Synthese und zytotoxische Eigenschaften neuartiger Doxorubicinderivate

Der Fokus dieser Arbeit lag auf der Darstellung modifizierter Doxorubicin-Moleküle, um die mit der therapeutischen Anwendung verbundenen Hindernisse wie DNA-Bindungsaffinität, Tumorselektivität, Zell- sowie Nukleusakkumulation, Arzneistoffaufnahme und -resistenz zu überwinden. Für die Bewältigung dieser Limitierungen wurde das Anthrazyklin mit einem weiteren Arzneistoffmolekül sowie verschiedenen Peptiden und Proteinen funktionalisiert. Hierbei wurde zur Modifikation das aliphatische Keton des Arzneistoffs, unter Ausbildung von hydrolysestabilen Oximen, als Hauptstrukturelement verwendet. Wie Raymond B. Weiss bereits vor mehr als 20 Jahren erkannt hat, ist die Suche nach Anthrazyklinen mit besseren pharmakologischen Eigenschaften als die des Doxorubicin ein äußerst schwieriges Unterfangen. Die in dieser Arbeit dargestellten Doxorubicinderivate haben diverse Ansätze verfolgt, um dem „perfekten“ Anthrazyklin ein Stück näher zu kommen. Auch wenn dieses Ziel mit den bisher untersuchten Arzneistoffabkömmlingen noch nicht vollständig erreicht werden konnte, haben derartige Verbindungen ein außerordentlich großes Potential das sogenannte „bessere Doxorubicin“ in naher Zukunft ausfindig zu machen.

Der g-Faktor des Protons

In dieser Arbeit wird die bisher präziseste und erste direkte Hochpräzisionsmessung des g-Faktors eines einzelnen Protons präsentiert. Die Messung beruht auf der nicht-destruktiven Bestimmung der Zyklotronfrequenz und der Larmorfrequenz eines in einer Penning-Falle gespeicherten Protons. Zur Bestimmung der Larmorfrequenz wird die Spin-Flip-Wahrscheinlichkeit als Funktion einer externen Spin-Flip-Anregung aufgenommen. Zu diesem Zweck wird der kontinuierliche Stern-Gerlach Effekt verwendet, welcher zu einer Kopplung des Spin-Moments an die axiale Bewegung des Protons führt. Ein Spin-Flip zeigt sich dabei in einem Sprung der axialen Bewegungsfrequenz. Die Schwierigkeit besteht darin, diesen Frequenzsprung auf einem Hintergrund axialer Frequenzfluktuationen zu detektieren. Um diese Herausforderung zu bewältigen, wurden neuartige Methoden und Techniken angewandt. Zum einen wurden supraleitende Nachweise mit höchster Empfindlichkeit entwickelt, welche schnelle und damit präzise Frequenzmessungen erlauben. Zum anderen wurde eine auf dem statistischen Bayes Theorem basierende Spin-Flip-Analyse-Methode angewandt. Mit diesen Verbesserungen war es möglich, einzelne Spin-Flips eines einzelnen Protons zu beobachten. Dies wiederum ermöglichte die Anwendung der sogenannten Doppelfallen-Methode, und damit die eingangs erwähnte Messung des g-Faktors mit einer Präzision von 4.3 10^-9.

Untersuchungen zur Wirkung des Ginkgo-biloba-Extraktes EGb 761 auf die Proteinaggregation in der Huntington-Krankheit

Der Ginkgo biloba-Extrakt EGb 761 besteht aus einer Reihe pharmakologisch wirksamer Substanzen, welche gut beschriebene Wirkungen auf verschiedene potentiell zytoprotektive Signalwege ausüben und u.a. antioxidative Wirksamkeit haben. Folglich wurde EGb 761 bisher als eine natürliche Behandlung bei neurodegenerativen Erkrankungen mit zellulärem oxidativen Stress angewendet, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD). Aufgrund von vielen gemeinsamen Merkmalen zwischen der AD und der Huntington-Krankheit (HD) wurde vermutet, dass EGb 761 eventuell auch positive Wirksamkeit bei der HD aufweisen könnte. rnDie Neuropathologie der HD wird durch pathologische Verlängerung an Glutamin-Wiederholungen im Huntingtin-Protein (polyQ-Protein) verursacht, wodurch es zu Fehlfaltungen im Protein kommt und hierdurch der proteasomale Abbau aberranter Proteine erschwert wird. Somit sollten in der vorliegenden Arbeit die EGb 761-Wirkungen auf die Proteasom-Aktivität und die Proteinaggregation in zellulären Modellen der HD untersucht werden. rnWie die ersten Untersuchungen in nativen HEK293-Zellen ergaben, bewirkte die Behandlung der Zellen mit EGb 761 eine Steigerung der basalen Proteasom-Aktivität sowie des proteasomalen Proteinabbaus und erhöhte die Transkription proteasomaler Gene. Hieraus ergaben sich Untersuchungen in Zellen mit Expressionen pathologischer Varianten von polyQ-Proteinen als zelluläre Modelle der HD. Hierbei konnte festgestellt werden, dass die Expression aberranter polyQ-Proteine eine verminderte zelluläre Proteasom-Aktivität bewirkte. Interessanterweise verursachte EGb 761 eine Abmilderung der pathologisch-induzierten verminderten Proteasom-Aktivität, in dem die EGb 761-Behandlung der Zellen zu einer erhöhten Proteasom-Aktivität, einem verbesserten proteasomalen Proteinabbau, sowie zu einer erhöhten Transkription proteasomaler Gene führte. Da diese EGb 761-Effekte unabhängig von der Expression aberranter polyQ-Proteine waren, demonstrierten diese Ergebnisse eine allgemeine EGb 761-Wirkungen auf die Proteasom-Aktivität. Anhand dieser Ergebnisse sollten anschließend weitere Untersuchungen mit zellulären Modellen der HD die genau Wirkung von EGb 761 auf die Degradation von abnormal verlängerten polyQ-Proteinen sowie auf die Bildung von polyQ-Aggregaten klären. rnHier konnte gezeigt werden, dass die Expression aberranter polyQ-Proteinen zu einer Akkumulation von SDS-resistenten bzw. SDS-unlöslichen, aggregierten polyQ-Proteinen führte, sowie die Bildung von sichtbaren polyQ-Aggregaten in Zellen bewirkte. Hierbei verursachte eine EGb 761-Behandlung der Zellen eine signifikante Verminderung im Gehalt an SDS-resistenten polyQ-Proteinen sowie eine Reduzierung von Aggregat-tragenden Zellen. Zudem konnte gezeigt werden, dass eine pharmakologische Inhibition des Proteasoms in EGb 761-behandelten Zellen, den Gehalt an SDS-unlöslichen polyQ-Proteinaggregate wieder erhöhte und somit den Effekt von EGb 761 aufhob. Folglich zeigten diese Ergebnisse, dass die EGb 761-induzierte Reduzierung der polyQ-Proteinaggregate durch einen effizienteren proteasomalen Abbau von fehlgefalteten, aberranten polyQ-Proteinen bewirkte wurde. rnAufbauend auf diesen Ergebnissen wurde eine experimentell-therapeutische Anwendung von EGb 761 in Modellen der HD in vitro und in vivo überprüft und hierzu primäre humane Fibroblasten sowie transgene C. elegans Würmer mit Expressionen aberranter polyQ-Proteine untersucht. Interessanterweise konnte in vitro und in vivo gezeigt werden, dass die EGb 761-Behandlung auch hier eine Reduzierung von SDS-unlöslichen polyQ-Proteinen bewirkte und zudem eine Reduzierung des pathologisch erhöhten Gehalts an Polyubiquitin-Proteinen bewirkte. Folglich wurde auch hier vermutet, dass EGb 761 einen verbesserten proteasomalen Abbau von polyQ-Proteinen induzierte und dies eine Verminderung der polyQ-Proteinaggregate verursachte. Darüber hinaus führte die EGb 761-Behandlung von seneszenten Fibroblasten zur Reduzierung von altersabhängig erhöhten Mengen von polyQ-Aggregaten, wodurch ein therapeutischer Effekt auf den proteasomalen Abbau der polyQ-Proteine verdeutlicht wurde. Zusätzlich konnte in polyQ-transgenen C. elegans demonstriert werden, dass eine EGb 761-Behandlung die Abmilderung eines typischen pathologischen Phänotyps bewirkte, indem eine polyQ-induzierte verminderte Motilität der Nematoden verbessert wurde und hierdurch eine positive EGb 761-Wirkung auf die Pathologie der HD in vivo dargestellt wurde. rnZusammenfassend konnten in dieser Arbeit neue Wirkungen von EGb 761 in der HD demonstriert werden. Hierbei wurde gezeigt, dass EGb 761 die Aggregation von pathogenen aberranten polyQ-Proteinen in vitro und in vivo reduziert, indem eine effizientere Degradation von polyQ-Proteinen erfolgt. Somit könnte diese Wirkungen von EGb 761 eine potentiell therapeutische Anwendung in der HD und ähnliche neurodegenerativen Erkrankungen darstellen.

Quantenchemische Behandlung von elektronischem Energietransfer

Im Rahmen dieser Dissertation wurden quantenchemische Untersuchungen zum Phänomen des elektronischen Energietransfers durchgeführt. Zum einen wurden theoretische Modelle zur Berücksichtigung temperaturabhängiger Elektron-Phonon-Kopplung in vibronischen Spektren ausgearbeitet und numerischen Tests unterzogen. Zum anderen erfolgte die Bestimmung molekularer Eigenschaften bichromophorer Systeme unter Anwendung etablierter Rechenmethoden. Im Fokus stehen das Zusammenspiel elektronischer Kopplung und statischer Unordnung sowie Energietransferzeiten und der Einfluss molekularer Brücken in Dimeren auf die Kopplung. Da sich elektronischer Energietransfer spektroskopisch nachweisen lässt, wurden temperaturabhängige Simulationen der Linienform von vibronischen Übergängen, die an ein Wärmebad ankoppeln, durchgeführt. Die erforderliche Antwortfunktion zur Bestimmung der spektralen Linienform kann aus einer Kumulantenentwicklung und alternativ aus der Multi-Level Redfieldtheorie abgeleitet werden. Statt der genäherten Schwingungsstruktur des Brownschen Oszillatormodells wurde eine explizit berechnete Zustandsdichte als Ausgangspunkt verwendet. Sowohl reine Elektron-Phonon- als auch Schwingung-Phonon-Kopplung werden für verschiedene Spektraldichten der Badmoden diskutiert. Im Zuge eines Kooperationsprojekts führten wir Untersuchungen zur elektronischen Kopplung an einer homologen Reihe von Rylendimeren mit unterschiedlichen Brückenlängen durch. Zu diesem Zweck wurden Ergebnisse aus Tieftemperatureinzelmolekülmessungen und quantenchemischen Berechnungen auf Grundlage des vibronischen Kopplungsmodells herangezogen und ausgewertet. Die untersuchten Dimere zeigen einen Übergang vom Grenzfall starker Kopplung hin zu schwacher Kopplung und die mittleren Energietransferzeiten konnten in guter Übereinstimmung mit experimentellen Messwerten berechnet werden. Da eine molekulare Brücke zwischen Donor- und Akzeptoreinheit die elektronische Kopplung modifiziert, kann sie sich störend auf experimentelle Messungen auswirken. Daher wurde untersucht, ob das interchromophore Kopplungsverhalten vorwiegend durch die Polarisierbarkeit des verbrückenden Elements oder durch bindungsvermittelte Wechselwirkungen beeinflusst wird und welche Brückentypen sich folglich für experimentelle Studien eignen. Sämtliche untersuchten Brückenelemente führten zu einer Vergrößerung der elektronischen Kopplung und die Kopplungsstärke wurde maßgeblich durch brückenvermittelte Wechselwirkungen bestimmt.

Thermoelectric properties in phase-separated half-Heusler materials

The conversion of dissipated heat into electricity is the basic principle of thermoelectricity. In this context, half-Heusler (HH) compounds are promising thermoelectric (TE) materials for waste heat recovery. They meet all the requirements for commercial TE applications, ranging from good efficiencies via environmentally friendliness to being low cost materials. This work focused on the TE properties of Ti0.3Zr0.35Hf0.35NiSn-based HH materials. This compound undergoes an intrinsic phase separation into a Ti-poor and Ti-rich HH phase during a rapid solidification process. The resulting dendritic microstructure causes a drastic reduction of the thermal conductivity, leading to higher TE efficiencies in these materials. The TE properties and temperature dependence of the phase-separated Ti0.3Zr0.35Hf0.35NiSn compound were investigated. The TE properties can be adjusted depending on the annealing treatment. The extension of annealing time for 21 days at 1000 °C revealed a reduction of the thermal conductivity and thus an enhancement of the TE performance in this sample. An increase of annealing temperature caused a change of the phase fraction ratio in favor of the Ti-rich phase, leading to an improvement of the electronic properties. rnInspired by the TE properties of the Ti0.3Zr0.35Hf0.35NiSn HH compound, the performance of different n- and p-type materials, realized via site substitution with donor and acceptor elements was examined. The fabrication of a TE n- and p-type material pair based on one starting compound can guarantee similar TE and mechanical properties and is enormous beneficial for device engineering. As donor dopants V, Nb and Sb were tested. Depending on the lattice position small doping levels were sufficient to attain distinct improvement in their TE efficiency. Acceptor-induced doping with Sc, Y and Co caused a change in the transport behavior from n- to p- type conduction, revealing the highest Seebeck coefficients obtained in the MNiSn system. rnThen, the long-term stability of an exemplary n- and p-type HH compound was proven. Surprisingly, the dendritic microstructure can be maintained even after 500 cycles (1700 h) from 373 to 873 K. The TE performance of both n- and p-type materials showed no significant change under the long-term treatment, indicating the extraordinary temperature stability of these compounds. Furthermore both HH materials revealed similar temperature-dependence of their mechanical properties. This work demonstrates the excellent suitability of phase-separated HH materials for future TE applications in the moderate temperature range.rn

Tissue engineering strategies for biomaterial-based anticancer drug delivery and enhancement of angiogenesis in tumor-resected bone

Patienten, die an Osteosarkom leiden werden derzeit mit intravenös applizierten krebstherapeutischen Mitteln nach Tumorresektion behandelt, was oftmals mit schweren Nebenwirkungen und einem verzögerten Knochenheilungsprozess einhergeht. Darüber hinaus treten vermehrt Rezidive aufgrund von verbleibenden neoplastischen Zellen an der Tumorresektionsstelle auf. Erfolgreiche Knochenregeneration und die Kontrolle von den im Gewebe verbleibenden Krebszellen stellt eine Herausforderung für das Tissue Engineering nach Knochenverlust durch Tumorentfernung dar. In dieser Hinsicht scheint der Einsatz von Hydroxyapatit als Knochenersatzmaterial in Kombination mit Cyclodextrin als Medikamententräger, vielversprechend. Chemotherapeutika können an Biomaterial gebunden und direkt am Tumorbett über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden, um verbliebene neoplastische Zellen zu eliminieren. Lokal applizierte Chemotherapie hat diverse Vorteile, einschließlich der direkten zytotoxischen Auswirkung auf lokale Zellen, sowie die Reduzierung schwerer Nebenwirkungen. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Funktionsfähigkeit eines solchen Arzneimittelabgabesystems zu bewerten und um Strategien im Bereich des Tissue Engineerings zu entwickeln, die den Knochenheilungsprozess und im speziellen die Vaskularisierung fördern sollen. Die Ergebnisse zeigen, dass nicht nur Krebszellen von der chemotherapeutischen Behandlung betroffen sind. Primäre Endothelzellen wie zum Beispiel HUVEC zeigten eine hohe Sensibilität Cisplatin und Doxorubicin gegenüber. Beide Medikamente lösten in HUVEC ein tumor-unterdrückendes Signal durch die Hochregulation von p53 und p21 aus. Zudem scheint Hypoxie einen krebstherapeutischen Einfluss zu haben, da die Behandlung sensitiver HUVEC mit Hypoxie die Zellen vor Zytotoxizität schützte. Der chemo-protektive Effekt schien deutlich weniger auf Krebszelllinien zu wirken. Diese Resultate könnten eine mögliche chemotherapeutische Strategie darstellen, um den Effekt eines zielgerichteten Medikamenteneinsatzes auf Krebszellen zu verbessern unter gleichzeitiger Schonung gesunder Zellen. Eine erfolgreiche Integration eines Systems, das Arzneimittel abgibt, kombiniert mit einem Biomaterial zur Stabilisierung und Regeneration, könnte gesunden Endothelzellen die Möglichkeit bieten zu proliferieren und Blutgefäße zu bilden, während verbleibende Krebszellen eliminiert werden. Da der Prozess der Knochengeweberemodellierung mit einer starken Beeinträchtigung der Lebensqualität des Patienten einhergeht, ist die Beschleunigung des postoperativen Heilungsprozesses eines der Ziele des Tissue Engineerings. Die Bildung von Blutgefäßen ist unabdingbar für eine erfolgreiche Integration eines Knochentransplantats in das Gewebe. Daher ist ein umfangreich ausgebildetes Blutgefäßsystem für einen verbesserten Heilungsprozess während der klinischen Anwendung wünschenswert. Frühere Experimente zeigen, dass sich die Anwendung von Ko-Kulturen aus humanen primären Osteoblasten (pOB) und humanen outgrowth endothelial cells (OEC) im Hinblick auf die Bildung stabiler gefäßähnlicher Strukturen in vitro, die auch effizient in das mikrovaskuläre System in vivo integriert werden konnten, als erfolgreich erweisen. Dieser Ansatz könnte genutzt werden, um prä-vaskularisierte Konstrukte herzustellen, die den Knochenheilungsprozess nach der Implantation fördern. Zusätzlich repräsentiert das Ko-Kultursystem ein exzellentes in vitro Model, um Faktoren, welche stark in den Prozess der Knochenheilung und Angiogenese eingebunden sind, zu identifizieren und zu analysieren. Es ist bekannt, dass Makrophagen eine maßgebliche Rolle in der inflammatorisch-induzierten Angiogenese spielen. In diesem Zusammenhang hebt diese Studie den positiven Einfluss THP-1 abgeleiteter Makrophagen in Ko-Kultur mit pOB und OEC hervor. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anwendung von Makrophagen als inflammatorischer Stimulus im bereits etablierten Ko-Kultursystem zu einer pro-angiogenen Aktivierung der OEC führte, was in einer signifikant erhöhten Bildung blutgefäßähnlicher Strukturen in vitro resultierte. Außerdem zeigte die Analyse von Faktoren, die in der durch Entzündung hervorgerufenen Angiogenese eine wichtige Rolle spielen, eine deutliche Hochregulation von VEGF, inflammatorischer Zytokine und Adhäsionsmoleküle, die letztlich zu einer verstärkten Vaskularisierung beitragen. Diese Resultate werden dem Einfluss von Makrophagen zugeschrieben und könnten zukünftig im Tissue Engineering eingesetzt werden, um den Heilungsprozess zu beschleunigen und damit die klinische Situation von Patienten zu verbessern. Darüber hinaus könnte die Kombination der auf Ko-Kulturen basierenden Ansätze für das Knochen Tissue Engineering mit einem biomaterial-basierenden Arzneimittelabgabesystem zum klinischen Einsatz kommen, der die Eliminierung verbliebener Krebszellen mit der Förderung der Knochenregeneration verbindet.

Die effektive Ladung eines Polyelektrolyten in Abhängigkeit der Polymerkonzentration und Ionenstärke

Die Ladungsdichte eines Polyelektrolyten bestimmt im Wesentlichen das spezielle physikochemische Verhalten in Lösung und stellt einen der wichtigsten Parameter bei deren Anwendung dar. Folglich ist ein quantitatives Verständis über die effektive Ladung unabdingbar und stellt nach wie vor einen Schwerpunkt aktueller Polymerforschungen dar. Allgemein anerkannt ist die Tatsache, dass die effektive Ladungsdichte in allen Fällen niedriger ist, als es die chemische Struktur vorgibt. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der quantitativen Bestimmung der effektiven Ladung eines linearen, anionischen Polyelektrolyts in einem organischen Lösungsmittel. Zu diesem Zweck wurde ein Polymer mit geschützten Carboxylatgruppen synthetisiert, das eine nachträgliche quantitative Anpassung der Ladungsdichte durch Verseifung eines Esters erlaubt. Der auf diesemWeg synthetisierte Polyelektrolyt besitzt eine theoretische Ladungsdichte von 20% und wurde mit Lichtstreutechniken, Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie und elektrophoretischen Methoden untersucht um anschließend aus den erhaltenen Daten, unter Verwendung verschiedener Theorien, die effektive Ladung in Abhängigkeit der Polymer- und Salzkonzentration zu bestimmen. Die Ergebnisse liefern, in Abhängigkeit der verwendeten Theorie, eine konstante oder von den äußeren Parametern abhängige Ladungsdichte, die immer deutlich unter der theoretisch möglichen liegt.

Dalla teoria alla pratica: La traduzione specializzata a servizio del mondo dell'imballaggio flessibile

Meine Masterarbeit mit dem Haupttitel „Von der Theorie zur Praxis“ entsteht aus einer in der letzten Zeit von mir angestellten Überlegung, dass die Theorien, die man im Laufe der Universitätsjahre fleißig studiert, erst dann den richtigen Wert gewinnen, wenn sie eine konkrete Anwendung finden und in der Praxis bestätigt werden. Diese Überlegung basiert auf meiner eigenen Erfahrung, und zwar auf meiner fünfjährigen Arbeit als Export Customer Service-Angestellte in einer Firma, die parallel zur Universität lief. Dank dieser Arbeit konnten meine fremdsprachlichen und interkulturellen Kenntnisse, so wie die bisher entwickelten Kompetenzen in Fachübersetzung auf eine bestimmte branchenspezifische Realität gerichtet werden: die komplexe, aber sehr interessante Welt der flexiblen Verpackung. Die Arbeit eines Customer Service ist nicht vergleichbar mit der einer Übersetzerin. Es geht da nicht ausschließlich darum, "der" Sprachbezugspunkt der Firma zu sein und als Vermittler zwischen den Bedürfnissen der meist ausländischen Kunden und den Zielen des Unternehmens zu fungieren. Unter den zahlreichen Funktionen eines CS spielt die Fachübersetzung eine große Rolle: Es werden täglich unendlich viele Kommunikationshandlungen durchgeführt, die zum Teil ziemlich leicht, zum Teil allerdings auch kompliziert sind. Um solche Fachtexte anzugehen, sind die Kultur- und Sprachkenntnisse nicht ausreichend. Das Wichtigste ist vielmehr die Kenntnis der Branche, die praktische Erfahrung, die nur in der Firma im Zusammenhang mit den Produktionsanlagen und in Kontakt mit den vielen Firmenexperten erworben werden kann. Nur auf dieser Weise werden Übersetzungen hochwertig und können als zuverlässiges Mittel für eine Firma und ihren Bereich dienen. Die Arbeit besteht aus vier Hauptteilen: Im 1. geht es um die Beschreibung der Firma und der Verpackungsbranche, im 2. um die Figur des Customer Service im Hinblick auf die Fachübersetzung und die von ihm öfter bearbeiteten Fachtexte, im 3. um den Fachtext der „Spezifikation“ und im 4. um die Fachübersetzung einer konkreten Spezifikation aus dem Italienischen ins Deutsche.

Analyse zur Auswirkung der irreversiblen Wavelet-Kompression (JPEG2000) auf CT-Bildverarbeitungs- und Darstellungsalgorithmen

Der technische Fortschritt konfrontiert die medizinische Bildgebung wie keine andere Sparte der Medizin mit einem rasanten Anstieg zu speichernder Daten. Anschaffung, Wartung und Ausbau der nötigen Infrastruktur entwickeln sich zunehmend zu einem ökonomischen Faktor. Ein Verfahren, welches diesem Trend etwas entgegensetzten könnte ist die irreversible Bilddatenkompression. Sie ist seit über 10 Jahren Gegenstand vieler Studien, deren Ergebnisse sich wiederum in Empfehlungen zum Einsatz irreversibler Kompression mehrerer nationaler und internationaler Organisation, wie CAR, DRG, RCR und ESR wiederspiegeln. Tenor dieser Empfehlungen ist, dass der Einsatz von moderater irreversibler Bilddatenkompression sicher und sinnvoll ist. Teil dieser Empfehlungen sind auch Angaben über das Maß an Kompression, ausgedrückt in Kompressionsraten, welche je nach Untersuchung und anatomischer Region als sicher anwendbar gelten und keinen diagnostisch relevanten Verlust der komprimierten Bilder erzeugen.rnVerschiedene Kompressionsalgorithmen wurden vorgeschlagen. Letztendlich haben sich vor allem die beiden weit verbreiteten Algorithmen JPEG und JPEG2000 bewährt. Letzterer erfährt in letzter Zeit zunehmen Anwendung, aufgrund seiner einfacheren Handhabung und seiner umfangreichen Zusatzfunktionen.rnAufgrund rechtlich-ethischer Bedenken hat die irreversible Kompression keine breite praktische Anwendung finden können. Dafür verantwortlich ist unter anderem auch die Unklarheit, wie sich irreversible Kompression auf Nach- und Weiterverarbeitung (sog. Postprocessing) medizinischer Bilder, wie Segmentierung, Volumetrie oder 3D-Darstellung, auswirkt. Bisherige Studien zu diesem Thema umfassen vier verschiedene Postprocessing-Algorithmen. Die untersuchten Algorithmen zeigten sich bei verlustbehafteter Kompression im Bereich der erwähnten, publizierten Kompressionsraten weitgehend unbeeinflusst. Lediglich die computergestützte Messung von Stenosegraden in der digitalen Koronarangiographie kollidiert mit den in Großbritannien geltenden Empfehlungen. Die Verwendung unterschiedlicher Kompressionsalgorithmen schränkt die allgemeinernAussagekraft dieser Studienergebnisse außerdem ein.rnZur Erweiterung der Studienlage wurden vier weitere Nach- und Weiterverarbeitungsalgorithmen auf ihre Kompressionstoleranz untersucht. Dabei wurden die Kompressionsraten von 8:1, 10:1 und 15:1 verwendet, welche um die empfohlenen Kompressionsraten von CAR, DRG, RCR und ESR liegen und so ein praxisnahes Setting bieten. Als Kompressionsalgorithmus wurde JPEG2000 verwendet, aufgrund seiner zunehmenden Nutzung in Studien sowie seiner bereits erwähnten Vorzüge in Sachen Handhabung und Zusatzfunktionen. Die vier Algorithmen umfassten das 3D-Volume rendering von CT-Angiographien der Becken-Bein-Gefäße, die Computer-assistierte Detektion von Lungenrundherden, die automatisierte Volumetrie von Leberrundherden und die funktionelle Bestimmung der Ejektionsfraktion in computertomographischen Aufnahmen des Herzens.rnAlle vier Algorithmen zeigten keinen Einfluss durch irreversibler Bilddatenkompression in denrngewählten Kompressionsraten (8:1, 10:1 und 15:1). Zusammen mit der bestehenden Literatur deuten die Ergebnisse an, dass moderate irreversible Kompression im Rahmen aktueller Empfehlungen keinen Einfluss auf Nach- und Weiterverarbeitung medizinischer Bilder hat. Eine explizitere Vorhersage zu einem bestimmten, noch nicht untersuchten Algorithmus ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Funktionsweisen und Programmierungen nicht sicher möglich.rnSofern ein Postprocessing Algorithmus auf komprimiertes Bildmaterial angewendet werden soll, muss dieser zunächst auf seine Kompressionstoleranz getestet werden. Dabei muss der Test eine rechtlich-ethische Grundlage für den Einsatz des Algorithmus bei komprimiertem Bildmaterial schaffen. Es sind vor allem zwei Optionen denkbar, die Testung institutsintern, eventuell unter Zuhilfenahme von vorgefertigten Bibliotheken, oder die Testung durch den Hersteller des Algorithmus.

Pi-konjugierte Plasmapolymere als organische Halbleiter durch vorstrukturierte single-source-Precursoren

Die vorliegende Arbeit behandelt die Entwicklung einer neuartigen Synthesestrategie von π-konjugierten Plasmapolymeren durch die Anwendung von vorstrukturierten aromatischen Precursoren und gepulsten Niederdruckplasmen. Es gelang erstmals die strukturtreue Synthese von π-konjugierten organischen Plasmapolymeren mit dem vollkommenen Erhalt der aromatischen Funktionalität und der selektiven para-Verknüpfung aromatischer Einheiten durch geeignete Heteroatome. Hierbei kamen 1,4-Dithiophenol zur Synthese von Plasmapoly(p-phenylensulfid) und 4-Iodanilin zur Synthese von Plasmapolyanilin zur Anwendung. Die mit hoher Präzision abgeschiedenen Filme konnten sowohl postsynthetisch als auch in situ p-dotiert werden. Die chemischen Strukturen sowie deren physikalisch-chemischen Eigenschaften konnten vor allem mittels Röntgenphotoelektronen-, UV-VIS-NIR-, IR-, NMR-, ESR- und Impedanz-Spektroskopie aufgeklärt werden. Die synthetisierten dotierten Plasmapolymere zeigten eindeutig ohmsche Leistungsmechanismen, teilweise mit einer Leitfähigkeitserhöhung von bis zu 8 Dekaden gegenüber dem undotierten konventionellen Polymer.

Novel algorithms for electronic structure based molecular dynamics with linear system-size scaling

Die vorliegende Arbeit behandelt die Entwicklung und Verbesserung von linear skalierenden Algorithmen für Elektronenstruktur basierte Molekulardynamik. Molekulardynamik ist eine Methode zur Computersimulation des komplexen Zusammenspiels zwischen Atomen und Molekülen bei endlicher Temperatur. Ein entscheidender Vorteil dieser Methode ist ihre hohe Genauigkeit und Vorhersagekraft. Allerdings verhindert der Rechenaufwand, welcher grundsätzlich kubisch mit der Anzahl der Atome skaliert, die Anwendung auf große Systeme und lange Zeitskalen. Ausgehend von einem neuen Formalismus, basierend auf dem großkanonischen Potential und einer Faktorisierung der Dichtematrix, wird die Diagonalisierung der entsprechenden Hamiltonmatrix vermieden. Dieser nutzt aus, dass die Hamilton- und die Dichtematrix aufgrund von Lokalisierung dünn besetzt sind. Das reduziert den Rechenaufwand so, dass er linear mit der Systemgröße skaliert. Um seine Effizienz zu demonstrieren, wird der daraus entstehende Algorithmus auf ein System mit flüssigem Methan angewandt, das extremem Druck (etwa 100 GPa) und extremer Temperatur (2000 - 8000 K) ausgesetzt ist. In der Simulation dissoziiert Methan bei Temperaturen oberhalb von 4000 K. Die Bildung von sp²-gebundenem polymerischen Kohlenstoff wird beobachtet. Die Simulationen liefern keinen Hinweis auf die Entstehung von Diamant und wirken sich daher auf die bisherigen Planetenmodelle von Neptun und Uranus aus. Da das Umgehen der Diagonalisierung der Hamiltonmatrix die Inversion von Matrizen mit sich bringt, wird zusätzlich das Problem behandelt, eine (inverse) p-te Wurzel einer gegebenen Matrix zu berechnen. Dies resultiert in einer neuen Formel für symmetrisch positiv definite Matrizen. Sie verallgemeinert die Newton-Schulz Iteration, Altmans Formel für beschränkte und nicht singuläre Operatoren und Newtons Methode zur Berechnung von Nullstellen von Funktionen. Der Nachweis wird erbracht, dass die Konvergenzordnung immer mindestens quadratisch ist und adaptives Anpassen eines Parameters q in allen Fällen zu besseren Ergebnissen führt.

Plasmonic nanoparticles as sensors : a novel approach to quantify adsorption and diffusion kinetics

Biosensors find wide application in clinical diagnostics, bioprocess control and environmental monitoring. They should not only show high specificity and reproducibility but also a high sensitivity and stability of the signal. Therefore, I introduce a novel sensor technology based on plasmonic nanoparticles which overcomes both of these limitations. Plasmonic nanoparticles exhibit strong absorption and scattering in the visible and near-infrared spectral range. The plasmon resonance, the collective coherent oscillation mode of the conduction band electrons against the positively charged ionic lattice, is sensitive to the local environment of the particle. I monitor these changes in the resonance wavelength by a new dark-field spectroscopy technique. Due to a strong light source and a highly sensitive detector a temporal resolution in the microsecond regime is possible in combination with a high spectral stability. This opens a window to investigate dynamics on the molecular level and to gain knowledge about fundamental biological processes.rnFirst, I investigate adsorption at the non-equilibrium as well as at the equilibrium state. I show the temporal evolution of single adsorption events of fibrinogen on the surface of the sensor on a millisecond timescale. Fibrinogen is a blood plasma protein with a unique shape that plays a central role in blood coagulation and is always involved in cell-biomaterial interactions. Further, I monitor equilibrium coverage fluctuations of sodium dodecyl sulfate and demonstrate a new approach to quantify the characteristic rate constants which is independent of mass transfer interference and long term drifts of the measured signal. This method has been investigated theoretically by Monte-Carlo simulations but so far there has been no sensor technology with a sufficient signal-to-noise ratio.rnSecond, I apply plasmonic nanoparticles as sensors for the determination of diffusion coefficients. Thereby, the sensing volume of a single, immobilized nanorod is used as detection volume. When a diffusing particle enters the detection volume a shift in the resonance wavelength is introduced. As no labeling of the analyte is necessary the hydrodynamic radius and thus the diffusion properties are not altered and can be studied in their natural form. In comparison to the conventional Fluorescence Correlation Spectroscopy technique a volume reduction by a factor of 5000-10000 is reached.

Light harvesting and orbital tuning : perylene monoimides and diimides for photovoltaic purposes

Die vorliegende Dissertation beschaftigt sich mit der Steuerung der Absorption und Orbitalenergien von Perylenmonoimiden und Perylendiimiden fur die Anwendung in organischer Photovoltaik (OPV). Eine breite Absorption spielt hier eine wichtige Rolle, um moglichst viel Licht zu ernten, das dann in elektrische Energie umgewandelt wird. Um sicher zu stellen, dass die Zelle ezient arbeiten kann, ist die Abstimmung von Orbitalenergien eine zweite wichtige Voraussetzung. Es werden drei neue Design-Konzepte fur Perylenmonoimid-Sensibilatoren fur Festk orper-Farbstosolarzellen (solid-state dye-sensitised solar cells - sDSSCs) untersucht. Die Synthese, die optischen und elektronischen Eigenschaften der neuen Sensibilisator- Verbindungen sowie ihre Leistungsdaten in sDSSCs werden beschrieben und diskutiert. Die in dieser Arbeit vorgestellten Konzepte reichen von der Einfuhrung von - Abstandhaltern uber neue Funktionalisierungen bis hin zur Erweiterung der Perylenmonimid Grundkorper. Der Push-Pull-Charakter der Systeme variiert von starker Kopplung bis zu kompletter Entkopplung des Donors vom Akzeptor. Dies hat einen starken Ein uss sowohl auf die Absorptionseigenschaften, als auch auf die HOMO/LUMO Energie-Niveaus der Verbindungen. Einige der Konzepte konnen auf Perylendiimide ubertragen werden. Ein Beispiel von Perylendiimid (PDI)-Farbsteuerung wird an einer Reihe von drei Terthiophen-PDIs gezeigt

Methodenentwicklung zur Charakterisierung von metallischen Nanopartikeln und deren potentieller Einsatz bei der Analyse von Biomolekülen mittels ICP-MS Kopplungstechniken

Die qualitative und quantitative Analyse von Biomolekülen hat in den letzten Jahren und Jahrzehnten immer mehr an Bedeutung gewonnen. Durch das Aufkommen und die kontinuierliche Weiterentwicklung neuer Separations- und Detektionsmethoden und deren Verbindung miteinander zu leistungsfähigen Einheiten, erlangte man Schritt für Schritt neue Erkenntnisse bei ihrer Untersuchung. Die Elementmassenspektrometrie als nachweisstarke Detektionsmethode wird von vielen wissenschaftlichen Arbeitsgruppen bei der Trennung und Quantifizierung von Proteinen und Metalloproteinen mittels Detektion der in den Biomolekülen vorkommenden Metalle und Heteroatome angewendet. Heteroatome (z.B. Schwefel, Phosphor) haben im Plasma des ICP-MS (inductively coupled plasma - mass spectrometer) schlechte Ionisationseigenschaften und dementsprechend deutlich höhere Nachweisgrenzen als Metalle. Ein Ansatz, schlecht oder nicht detektierbare Verbindungen (also solche, die keine Metalle oder Heteroatome enthalten) mit dem ICP-MS sichtbar zu machen, ist die Markierung der selbigen mit Metallionen oder -cluster. rnIn dieser Arbeit ist es gelungen, der Analyse ganz unterschiedlicher Substanzklassen, zum einen metallische Nanopartikel und zum anderen Proteine, neue Impulse zu geben und zukünftiges Potential bei der Anwendung gekoppelter Techniken zur Separation und Detektion aufzuzeigen. Durch die Verwendung einer alten, aber neu konzipierten Trenntechnik, der Gelelektrophorese (GE), und deren Kopplung an einen modernen Detektor, dem ICP-MS, kann die für die Proteinanalytik weit verbreitete Gelelektrophorese ihr enormes Potential bei der Trennung verschiedenster Verbindungsklassen mit der exzellenten Nachweisstärke und Elementspezifität des ICP-MS verbinden und dadurch mit deutlich weniger Arbeitsaufwand als bisher qualitative und auch quantitative Ergebnisse produzieren. Bisher war dies nur mit großem präparativem Aufwand unter Verwendung der laser ablation möglich. Bei der Analyse von Nanopartikeln konnte aufgezeigt werden, dass durch die GE-ICP-MS-Kopplung aufgrund der guten Trenneigenschaften der GE vorhandene Spezies bzw. Fraktionen voneinander separiert werden und mit Hilfe des ICP-MS Informationen auf atomarem Niveau gewonnen werden können. Es war möglich, das atomare Verhältnis der Metallatome im Kern und der Schwefelatome in der Ligandenhülle eines Nanopartikels zu bestimmen und damit die Größe des Partikels abzuschätzen. Auch konnte die Anzahl der Goldatome in einem dem Schmid-Cluster ähnlichen Nanopartikel bestimmt werden, was vorher nur mit Hilfe von MALDI-TOF möglich war. Bei der Analyse von Biomolekülen konnte auf einfache Weise der Phosphorylierungsgrad verschiedener Proteine bestimmt werden. Auch bei kleinen Molekülen erzielt die Gelelektrophorese ausgezeichnete Trennergebnisse, wie z. B. bei der Analyse verschiedener Brom- und Iodspezies.rnDie stöchiometrische Kopplung eines Proteins an einen Nanopartikel, ohne eine der beiden Verbindungen in einem größeren Maße zu verändern, stellte jedoch eine Herausforderung dar, die im Rahmen dieser Arbeit nicht vollständig gelöst werden konnte. Verschiedene Ansätze zur Kopplung der beiden Substanzen wurden erprobt, jedoch führte keine zu dem gewünschten Ergebnis einer stöchiometrisch vollständigen und spezifischen Modifikation eines Proteins mit einem Nanopartikel. Durch das Potential der GE-ICP-MS-Kopplung bei der Analyse beider Substanz-klassen und dem Beweis der Praktikabilität und Zuverlässigkeit der Methode ist jedoch der Grundstein für weitere Forschungen auf diesem Gebiet gelegt worden. Ist eine geeignete chemische Kopplung der beiden Substanzklassen gefunden und beherrscht, steht auf analytischer Seite eine leistungsstarke Kombination aus Trennung und Detektion zur Verfügung, um die Quantifizierung von Proteinen entscheidend zu verbessern.rn

Evaluation of polymeric nanocarriers for RNA delivery

Therapeutic RNAs, especially siRNAs, are a promising approach for treating diseases like cancer, neurodegenerative disorders and viral infections. Their application, however, is limited due to a lack of safe and efficient delivery systems. Nanosized carriers with the ability to either complex or entrap RNA species are a promising option. rn rn rnSuch a carrier has to meet a lot of requirements, some of which are even partly contradictive. Understanding and controlling the interplay between the different demands would advance a strategic design at an early stage of therapeutic development. rn rn This work is centered around a systematic evaluation of polyplexes, such carriers that are able to complex siRNA due to electrostatic interactions. Six structurally and chemically diverse candidates, poly-L-lysine brushes, block copolymers, cationic peptides, cationic lipids, nanohydrogels, and manganese oxide particles, were tested in a simultaneous fashion. The assays, mostly based on fluorescently labeled siRNA, ranged from the evaluation of polyplex formation and stability to in vitro parameters like cellular uptake and knockdown capability. The analysis from several perspectives offered insight into the interplay between the specifications of one polyplex. Assessing the different carriers under exactly the same experimental conditions also allowed conclusions about favourable traits and starting points for further optimization. This comparative approach also revealed weaknesses of some of the conventional protocols, which were therefore contrasted with alternative methods. In addition, in vitro knockdown assays were optimized and the impact of fluorescently labeled siRNA on knockdown efficiency was assessed. rn rn rn A second class of carriers, which share the ability to entrap siRNA inside their matrix, are briefly addressed. Nanocapsules, dextran particles and liposomes were assessed for basic features like siRNA encapsulation and knockdown capability. rn rn rn rn In an approach towards targeted delivery of RNA, liposomes were endowed with mitochondriotropic tags. Despite successful functionalization, no colocalization between the liposomal cargo and mitochondria was so far observed, which makes further optimization necessary.