A Validation Study of Vascular Cognitive Impairment Genetics Meta-Analysis Findings in an Independent Collaborative Cohort

Vascular cognitive impairment (VCI), including its severe form, vascular dementia (VaD), is the second most common form of dementia. The genetic etiology of sporadic VCI remains largely unknown. We previously conducted a systematic review and meta-analysis of all published genetic association studies of sporadic VCI prior to 6 July 2012, which demonstrated that APOE (ɛ4, ɛ2) and MTHFR (rs1801133) variants were associated with susceptibility for VCI. De novo genotyping was conducted in a new independent relatively large collaborative European cohort of VaD (nmax = 549) and elderly non-demented samples (nmax = 552). Where available, genotype data derived from Illumina's 610-quad array for 1210 GERAD1 control samples were also included in analyses of genes examined. Associations were tested using the Cochran-Armitage trend test: MTHFR rs1801133 (OR = 1.36, 95% CI 1.16-1.58, p = <0.0001), APOE rs7412 (OR = 0.62, 95% CI 0.42-0.90, p = 0.01), and APOE rs429358 (OR = 1.59, 95% CI 1.17-2.16, p = 0.003). Association was also observed with APOE epsilon alleles; ɛ4 (OR = 1.85, 95% CI 1.35-2.52, p = <0.0001) and ɛ2 (OR = 0.67, 95% CI 0.46-0.98, p = 0.03). Logistic Regression and Bonferroni correction in a subgroup of the cohort adjusted for gender, age, and population maintained the association of APOE rs429358 and ɛ4 allele.

Common polygenic variation enhances risk prediction for Alzheimer's disease.

The identification of subjects at high risk for Alzheimer’s disease is important for prognosis and early intervention. We investigated the polygenic architecture of Alzheimer’s disease and the accuracy of Alzheimer’s disease prediction models, including and excluding the polygenic component in the model. This study used genotype data from the powerful dataset comprising 17 008 cases and 37 154 controls obtained from the International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP). Polygenic score analysis tested whether the alleles identified to associate with disease in one sample set were significantly enriched in the cases relative to the controls in an independent sample. The disease prediction accuracy was investigated in a subset of the IGAP data, a sample of 3049 cases and 1554 controls (for whom APOE genotype data were available) by means of sensitivity, specificity, area under the receiver operating characteristic curve (AUC) and positive and negative predictive values. We observed significant evidence for a polygenic component enriched in Alzheimer’s disease (P = 4.9 × 10−26). This enrichment remained significant after APOE and other genome-wide associated regions were excluded (P = 3.4 × 10−19). The best prediction accuracy AUC = 78.2% (95% confidence interval 77–80%) was achieved by a logistic regression model with APOE, the polygenic score, sex and age as predictors. In conclusion, Alzheimer’s disease has a significant polygenic component, which has predictive utility for Alzheimer’s disease risk and could be a valuable research tool complementing experimental designs, including preventative clinical trials, stem cell selection and high/low risk clinical studies. In modelling a range of sample disease prevalences, we found that polygenic scores almost doubles case prediction from chance with increased prediction at polygenic extremes.

Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer's disease.

Genome-wide association studies (GWAS) have identified several risk variants for late-onset Alzheimer's disease (LOAD)1, 2. These common variants have replicable but small effects on LOAD risk and generally do not have obvious functional effects. Low-frequency coding variants, not detected by GWAS, are predicted to include functional variants with larger effects on risk. To identify low-frequency coding variants with large effects on LOAD risk, we carried out whole-exome sequencing (WES) in 14 large LOAD families and follow-up analyses of the candidate variants in several large LOAD case–control data sets. A rare variant in PLD3 (phospholipase D3; Val232Met) segregated with disease status in two independent families and doubled risk for Alzheimer’s disease in seven independent case–control series with a total of more than 11,000 cases and controls of European descent. Gene-based burden analyses in 4,387 cases and controls of European descent and 302 African American cases and controls, with complete sequence data for PLD3, reveal that several variants in this gene increase risk for Alzheimer’s disease in both populations. PLD3 is highly expressed in brain regions that are vulnerable to Alzheimer’s disease pathology, including hippocampus and cortex, and is expressed at significantly lower levels in neurons from Alzheimer’s disease brains compared to control brains. Overexpression of PLD3 leads to a significant decrease in intracellular amyloid-β precursor protein (APP) and extracellular Aβ42 and Aβ40 (the 42- and 40-residue isoforms of the amyloid-β peptide), and knockdown of PLD3 leads to a significant increase in extracellular Aβ42 and Aβ40. Together, our genetic and functional data indicate that carriers of PLD3 coding variants have a twofold increased risk for LOAD and that PLD3 influences APP processing. This study provides an example of how densely affected families may help to identify rare variants with large effects on risk for disease or other complex traits.

Alleles that increase risk for type 2 diabetes mellitus are not associated with increased risk for Alzheimer's disease

Although epidemiological studies suggest that type 2 diabetes mellitus (T2DM) increases the risk of late-onset Alzheimer's disease (LOAD), the biological basis of this relationship is not well understood. The aim of this study was to examine the genetic comorbidity between the 2 disorders and to investigate whether genetic liability to T2DM, estimated by a genotype risk scores based on T2DM associated loci, is associated with increased risk of LOAD. This study was performed in 2 stages. In stage 1, we combined genotypes for the top 15 T2DM-associated polymorphisms drawn from approximately 3000 individuals (1349 cases and 1351 control subjects) with extracted and/or imputed data from 6 genome-wide studies (>10,000 individuals; 4507 cases, 2183 controls, 4989 population controls) to form a genotype risk score and examined if this was associated with increased LOAD risk in a combined meta-analysis. In stage 2, we investigated the association of LOAD with an expanded T2DM score made of 45 well-established variants drawn from the 6 genome-wide studies. Results were combined in a meta-analysis. Both stage 1 and stage 2 T2DM risk scores were not associated with LOAD risk (odds ratio = 0.988; 95% confidence interval, 0.972-1.004; p = 0.144 and odds ratio = 0.993; 95% confidence interval, 0.983-1.003; p = 0.149 per allele, respectively). Contrary to expectation, genotype risk scores based on established T2DM candidates were not associated with increased risk of LOAD. The observed epidemiological associations between T2DM and LOAD could therefore be a consequence of secondary disease processes, pleiotropic mechanisms, and/or common environmental risk factors. Future work should focus on well-characterized longitudinal cohorts with extensive phenotypic and genetic data relevant to both LOAD and T2DM.

The neurotoxin β-N-methylamino-L-alanine (BMAA) : Sources, bioaccumulation and extraction procedures

β-methylamino-L-alanine (BMAA) is a neurotoxin linked to neurodegeneration, which is manifested in the devastating human diseases amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s and Parkinson’s disease. This neurotoxin is known to be produced by almost all tested species within the cyanobacterial phylum including free living as well as the symbiotic strains. The global distribution of the BMAA producers ranges from a terrestrial ecosystem on the Island of Guam in the Pacific Ocean to an aquatic ecosystem in Northern Europe, the Baltic Sea, where annually massive surface blooms occur. BMAA had been shown to accumulate in the Baltic Sea food web, with highest levels in the bottom dwelling fish-species as well as in mollusks. One of the aims of this thesis was to test the bottom-dwelling bioaccumulation hypothesis by using a larger number of samples allowing a statistical evaluation. Hence, a large set of fish individuals from the lake Finjasjön, were caught and the BMAA concentrations in different tissues were related to the season of catching, fish gender, total weight and species. The results reveal that fish total weight and fish species were positively correlated with BMAA concentration in the fish brain. Therefore, significantly higher concentrations of BMAA in the brain were detected in plankti-benthivorous fish species and heavier (potentially older) individuals. Another goal was to investigate the potential production of BMAA by other phytoplankton organisms. Therefore, diatom cultures were investigated and confirmed to produce BMAA, even in higher concentrations than cyanobacteria. All diatom cultures studied during this thesis work were show to contain BMAA, as well as one dinoflagellate species. This might imply that the environmental spread of BMAA in aquatic ecosystems is even higher than previously thought. Earlier reports on the concentration of BMAA in different organisms have shown highly variable results and the methods used for quantification have been intensively discussed in the scientific community. In the most recent studies, liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) has become the instrument of choice, due to its high sensitivity and selectivity. Even so, different studies show quite variable concentrations of BMAA. In this thesis, three of the most common BMAA extraction protocols were evaluated in order to find out if the extraction could be one of the sources of variability. It was found that the method involving precipitation of proteins using trichloroacetic acid gave the best performance, complying with all in-house validation criteria. However, extractions of diatom and cyanobacteria cultures with this validated method and quantified using LC-MS/MS still resulted in variable BMAA concentrations, which suggest that also biological reasons contribute to the discrepancies. The current knowledge on the environmental factors that can induce or reduce BMAA production is still limited. In cyanobacteria, production of BMAA was earlier shown to be negative correlated with nitrogen availability – both in laboratory cultures as well as in natural populations. Based on this observation, it was suggested that in unicellular non-diazotrophic cyanobacteria, BMAA might take part in nitrogen metabolism. In order to find out if BMAA has a similar role in diatoms, BMAA was added to two diatom species in culture, in concentrations corresponding to those earlier found in the diatoms. The results suggest that BMAA might induce a nitrogen starvation signal in diatoms, as was earlier observed in cyanobacteria. However, diatoms recover shortly by the extracellular presence of excreted ammonia. Thus, also in diatoms, BMAA might be involved in the nitrogen balance in the cell.

Riskfaktorer och förebyggande omvårdnadsåtgärder för UVI hos äldre kvinnor : En litteraturöversikt

Bakgrund: Urinvägsinfektion (UVI) är en av de vanligaste infektionerna hos äldre kvinnor. Escherichia coli (E-coli) är den vanligaste bakterien vid UVI. Äldre kvinnor lider när de är drabbade av UVI och det är sjuksköterskans uppgift att bland annat förebygga sjukdom och lindra lidande. Syfte: Att beskriva riskfaktorer och förebyggande omvårdnadsåtgärder mot UVI hos äldre kvinnor. Metod: Litteraturstudie, med databassökning genom databaser speciellt inriktade på vård och omvårdnad, CINAHL, PubMed, WEB OF SCIENCE och Medline. 15 artiklar har använts till resultatet. Resultat: Recidiverande UVI, diabetes, urininkontinens, smittspridning och förstoppning är riskfaktorer att drabbas av UVI. God hygien och regelbunden tillförsel av vätska ses som god evidensbaserad omvårdnadsåtgärd mot UVI. Ökad tillförsel av vätska förkastas, Tranbärstillägg behöver ytterligare forskning. Slutsats. Hög hygieniskstandard genom de basala hygienrutinerna är en viktig förebyggande åtgärd mot UVI.

Kvinnors upplevelser av att leva med bröstcanceren litteraturöversikt

Bakgrund: Bröstcancer är den vanligaste cancerformen hos kvinnor och antalet bröstcancerfall ökar. En cancerdiagnos leder till många emotionella förändringar. Som vårdpersonal är det viktigt att ha vetskap och förståelse om patientens subjektiva upplevelser kring sin sjukdom för att kunna ge en god vård. Syfte: Syftet med litteraturstudien är att beskriva kvinnors upplevelser av att leva med bröstcancer. Metod: Databaserna PubMed och Cinahl användes i sökningen av artiklar. Resultaten i artiklarna har analyserats genom en analysmetod för kvalitativa studier och resultatet i litteraturstudien baseras på 14 vetenskapliga artiklar av kvalitativ ansats. Resultat: Kvinnorna upplevde negativa förändringar i deras vardagliga liv relaterat till sjukdomen både fysiskt, psykiskt och socialt. De upplevde en förändrad roll i familjen och som kvinna. Vilken och hur mycket information kvinnorna önskade få om sitt tillstånd varierade. Kvinnorna fick en ny syn på livet och de uppskattade livet mer än de gjorde innan sjukdomen. Slutsats: Kvinnorna upplevde många svårigheter i och med bröstcancersjukdomen och dessa upplevelser är viktiga att ha i beaktande i vårdandet av patienter med bröstcancer.

Kvinnors upplevelser av att leva med endometrios : – en litteraturstudie

Bakgrund: Endometrios är en sjukdom där livmoderslemhinnan förekommer på andra platser än i livmoderhålan. Den ektopiska vävnaden följer menstruationscykeln och blöder därför som livmoderslemhinnan vanligtvis gör vid menstruation. Detta kan leda till inflammationer och smärtsamma sammanväxningar i bukhålan. Kvinnorna kan i och med detta få lov att utstå mycket lidande. Sjuksköterskans kommunikativa förmåga är en viktig del i strävan mot att lindra lidande. Syfte: Att undersöka kvinnors upplevelser av att leva med endometrios samt hur de upplever vårdpersonalens bemötande. Metod: Studien genomfördes som en litteraturöversikt. Databaser CINAHL, PubMED och PsycINFO användes för att söka vetenskapliga artiklar. Tio vetenskapliga artiklar var av kvalitativ ansats, två vetenskapliga artiklar var av kvantitativ ansats och en vetenskaplig artikel var av mixad design. Resultat: Tre domäner identifierades utifrån studierna: Sjukdomens inverkan på livet, Vårdpersonalens bemötande och Positiva aspekter i samband med sjukdomen. Kvinnornas symtom togs sällan på allvar. Kvinnorna antog att deras symtom och smärtor var “normala”. Endometriosen påverkade livet negativt, såväl kärleksrelationer samt arbetsliv och ekonomi påverkades av sjukdomen. Många kvinnor använde sig av egenvård för att hantera sin sjukdom, dock kände sig en del kvinnor stressade då de inte klarade av att leva upp till livsstilsförändringarna. Kvinnorna beskrev att de ofta kände sig avfärdade av vårdpersonal då de sökte vård. Många blev misstrodda och deras symtom klassades som psykosomatiska. Slutsats: Kvinnorna ansåg att bemötandet de fick av vårdpersonalen var bristfälligt och att deras symtom blev normaliserade. Sjuksköterskor behöver bli medvetna om kvinnornas situation för att kunna bekräfta deras upplevelser.

Att leva nära den palliativa vården, ur de närståendes perspektiv – en litteraturöversikt

Bakgrund: Idag lever många nära en person som drabbats av en livshotande sjukdom. Många som insjuknar har behov av den palliativa vården. Den palliativa vården syftar till att främja livskvalitet och lindra lidande, både för patienten och för de närstående. När en person i familjen blir sjuk är det naturligt för de flesta människor att ta rollen som vårdare och familjen anses ha en stor betydelse i vården av den sjuke. Att erhålla information samt stöd är viktiga förutsättningar för att de närstående ska kunna känna delaktighet i vården. Sjuksköterskan har till uppgift att lindra lidande, främja hälsa samt ge stöd och information. Syfte: Att belysa de närståendes erfarenheter av den palliativa vården. Design: En litteraturöversikt. Metod: 14 vetenskapliga artiklar som blivit publicerade under de senaste fem åren, har lästs flertalet gånger och därefter analyserats utifrån en innehållsanalys, för att finna gemensamma kategorier som beskriver de närståendes erfarenheter/ upplevelser. Resultat: Närheten till döden var något som väckte starka känslor, och situationen beskrevs vara fysiskt, psykiskt och emotionellt påfrestande. Resultatet visar att de närstående tog ett stort ansvar i vården av den sjuke, detta resulterade i ett ökat behov av stöd, framförallt från familj och vänner. En god relation till vårdpersonalen ökade förutsättningarna till en god vård. Trots den svåra situationen kunde meningsfullhet upplevas. Slutsats: Sjukdomen medförde att livssituationen förändrades och en ökad ansvarskänsla uppstod hos den närstående. Stöd från familj och vänner, samt vårdpersonal hade stor betydelse. Kunskap hos vårdpersonalen värderades högt och det var viktigt att den sjuke skulle få dö en värdig och fridfull död.

Faktorer som påverkar omvårdnaden av patienter från olika kulturer inom palliativ vård – en litteraturöversikt

När befolkningen i Sverige blir allt äldre kommer det bland annat leda till ett ökat sjukvårdsbehov. I genomsnitt har människor födda i länder långt från Norden sämre hälsa än personer födda inom Norden, de kan ha en annan kultur och tolka kommunikationen inom vården annorlunda. Syfte: Att beskriva faktorer som påverkar omvårdnaden av patienter och anhöriga från andra kulturer inom palliativ vård. Metod: En litteraturöversikt. Resultat: Är baserat på nio vetenskapliga artiklar. Det fanns kulturella skillnader i synen på allvarlig sjukdom och död. Inom flera kulturer är det tabubelagt att tala om döden och detta var sjuksköterskorna inom västerländsk kultur oerfarna vid, de var mer vana vid en rak och ärlig kommunikation med patienterna. Sjuksköterskorna hade kommunikationssvårigheter med patienter och närstående då de inte hade samma språk. Det var även svårt och tidskrävande att finna lämpliga tolkar som kunde hantera känsliga ämnen relaterat till palliativ vård. Konklusion: Sjuksköterskor upplevde att möten med patienter och anhöriga från andra kulturer ofta var svåra om de inte pratade samma språk. Trots detta upplevde sjuksköterskorna arbetet som tillfredsställande. Det framkom att för lite tid och stress var ett av problemen samt att behovet av tolkar var stort.

Djurterapins inverkan på människor med demenssjukdom och andra kognitiva sjukdomar- en litteraturöversikt

Bakgrund: I Sverige insjuknar varje år ungefär 25 000 människor i någon form av demenssjukdom, en sjukdom som ökar världen över och troligtvis kommer att fördubblas inom de närmsta 20 åren. Demenssjukdom drabbar hjärnan vilket påverkar minnet och den kognitiva förmågan och kan ge beteendemässiga och psykiska symtom (BPSD). Studier visar att nio av tio personer någon gång kommer att visa symtom som ångest, oro, vandrande och aggressiva beteenden. Läkemedelsadministrering för att behandla symtom som oro, ångest och agiterande beteenden är inte ovanligt. Dock kan läkemedel ofta orsaka biverkningar hos äldre människor. Att istället använda djurterapi för att behandla symtom som kan uppstå vid demenssjukdomar kan ses som ett positivt alternativ då studier visat att djurterapi har en positiv inverkan på människan med demenssjukdom och andra kognitiva sjukdomar. Syfte: Syftet med denna studie var att beskriva vilken inverkan djurterapi har på människor med demenssjukdom och andra kognitiva sjukdomar. Metod: Studien är en litteraturöversikt baserad på artiklar med kvantitativ och kvalitativ ansats (n=15). Resultat: Resultatet av denna litteraturstudie visar att djurterapi ger minskad stressnivå, minskat uppvisande av aggressiva beteenden, färre vanföreställningar, minskad ångest, nedstämdhet, sorgsenhet, depressiva symtom och apatiska beteenden samt ökning av glädje, lycka, engagemang, vakenhet, medvetenhet, verbala uttryck samt ökat minne. Konklusion: Resultatet tyder på att djurterapi med fördel kan användas som alternativ eller kompletterande behandling för människor med demenssjukdom. Dock ser författarna att utökad forskning behövs för att se långvarig inverkan av djurterapins effekter.

La sécrétion de la protéine tau : mécanisme de propagation de la pathologie de tau dans la maladie d’Alzheimer.

Dans la maladie d’Alzheimer, il existe deux marqueurs histopathologiques : les plaques amyloïdes composées de la protéine amyloïde-bêta et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs) composés de la protéine tau agrégée. Dans le cerveau, la propagation de la pathologie de tau est observée le long des circuits neuronaux connectés synaptiquement, selon une séquence de stades, caractérisés par le Docteur Braak en 1991. Chez les patients, le degré de démence corrèle avec le nombre de NFTs. Ces derniers apparaissent dans des régions précises du cerveau et se propagent, de manière prédictible, le long des projections neuronales à des stades plus tardifs de la pathologie. Il reste à éclaircir la manière dont les NFTs se propagent dans les différentes régions du cerveau. Dans notre laboratoire, nous avons émis l’hypothèse que la propagation de tau pourrait se produire par un processus de transmission de cellule à cellule. Ainsi, la protéine tau serait tout d’abord sécrétée par un neurone, puis endocytée par un neurone adjacent. Nos travaux de recherche se sont concentrés sur la sécrétion de la protéine tau. Dans une première étape, nous avons démontré l’existence de la sécrétion active de tau dans l’espace extracellulaire, en utilisant des modèles in vitro de cellules non neuronales et neuronales. Par la suite, nous avons caractérisé les formes de protéines tau sécrétées. Enfin dans un dernier temps, nous avons exploré les voies de sécrétion de la protéine tau ainsi que les mécanismes régulant ce phénomène. Nous avons réussi à moduler la sécrétion de tau en reproduisant plusieurs insultes observées dans la maladie d’Alzheimer. Nos recherches nous ont permis d’identifier l’appareil de Golgi comme étant une organelle dont la fragmentation augmente la sécrétion de la protéine tau. A la lumière de cette découverte, nous avons été capable de moduler la sécrétion de tau en ciblant spécifiquement l’activité de cdk5 et l’expression de rab1A contrôlant la morphologie du Golgi. Ainsi, nous avons réussi à diminuer significativement la sécrétion de la protéine tau. Nos travaux de recherche proposent de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer, visant à diminuer la propagation de la pathologie de tau par de nouveaux mécanismes cellulaires.

Implication du domaine intracellulaire du précurseur de la protéine amyloïde dans la modulation de la plasticité synaptique

Alzheimer's disease is the most common type of dementia in the elderly; it is characterized by early deficits in learning and memory formation and ultimately leads to a generalised loss of higher cognitive functions. While amyloid beta (Aβ) and tau are traditionally associated with the development of Alzheimer disease, recent studies suggest that other factors, like the intracellular domain (APP-ICD) of the amyloid precursor protein (APP), could play a role. In this study, we investigated whether APP-ICD could affect synaptic transmission and synaptic plasticity in the hippocampus, which is involved in learning and memory processes. Our results indicated that overexpression of APP-ICD in hippocampal CA1 neurons leads to a decrease in evoked AMPA-receptor and NMDA-receptor dependent synaptic transmission. Our study demonstrated that this effect is specific for APP-ICD since its closest homologue APLP2-ICD did not reproduce this effect. In addition, APP-ICD blocks the induction of long term potentiation (LTP) and leads to increased of expression and facilitated induction of long term depression (LTD), while APLP2-ICD shows neither of these effects. Our study showed that this difference observed in synaptic transmission and plasticity between the two intracellular domains resides in the difference of one alanine in the APP-ICD versus a proline in the APLP2-ICD. Exchanging this critical amino-acid through point-mutation, we observed that APP(PAV)-ICD had no longer an effect on synaptic plasticity. We also demonstrated that APLP2(AAV)-ICD mimic the effect of APP-ICD in regards of facilitated LTD. Next we showed that the full length APP-APLP2-APP (APP with a substitution of the Aβ component for its homologous APLP2 part) had no effect on synaptic transmission or synaptic plasticity when compared to the APP-ICD. However, by activating caspase cleavage prior to induction of LTD or LTP, we observed an LTD facilitation and a block of LTP with APP-APLP2-APP, effects that were not seen with the full length APLP2 protein. APP is phosphorylated at threonine 668 (Thr668), which is localized directly after the aforementioned critical alanine and the caspase cleavage site in APP-APLP2-APP. Mutating this Thr668 for an alanine abolishes the effects on LTD and restores LTP induction. Finally, we showed that the facilitation of LTD with APP-APLP2-APP involves ryanodine receptor dependent calcium release from intracellular stores. Taken together, we propose the emergence of a new APP intracellular domain, which plays a critical role in the regulation of synaptic plasticity and by extension, could play a role in the development of memory loss in Alzheimer’s disease.

Étude comparative de la mémoire de source et des faux souvenirs dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson avec et sans démence

Dans les dernières années, les études sur les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson sans démence (MP) et avec démence (MPD) ont été nombreuses, mais la différenciation de ces patients sur la base de leur profil cognitif doit être encore améliorée. Effectivement, l’évaluation clinique peut s’avérer difficile en raison du peu de spécificité dans la présentation de leurs déficits neuropsychologiques. Ceci s’explique par la variabilité et le chevauchement des processus cliniques et pathologiques affectant essentiellement les mêmes régions/fonctions, soit celles liées aux lobes temporaux médians (LTM)/Mémoire (fonction LTM/Mémoire) et aux lobes frontaux (LF)/Fonctions exécutives (fonction LF/Exécutive). Toutefois, il existerait une distinction critique au niveau de l’intégrité relative de ces fonctions dans ces maladies neurodégénératives, ce qui permettrait d’identifier des déficits cognitifs spécifiques à la MA, la MP et la MPD. La présente thèse s’inscrit dans cette volonté de caractériser les profils cognitifs propres à la MA, la MP et la MPD, plus précisément par l’étude novatrice de la mémoire de source et des faux souvenirs. Les quatre chapitres qui composent cette thèse servent donc à documenter la nature de ces mécanismes mnésiques, leurs patrons de performance spécifiques dans la MA, la MP et la MPD, et leur sensibilité aux atteintes des fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive. Ainsi, le Chapitre I démontre la pertinence d’étudier la mémoire de source et les faux souvenirs dans la MA, la MP et la MPD, en décrivant leurs interactions avec les fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive, toutes les deux atteintes dans ces maladies. Le Chapitre II, présenté sous forme d’article, révèle des déficits en mémoire de source chez des patients MP, mais seulement dans l’une des tâches employées. Également, malgré des atteintes des fonctions LF/Exécutive et LTM/Mémoire, il est démontré que seule la fonction LTM/Mémoire est liée à l’altération de la mémoire de source chez les patients MP. Le Chapitre III, également sous forme d’article, illustre un taux anormal de faux souvenirs chez des patients MA, tandis que chez des patients MP et MPD, il est démontré qu’ils ont un taux de faux souvenirs comparable à celui des participants contrôles. Il est également rapporté que malgré l’atteinte de la fonction LF/Exécutive chez les patients MA, MP et MPD, elle est seulement liée à l’augmentation des faux souvenirs chez les patients MA. Finalement, dans le dernier Chapitre (IV), les résultats obtenus sont discutés dans leur ensemble à la lumière des prédictions et connaissances actuelles, tout en identifiant les limites afin d’orienter les perspectives de recherche.

Rôle des cellules myéloïdes dans des modèles murins de la neuroinflammation

L’inflammation du système nerveux central (SNC), appelée neuroinflammation, est un aspect inséparable des maladies neurodégénératives chroniques comme la sclérose en plaques (SEP) et la maladie d’Alzheimer (MA). La caractérisation de la signature moléculaire spécifique à chaque population cellulaire dans des pathologies distinctes va aboutir à la compréhension et donc au contrôle de la neuroinflammation. Le présent ouvrage a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’action de deux types cellulaires myéloïdes, la microglie et les neutrophiles, au cours des affections neuroinflammatoires du SNC. Ainsi, le premier objectif a été de comprendre le rôle des cytokines IL-36 dans la neuroinflammation établie au cours de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans une seconde partie, l’objectif a été d’explorer l’action du GPR84, un récepteur couplé à la protéine G spécifique à la microglie dans le SNC, lors de l’altération des fonctions cérébrales dans un modèle de souris transgénique de la MA. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation IL-36/IL36R est augmentée dans trois modèles différents de l’EAE, mais ne contribue pas au développement ni à la progression de la pathologie. En utilisant l’approche de cytométrie en flux nous identifions les neutrophiles comme la source majeure de l’IL-36γ. De plus, nous démontrons que la microglie exprime l’IL-36R et sa stimulation par l’IL-36γ conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans un second temps, nous caractérisons l’augmentation de l’expression du GPR84 par la microglie dans le modèle murin de la MA APP/PS1. Ainsi, le croisement de ces souris avec des souris déficientes en GPR84 diminue l’activation et le recrutement de la microglie autour des plaques d’amyloïde-β et accélère le déclin cognitif. Nos études impliquent le GPR84 comme un acteur important dans le maintien de l’homéostasie neuronale puisque son absence favorise la dégénérescence des dendrites dans le cerveau. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent de nouveaux éléments qui peuvent contribuer au développement des thérapies qui ciblent les cellules myéloïdes dans diverses pathologies du SNC. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour élucider le rôle de l’IL-36γ dans des maladies neurodégénératives. Enfin, pour une première fois, nous présentons un modèle murin permettant d’identifier le(s) ligand(s) endogène(s) du GPR84, une cible thérapeutique potentielle pour la prévention et/ou le traitement de la MA.