolle in der Luftchemie: sie beeinflussen das Ozon der Troposphäre, städtischen Smog, Oxidationskapazität und haben direkte und indirekte Auswirkungen auf die globale Klimaveränderung. Eine wichtige Klasse der VOC sind die Nicht-Methan-Kohlenwasserstoffe (engl.: NMHC), die überwiegend von anthropogenen Quellen kommen. Aus diesem Grund ist für Luftchemiker ein Messinstrument nötig, das die VOC, die NMHC eingeschlossen, mit einer höheren Zeitauflösung misst, besonders für Echtzeitmessungen an Bord eines Forschungsflugzeuges. Dafür wurde das System zur schnellen Beobachtung von organischen Spuren (engl.: FOTOS) entworfen, gebaut für den Einsatz in einem neuen Wissenschaftlichen Flugzeug, das in großen Höhen und über weite Strecken fliegt, genannt HALO. In der Folge wurde FOTOS in zwei Messkampagnen am Boden getestet. FOTOS wurde entworfen und gebaut mit einem speziell angefertigten, automatisierten, kryogenen Probensystem mit drei Fallen und einem angepassten, erworbenen schnellen GC-MS. Ziel dieses Aufbaus war es, die Vielseitigkeit zu vergrößern und das Störungspotential zu verringern, deshalb wurden keine chemischen Trocknungsmittel oder adsorbierenden Stoffe verwendet. FOTOS erreichte eine Probenfrequenz von 5.5 Minuten, während es mindestens 13 verschiedene C2- bis C5-NMHC maß. Die Drei-Sigma-Detektionsgrenze für n- und iso-Pentan wurde als 2.6 und 2.0 pptv ermittelt, in dieser Reihenfolge. Labortests bestätigten, dass FOTOS ein vielseitiges, robustes, hochautomatisiertes, präzises, genaues, empfindliches Instrument ist, geeignet für Echtzeitmessungen von VOC in Probenfrequenzen, die angemessen sind für ein Forschungsflugzeug wie HALO. Um die Leistung von FOTOS zu bestätigen, wurde vom 26. Januar bis 4. Februar 2010 ein Zwischenvergleich gemacht mit dem GC-FID-System am Meteorologischen Observatorium Hohenpeißenberg, einer WMO-GAW-globalen Station. Dreizehn verschiedene NMHC wurden innerhalb des Rahmens der GWA Data Quality Objectives (DQO) analysiert und verglichen. Mehr als 80% der Messungen von sechs C3- bis C5-NMHC erfüllten diese DQO. Diese erste Messkampagne im Feld hob die Robustheit und Messgenauigkeit von FOTOS hervor, zusätzlich zu dem Vorteil der höheren Probenfrequenz, sogar in einer Messung am Boden. Um die Möglichkeiten dieses Instrumentes im Feld zu zeigen, maß FOTOS ausgewählte leichte NMHC während einer Messkampagne im Borealen Waldgebiet, HUMPPA-COPEC 2010. Vom 12. Juli bis zum 12. August 2010 beteiligte sich eine internationale Gruppe von Instituten und Instrumenten an Messungen physikalischer und chemischer Größen der Gas- und Partikelphasen der Luft über dem Borealen Wald an der SMEAR II-Station nahe Hyyttiälä, Finnland. Es wurden mehrere Hauptpunkte von Interesse im Mischungsverhältnis der Alkane und im Isomerenverhätnis von Pentan identifiziert, insbesondere sehr unterschiedliche Perioden niedriger und hoher Variabilität, drei Rauchschwaden von Biomassen-Verbrennung von russischen Waldbränden und zwei Tage mit extrem sauberer Luft aus der Polarregion. Vergleiche der NMHC mit anderen anthropogenen Indikatoren zeigten mehrere Quellen anthropogener Einflüsse am Ort auf und erlaubten eine Unterscheidung zwischen lokalen und weiter entfernten Quellen. Auf einen minimalen natürlichen Beitrag zum 24h-Kreislauf von NOx wurde geschlussfolgert aus der Korrelation von NOx mit Alkanen. Altersschätzungen der Luftmassen durch das Isomerenverhältnis von Pentan wurden erschwert durch sich verändernde Verhältnisse der Quellen und durch Besonderheiten der Photochemie während des Sommers im hohen Norden. Diese Messungen zeigten den Wert des Messens leichter NMHC, selbst in abgelegenen Regionen, als einen zusätzlichen spezifischen Marker von anthropogenem Einfluss.

Immunregulatorische Mechanismen bei einer experimentellen akuten Graft-versus-Host-Disease

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist bereits seit mehreren Jahrzehnten zur Therapie von Leukämien und anderen malignen Erkrankungen etabliert, aber ihre Effektivität wird durch Graft-versus-Host Reaktionen weiterhin deutlich eingeschränkt. Um die zu Grunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und Möglichkeiten zur Modulation zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit verschiedene Ansätze verfolgt.rnRegulatorische T-Zellen sind in der Lage allogene T-Zell-Antworten, wie sie auch bei einer GvH-Erkrankung auftreten zu supprimieren. Es konnte gezeigt werden, dass dies unabhängig von Interleukin-10 geschieht, dafür jedoch ein kontaktabhängiger Mechanismus eine wichtige Rolle spielt. Dabei wird cAMP von Treg über Gap-Junctions in allogene Dendritische Zellen übertragen und deren Aktivierung dadurch verhindert. Versuche zur Modulation dieses Mechanismus mithilfe von Phosphodiesterase-Inhibitoren haben gezeigt, dass diese nicht nur die suppressiven Fähigkeiten von Treg verbessern, sondern ebenfalls direkt auf die T-Zellen einwirken, die schließlich die GvH-Erkrankung auslösen. Diese Ergebnisse konnten in vivo bestätigt werden und zeigen somit einen möglichen Ansatz hin zu einer kombinierten zellulären und pharmakologischen Therapie von GvH-Erkrankungen. Ein großer Vorteil dabei wäre, dass bereits eine Palette an PDE-Inhibitoren in der Klinik zur Verfügung steht.rnInterleukin-10 ist ein immunsuppressives und anti-inflammatorisches Zytokin, dem bei der Regulation des Immunsystems eine wichtige Rolle zukommt. Wie in dieser und anderen Arbeiten gezeigt, ist diese Funktion von IL-10 auch bei GvH-Erkrankungen essentiell. Ein Ziel war es daher, die Zellpopulationen, die für die Produktion des Zytokins verantwortlich sind, zu identifizieren. Mittels einer IL-10 Reporter-Maus konnten B-Zellen vom Spender, wie auch vom Empfänger als IL-10 Produzenten ausgemacht werden. Darüberhinaus zeigen die so gefundenen Zellen auch einen typischen Phänotyp für sog. immunregulatorische B-Zellen. Transplantationsexperimente mit Mäusen, die einen B-Zell-spezifischen Knock-out für IL-10 tragen, konnten die Relevanz der B Zellen als IL-10 Produzenten in vivo belegen.rnDendritische Zellen sind sehr potente Antigenpräsentierende Zellen und somit in der Lage GvH-Reaktionen zu induzieren. Überraschenderweise ist das Überleben von Versuchsmäusen, denen alle DC oder auch nur die BATF3-abhängige Subpopulation der CD8α+ DC fehlt, nicht besser als das des WT, sondern sogar deutlich schlechter. Dies geht einher mit entsprechenden Veränderungen im Zytokinmilieu der peripheren lymphatischen Organe. Bei Abwesenheit der CD8α+ DC sind die Zellen der mesenterialen Lymphknoten nach dem Konditionierungsprotokoll stärkere Stimulatoren für allogene T-Zell-Proliferation, was eine Erklärung für die stärkere GvH-Erkrankung ist. Eine Erklärung für diese Befunde liefert die verringerte Anzahl an Treg, die nach einer Transplantation in Abwesenheit der CD8α+ DC zu beobachten ist.rnDie aufgezeigten immunsupressiven Mechanismen stellen gute Ansatzpunkte dar, um GvH-Erkrankungen besser zu verstehen und damit die Effektivität der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation zu verbessern.rn

Untersuchungen zur Wirkung des Ginkgo-biloba-Extraktes EGb 761 auf die Proteinaggregation in der Huntington-Krankheit

Der Ginkgo biloba-Extrakt EGb 761 besteht aus einer Reihe pharmakologisch wirksamer Substanzen, welche gut beschriebene Wirkungen auf verschiedene potentiell zytoprotektive Signalwege ausüben und u.a. antioxidative Wirksamkeit haben. Folglich wurde EGb 761 bisher als eine natürliche Behandlung bei neurodegenerativen Erkrankungen mit zellulärem oxidativen Stress angewendet, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD). Aufgrund von vielen gemeinsamen Merkmalen zwischen der AD und der Huntington-Krankheit (HD) wurde vermutet, dass EGb 761 eventuell auch positive Wirksamkeit bei der HD aufweisen könnte. rnDie Neuropathologie der HD wird durch pathologische Verlängerung an Glutamin-Wiederholungen im Huntingtin-Protein (polyQ-Protein) verursacht, wodurch es zu Fehlfaltungen im Protein kommt und hierdurch der proteasomale Abbau aberranter Proteine erschwert wird. Somit sollten in der vorliegenden Arbeit die EGb 761-Wirkungen auf die Proteasom-Aktivität und die Proteinaggregation in zellulären Modellen der HD untersucht werden. rnWie die ersten Untersuchungen in nativen HEK293-Zellen ergaben, bewirkte die Behandlung der Zellen mit EGb 761 eine Steigerung der basalen Proteasom-Aktivität sowie des proteasomalen Proteinabbaus und erhöhte die Transkription proteasomaler Gene. Hieraus ergaben sich Untersuchungen in Zellen mit Expressionen pathologischer Varianten von polyQ-Proteinen als zelluläre Modelle der HD. Hierbei konnte festgestellt werden, dass die Expression aberranter polyQ-Proteine eine verminderte zelluläre Proteasom-Aktivität bewirkte. Interessanterweise verursachte EGb 761 eine Abmilderung der pathologisch-induzierten verminderten Proteasom-Aktivität, in dem die EGb 761-Behandlung der Zellen zu einer erhöhten Proteasom-Aktivität, einem verbesserten proteasomalen Proteinabbau, sowie zu einer erhöhten Transkription proteasomaler Gene führte. Da diese EGb 761-Effekte unabhängig von der Expression aberranter polyQ-Proteine waren, demonstrierten diese Ergebnisse eine allgemeine EGb 761-Wirkungen auf die Proteasom-Aktivität. Anhand dieser Ergebnisse sollten anschließend weitere Untersuchungen mit zellulären Modellen der HD die genau Wirkung von EGb 761 auf die Degradation von abnormal verlängerten polyQ-Proteinen sowie auf die Bildung von polyQ-Aggregaten klären. rnHier konnte gezeigt werden, dass die Expression aberranter polyQ-Proteinen zu einer Akkumulation von SDS-resistenten bzw. SDS-unlöslichen, aggregierten polyQ-Proteinen führte, sowie die Bildung von sichtbaren polyQ-Aggregaten in Zellen bewirkte. Hierbei verursachte eine EGb 761-Behandlung der Zellen eine signifikante Verminderung im Gehalt an SDS-resistenten polyQ-Proteinen sowie eine Reduzierung von Aggregat-tragenden Zellen. Zudem konnte gezeigt werden, dass eine pharmakologische Inhibition des Proteasoms in EGb 761-behandelten Zellen, den Gehalt an SDS-unlöslichen polyQ-Proteinaggregate wieder erhöhte und somit den Effekt von EGb 761 aufhob. Folglich zeigten diese Ergebnisse, dass die EGb 761-induzierte Reduzierung der polyQ-Proteinaggregate durch einen effizienteren proteasomalen Abbau von fehlgefalteten, aberranten polyQ-Proteinen bewirkte wurde. rnAufbauend auf diesen Ergebnissen wurde eine experimentell-therapeutische Anwendung von EGb 761 in Modellen der HD in vitro und in vivo überprüft und hierzu primäre humane Fibroblasten sowie transgene C. elegans Würmer mit Expressionen aberranter polyQ-Proteine untersucht. Interessanterweise konnte in vitro und in vivo gezeigt werden, dass die EGb 761-Behandlung auch hier eine Reduzierung von SDS-unlöslichen polyQ-Proteinen bewirkte und zudem eine Reduzierung des pathologisch erhöhten Gehalts an Polyubiquitin-Proteinen bewirkte. Folglich wurde auch hier vermutet, dass EGb 761 einen verbesserten proteasomalen Abbau von polyQ-Proteinen induzierte und dies eine Verminderung der polyQ-Proteinaggregate verursachte. Darüber hinaus führte die EGb 761-Behandlung von seneszenten Fibroblasten zur Reduzierung von altersabhängig erhöhten Mengen von polyQ-Aggregaten, wodurch ein therapeutischer Effekt auf den proteasomalen Abbau der polyQ-Proteine verdeutlicht wurde. Zusätzlich konnte in polyQ-transgenen C. elegans demonstriert werden, dass eine EGb 761-Behandlung die Abmilderung eines typischen pathologischen Phänotyps bewirkte, indem eine polyQ-induzierte verminderte Motilität der Nematoden verbessert wurde und hierdurch eine positive EGb 761-Wirkung auf die Pathologie der HD in vivo dargestellt wurde. rnZusammenfassend konnten in dieser Arbeit neue Wirkungen von EGb 761 in der HD demonstriert werden. Hierbei wurde gezeigt, dass EGb 761 die Aggregation von pathogenen aberranten polyQ-Proteinen in vitro und in vivo reduziert, indem eine effizientere Degradation von polyQ-Proteinen erfolgt. Somit könnte diese Wirkungen von EGb 761 eine potentiell therapeutische Anwendung in der HD und ähnliche neurodegenerativen Erkrankungen darstellen.

Einfluss membranmimetischer Umgebungen auf die Dimerisierung von Glykophorin A

Bei der Untersuchung von Membranproteinen bedarf es der Entwicklung von neuen Methoden, da Standardmethoden, entwickelt für lösliche Proteine, meist nicht auf Membranproteine angewendet werden können. Das größte Problem besteht in der schlechten Wasserlöslichkeit der Membranproteine, da diese sich in vivo in einer hydrophoben Umgebung, der Membran, befinden. Um dennoch isolierte Membranproteine und ihre Faltung in vitro charakterisieren zu können, sind membranmimetische Systeme notwendig um Membranproteine in Lösung zu bringen. In dieser Arbeit wurden Lysophosphocholin Detergenzien, die Copolymere Amphipol A8-35, p(HMPA)-co-p(LMA) sowie synthetische Membranen aus Phospholipiden auf Ihre Eigenschaften in wässriger Lösung untersucht, und deren Auswirkungen auf die Solubilisierung und Dimerisierung der Glykophorin A (GpA)-Transmembranhelix analysiert. Es wurde erstmals gezeigt, dass die Aggregtionszahl von Detergenzmizellen die Dimerisierung von GpA beeinflusst. Die Copolymere A8-35 und pHPMA-pLMA sind in der Lage die Sekundärstruktur von GpA sowie dessen Dimer zu stabilisieren. Allerdings ist dies bei pHPMA-pLMA Copolymeren erst ab einem LMA-Anteil von über 15% möglich. In synthetischen Membranen zeigte die Dimerisierung von GpA eine Abhängigkeit von negativ geladenen Lipiden, die die Dimerisierung zwar vermindern aber die Ausbildung der Transmembranhelix fördern. Eine Zugabe von physiologischen Konzentrationen an Calciumionen ändert die Membraneigenschaften drastisch aber die Dimerisierung von GpA wird nur geringfügig beeinflusst.

Postmortem whole-body computed tomography angiography visualizing vascular rupture in a case of fatal car crash

In addition to the increasingly significant role of multislice computed tomography in forensic pathology, the performance of whole-body computed tomography angiography provides outstanding results. In this case, we were able to detect multiple injuries of the parenchymal organs in the upper abdomen as well as lesions of the brain parenchyma and vasculature of the neck. The radiologic findings showed complete concordance with the autopsy and even supplemented the autopsy findings in areas that are difficult to access via a manual dissection (such as the vasculature of the neck). This case shows how minimally invasive computed tomography angiography can serve as an invaluable adjunct to the classic autopsy procedure.