Listautumattomanyrityksen arvonmääritys sukupolvenvaihdoksessa

Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää listautumattoman osakeyhtiön sukupolvenvaihdoksessa esiintyviä vero-oikeudellista säätelyä ja arvonmääritystä, kun sukupolvenvaihdos toteutetaan mahdollisimman alhaisella osakkeen arvolla. Osakkeen arvonmäärittäminen liian alhaiselle tasolle saattaa johtaa lahjaverotukseen. Tutkimuksessa havaittiin, että case yrityksen tapauksessa, verohallinnon mukaisella arvonmäärityksellä ohjeistuksella ja Lee & Swathanin modifioidulla EVA -mallilla saadaan alhaisimmat käyvät arvot sukupolvenvaihdoksen suorittamiseksi. Tutkimus pohjautuu arvonmäärityksen osalta ulkomaalaiseen sekä kotimaiseen taloustieteelliseen kirjallisuuteen ja artikkeleihin. Vero-oikeudellinen säätely pohjautuu suomalaiseen oikeustieteelliseen kirjallisuuteen, artikkeleihin ja verohallinnon asiantuntijoiden haastatteluja. Tutkimuksessa on aineistona käytetty case-yrityksen ja sen toimialan tilinpäätöstietoja. Tässä tutkimuksessa onkäytetty konstruktiivista tutkimusmetodologiaa.

Altruism, spite and choosy females

Natural selection favours the genes which are able to introduce replicates of themselves in the next generation with higher certainty than do rival genes (Hamilton 1963). The fitness of an individual, it?s ability to produce future parents, depends on it?s own behaviour as well as on the behaviour of other individuals in the population. For instance, the intensity of competition an individual experience depends on the exploitation of resources by neighbours. The fitness is thus frequency dependent on what neighbours do. Behaviours can be classified according to the costs and benefits they have on the fitness of the behaver and it?s neighbours (Hamilton 1964, Hamilton 1975). According to this classification there exist four distinct social behaviours. (1) A gene confering the ability to use a new ressource is called selfish because it has a positive e_ect on the bearer of the gene but a negative e_ect on neighbours by the concomitant increase in competition. (2) An altruistic behaviour is defined as an action where an individual increases the fitness of a neighbour at the expense of it?s own. The e_ect is deleterious for the actor but positive for the receptor. (3) More surprinsingly, an individual might sacrifice a fraction of it?s ressources to harm another at no direct benefits. This spitefull behaviour incurs a cost for the actor but is also deleterious for the receptor. (4) Finally a cooperative behaviour breeds benefits for both actors and neighbours. In this thesis I will continue on the path traced by numerous evolutionnary biologist which attempt to fine tune our understanding of the evolution of social behaviours since Hamilton?s foundation (1963, 1964). A critical development over the last 40 years has been the realisation that competition between kin can partly or completely cancel out the role of relatedness as an agent favouring altruism (Wilson et al., 1992; Taylor, 1992a,b). Of importance is thus to determine the scale at which competition and altruism occur. One mechanism avoiding the complete dilution of relatedness by competition is the conditionnal expression of the social behaviors. Focus will be given in this thesis at the role played by di_erent recognition mechanism in paving the way to altruism (Komdeur and Hatchwell, 1999) when the population has a spatial structure. Further, the evolution of spite will also be considered in these settings. The thesis is fractionated into two parts. First, di_erent models promoting altruism cooperation and spite will be compared under the same theoretical umbrella. This is a rather informal and more personnal part of my thesis. It also serve as a justification and basis to "Altruism among kin and non-kin individuals" which is an article attempting to clas- sify the mechanisms leading to altruism and cooperation. Second, in the annexe, there are three research papers about kin selection, altruism and dispersal: "Is sociality driven by the costs of dispersal or the benefits of philopatry?: A role for kin-discrimination mechanism", "Altruism, dispersal and phenotype kin recognition" and "Inbreeding avoidance through kin recognition: choosy female boost male dispersal" this last paper incorporates kin recognition as an agent favoring sex-biased dispersal.

Pienen matkailuyrityksen yrittäjän taival : Oppiminen yrittäjyysprosessissa

Tämä tutkimus liittyy keskusteluun yrittäjyydestä, strategisesta prosessista ja kasvunmerkityksestä pienissä yrityksissä ja edelleen keskusteluun yrittäjästä oppijana, tilaisuuteen tarttujana ja toisaalta elämäntapaansa vaalivana yksilönä. Yrittäjän oppiminen on liitettävissä keskusteluun oppimisesta organisaatioissa, mikä tässä ymmärretään yrittäjän, yksilön oppimisena ja mahdollisuutena innovointiin ja uusiutumiseen yrittäjyysprosessissa. Tutkimuksen tavoitteena on etsiä yrittäjän oppimisen tapoja ja tuotoksia, roolia ja merkitystä strategisessa liiketoimintaprosessissa, jossa yrittäjän arvot ja pienen matkailu- ja perheyrityksen kulttuuri ohjaavat yrittäjän toimintatapaa. Edelleen tavoitteena on hahmottaa yrittäjän oppimisen ja kompetenssin ilmenemistä muutoksissa ja sidosryhmäsuhteissa. Työn lähestymistapa on hermeneuttinen. Yrittäjää lähestytään kokonaisvaltaisena yksilönä näkökulmasta, jossa yrittäjyyden prosessi ymmärretään inhimillisenä ja luovana toimintana sekä jatkuvana muutoksena. Yrittäjä nähdään oman prosessinsa määrittäjänä ja parhaana asiantuntijana. Empiirinen aineisto on laadullista. Vanhatyrittäjähaastatteluin vuosina 1998 - 99 kerätyt aineistot tarjosivat kokeilumahdollisuuden aineiston analysoinnin aloittamiseksi. Aineistojen kapean näkökulmanlaajentamiseksi kerättiin lisäaineisto neljältä yrittäjältä keskusteluin vuonna2003. Tämä Itä-Suomessa matkailualan yrittäjiltä kerätty uusi aineisto muodostaa tämän tutkimuksen keskeisen aineiston. Yrittäjyyden aiemmasta tutkimuksesta nousseet näkökulmat ovat suunnanneet tämän työn empiirisen aineiston tarkastelua. Tarkastelun kohteena ovat yrittäjä oppijana yrittäjyysprosessissaan ja yrittäjähistoriansa taitekohdissa sekä oppimisen näkyminen yrittäjän arvomaailmassa, matkailuyrityksen kulttuurissa ja sidosryhmäyhteistyössä. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että yrittäjille jatkuva muutos on arkipäiväistä työtä. Yrittäjät hallitsevat omaa oppimis- ja yrittäjyysprosessiaan. He asettavat itse tavoitteensa liiketoiminnan suhteen, ymmärtävät liiketaloudellisia realiteetteja riittävästi; erityisesti riskien hallinta on ominaista yrittäjille. Yritysten menestystä osoittaa se, että niissä on pystytty kasvattamaan toimintaa määrällisten mittareiden puitteissa tai ainakin yrittäjän omiin tavoitteisiin on päästy. Yrittäjien oppimis- ja uusiutumiskykyä todistaa yritysten olemassaolo sinänsä ja jatkuva olemassaolon kamppailu vaikuttamalla sidosryhmiin. Vaikka näitä yrittäjiä ei anglosaksisen, schumpeterilaisen määrittelytavan mukaan voida määritellä käsitteellä 'entrepreneur', voidaan kuitenkin väittää, että heidät voidaan ymmärtää 'yrittäjyys' yrittäjiksi - rohkeiksi, uteliaiksi, itsenäisiksi, oppiviksi ja jatkuvasti uusiutuviksi yksilöiksi, jotka luovat jatkuvasti uutta arvoa yritystoiminnallaan. Oppiminen ilmenee prosessissa niin, että yrittäjät hakevat uutta tietoa sosiaalisesta suhdeverkostostaan, asiakkaiden käyttäytymisestä ja reaktioista sekä havainnoivatympäristöään tarkasti tehden vertailuja oman yrityksenä näkökulmasta alan muihin yrityksiin ja toimivat yhteistyössä muiden yrittäjien kanssa. He kyseenalaistavat omaa ja yrityksensä toimintaa, laativat suunnitelmia yrityksen laajentamiseksi tai toimintojen lisäämiseksi, mutta myös toiminnoista luopumiseksi. Oppiminenja uusiutuminen näkyvät visioissa, joissa yritystoimintaa varaudutaan muuttamaan siten, että se vastaa kulloisenkin tilanteen vaatimuksia Kuitenkin yrittäjät ovat ymmärrettävissä toimintaa ennakoiviksi, eivät niinkään toimintaa sopeuttaviksi yksilöiksi. Ennakointi voidaan nähdä muutosten työntövoimana, jolloin yrittäjät ovat enemmänkin yritystensä eteenpäin työntäjiä kuin yritystensä vetäjiä. Yrittäjät ovat omissa yrityksissään paras mahdollinen kyvykkyys- ja osaamisresurssi, joka näyttää siirtyvän näissä yrityksissä myös seuraavan sukupolven käyttöön käytännön esimerkkien ja hiljaisen tiedon kautta. Jokaiselle yrittäjälle on muotoutunut oma selviytymisstrategiansa tai toimintamallinsa, jossa on nähtävissä yrittäjän koko yrittäjyyden historian aikana ja yrittäjyysprosessissa tapahtuvan oppimisen muotoutuminen yrittäjän osaamiseksi. Näissä selviytymisstrategioissa on havaittavissa yrittäjän oma arvokäsitys, perheyrityksen kulttuuri, suhtautumistapa ympäristöön ja yrittäjän oma, persoonallinen toimintatapa yrittäjänä.

Reinvention of chemotherapy: drug conjugates and nanoparticles.

PURPOSE OF REVIEW: Recent advances in nanotechnology have addressed some of the issues related to lack of selectivity and nonspecific toxicities associated with conventional chemotherapy. Nanoparticles are therapeutic carriers that can be fine tuned for specific application and for passive or active tumor targeting. RECENT FINDINGS: Although the nanoparticle field is rapidly expanding, there are to date only six nanoparticle-based drug delivery platforms and two antibody-drug conjugates that are clinically approved for cancer therapy. Here, we review the clinical data of liposomal anthracyclines, nanoparticle formulations of paclitaxel and trastuzumab emtansine. We then briefly comment on efficacy and safety issues of nanoparticles, as well as on the next-generation nanoparticles for cancer therapy. SUMMARY: The emerging development of cancer nanotechnology offers the opportunity of reinvestigating the potential of cytotoxic agents, improving tumor targeting and drug delivery, leading to better safety profile and antitumor activity. Adding specificity to nanoparticles may allow personalization of cancer therapy using chemotherapy.

Kolmannen sukupolven matkaviestinverkon puhelunohjaus MSC Server –konseptilla

Tietoliikenneala elää muutosten aikaa. Vanhat piirikytketyt kapeakaistaiset verkot ovat väistymässä seuraavan sukupolven verkkojen tieltä. GPRS-verkot tekevät tuloaan ja 3G-verkkojen kehitystyö on kiivaimmillaan laitetoimittajien ratkoessa verkoille asetettuja haasteita. Jää nähtäväksi, kykenevätkö 3G-verkot vastaamaan näihin haasteisiin. Työssä käsitellään 3G-verkon arkkitehtuuria, toimintaa ja puhelunohjausta MSC Server -konseptissa, sekä käydään läpi muutamia puheluesimerkkejä. 3G-verkon arkkitehtuuri, jossa puhelunohjaus on erotettu mediakerroksesta, esitetään ja uudet verkkoelementit ja niiden toiminta käsitellään. Esitelty teoria perustuu kirjallisuuteen sekä yleisesti hyväksyttyihin 3G- verkon standardeihin. Näitä standardeja julkaisevat muun muassa ITU-T ja 3GPP yhdessä yhteistyöyritystensä kanssa. Standardointityö on monin osin vielä kesken ja se on vaikeuttanut 3G-verkkojen suunnittelutyötä merkittävästi. Työn tarkoituksena on selvittää puhelunohjausta 3G-verkossa ja sen toteuttamista MSC Server –konseptilla. MSC Serverin toteutusvaihtoehtoja arvioidaan ja niistä valitaan yksi 3G-verkon puhelunohjauksen toteutusmalliksi. Työtä jatketaan tämän diplomityön jälkeen tarkemman toteutuksen suunnittelulla, päämääränä rakentaa 3G-verkko.

Uusien rajapintojen vaikutus Nokia TETRA –rajapintapalvelimen arkkitehtuuriin

Nokia TETRA –järjestelmä on digitaaliseen tekniikkaan pohjautuva radiopuhelinjärjestelmä, joka on tarkoitettu erityisvaatimuksia omaavien organisaatioiden ammattikäyttöön. Sen tyypillisiä käyttäjiä ovat erilaiset viranomaiset, kuten poliisi, palo- ja pelastuslaitos sekä rajavartiolaitos. Se perustuu avoimeen TETRA-standardiin, joka määrittelee tärkeimmät palvelut ja rajapinnat tiettyjen verkkoelementtien välillä. TETRA-järjestelmän käyttöpaikkatyöasemat ja palvelimet perustuvat kaikki samaan Nokia TETRA –rajapintapalvelimen arkkitehtuuriin. Käyttöpaikat tarjoavat tehokkaat toiminnot verkon operatiiviseen käyttöön ja hallintaan. Palvelimet puolestaan tarjoavat ohjelmointirajapintansa kautta kolmansille osapuolille mahdollisuuden luoda TETRA-järjestelmän palveluita käyttäviä sovelluksia. Työn tavoitteena oli tutkia uusien rajapintojen soveltuvuutta sekä selvittää niiden vaikutusta Nokia TETRA –rajapintapalvelimen arkkitehtuuriin. Ensin kartoitettiin nykyisen arkkitehtuurin ongelmat ja puutteet äänikommunikaatioon käytetyssä tiedonsiirrossa, ja äänikommunikaatiossa käyttäjään päin. Näiden ratkaisemiseksi tutkittiin uusia rajapinta-vaihtoehtoja. Parhaiten soveltuvista vaihtoehdoista muodostettiin ratkaisu, jonka vaikutus uuden sukupolven arkkitehtuuriin selvitettiin.

Diploid males support a two-step mechanism of endosymbiont-induced thelytoky in a parasitoid wasp.

BACKGROUND: Haplodiploidy, where females develop from diploid, fertilized eggs and males from haploid, unfertilized eggs, is abundant in some insect lineages. Some species in these lineages reproduce by thelytoky that is caused by infection with endosymbionts: infected females lay haploid eggs that undergo diploidization and develop into females, while males are very rare or absent. It is generally assumed that in thelytokous wasps, endosymbionts merely diploidize the unfertilized eggs, which would then trigger female development. RESULTS: We found that females in the parasitoid wasp Asobara japonica infected with thelytoky-inducing Wolbachia produce 0.7-1.2 % male offspring. Seven to 39 % of these males are diploid, indicating that diploidization and female development can be uncoupled in A. japonica. Wolbachia titer in adults was correlated with their ploidy and sex: diploids carried much higher Wolbachia titers than haploids, and diploid females carried more Wolbachia than diploid males. Data from introgression lines indicated that the development of diploid individuals into males instead of females is not caused by malfunction-mutations in the host genome but that diploid males are most likely produced when the endosymbiont fails to activate the female sex determination pathway. Our data therefore support a two-step mechanism by which endosymbionts induce thelytoky in A. japonica: diploidization of the unfertilized egg is followed by feminization, whereby each step correlates with a threshold of endosymbiont titer during wasp development. CONCLUSIONS: Our new model of endosymbiont-induced thelytoky overthrows the view that certain sex determination mechanisms constrain the evolution of endosymbiont-induced thelytoky in hymenopteran insects. Endosymbionts can cause parthenogenesis through feminization, even in groups in which endosymbiont-diploidized eggs would develop into males following the hosts' sex determination mechanism. In addition, our model broadens our understanding of the mechanisms by which endosymbionts induce thelytoky to enhance their transmission to the next generation. Importantly, it also provides a novel window to study the yet-poorly known haplodiploid sex determination mechanisms in haplodiploid insects.

Genetic consequences of population expansions and contractions in the common hippopotamus (Hippopotamus amphibius) since the Late Pleistocene.

Over the past two decades, an increasing amount of phylogeographic work has substantially improved our understanding of African biogeography, in particular the role played by Pleistocene pluvial-drought cycles on terrestrial vertebrates. However, still little is known on the evolutionary history of semi-aquatic animals, which faced tremendous challenges imposed by unpredictable availability of water resources. In this study, we investigate the Late Pleistocene history of the common hippopotamus (Hippopotamus amphibius), using mitochondrial and nuclear DNA sequence variation and range-wide sampling. We documented a global demographic and spatial expansion approximately 0.1-0.3 Myr ago, most likely associated with an episode of massive drainage overflow. These events presumably enabled a historical continent-wide gene flow among hippopotamus populations, and hence, no clear continental-scale genetic structuring remains. Nevertheless, present-day hippopotamus populations are genetically disconnected, probably as a result of the mid-Holocene aridification and contemporary anthropogenic pressures. This unique pattern contrasts with the biogeographic paradigms established for savannah-adapted ungulate mammals and should be further investigated in other water-associated taxa. Our study has important consequences for the conservation of the hippo, an emblematic but threatened species that requires specific protection to curtail its long-term decline.

Identiteetti ja luopuminen perheyrityksen sukupolvenvaihdoksessa

Tutkimus on perheyrittäjyystutkimusta, se käsittelee perheyrityksessä tapahtunutta sukupolvenvaihdosta sekä siihen liittyvää luopumisen prosessia. Poikkitieteellisenä lähestymistapana käytetään sosiologisia ja psykologisia katsantokantoja identiteetin rakentumisesta ja sen muuttumisesta. Luopumiskäsitettä lähestytään perheyrittäjän identiteetin rakentumisen ja muuttumisen kautta. Tutkimus etsii vastausta neljään kysymykseen: 1. Millainen on perheyrittäjän identiteetti? 2. Miten perheyrityksen sukupolvenvaihdos vaikuttaa identiteettiin? 3. Mitä luopuminen tarkoittaa sukupolvenvaihdoksessa? 4. Mitä sukupolvenvaihdoksessa todellisuudessa tapahtuu? Tutkimuksessa paneudutaan luopujan ja jatkajan näkökulmiin, joita tarkastellaan elämänkertatarinoiden avulla. Tutkimuksen aineisto koostuu viidestä yrityksestä, joissa jollakin tasolla on sukupolvenvaihdos toteutettu. Tutkimuksessa on haastateltu kolmeatoista henkilöä. Tutkimuksen perusteella voidaan todeta, että perheyrittäjän identiteetti on hyvin kompleksinen ja vaikeasti lähestyttävä asia. Perheyrittäjän persoona on vahva ja perhe sekä yritys vaikuttavat oleellisesti sen muotoutumiseen. Individuaalisuus jää usein familistisen näkemyksen jalkoihin. Sukupolvenvaihdos vaikutti sekä luopujan että jatkajan identiteettiin ratkaisevasti. Luopujat kohtasivat kriisin miettiessään yrityksensä tulevaisuutta ja moni jatkaja puolestaan muutti elämäänsä radikaalisti siirtyessään perheyrityksen jatkajaksi. Työstä luopuminen osoittautui tutkimuksessa kriittisimmäksi tekijäksi, etenkin luopujien näkökulmasta katsottuna. Jatkajille se merkitsi oman jo mahdollisen muun uran ja työpaikan vaihtumista perheyritykseen. Luopujille se teoriassa tarkoitti eläkkeelle siirtymistä. Tutkituissa yrityksissä kukaan luopujista ei kuitenkaan ole lopettanut työn tekoa. He ovat jokapäiväinen näky yrityksessä ja enemmän tai vähemmän aktiivisesti mukana yrityksen toiminnoissa. Tämä aiheuttaa sukupolvien yhteentörmäystä ja konflikteja, tämä seikka vie paljon energiaa yrityksessä tehtävältä työltä. Työ on yrittäjälle erittäin vahva ja merkitsevä identiteetin perusta, jonka muuttaminen tai siitä luopuminen on vaikeaa.

A microquasar model applied to unidentified gamma-ray sources

Among unidentified gamma-ray sources in the galactic plane, there are some that present significant variability and have been proposed to be high-mass microquasars. To deepen the study of the possible association between variable low galactic latitude gamma-ray sources and microquasars, we have applied a leptonic jet model based on the microquasar scenario that reproduces the gamma-ray spectrum of three unidentified gamma-ray sources, 3EG J1735-1500, 3EG J1828+0142 and GRO J1411-64, and is consistent with the observational constraints at lower energies. We conclude that if these sources were generated by microquasars, the particle acceleration processes could not be as efficient as in other objects of this type that present harder gamma-ray spectra. Moreover, the dominant mechanism of high-energy emission should be synchrotron self-Compton (SSC) scattering, and the radio jets may only be observed at low frequencies. For each particular case, further predictions of jet physical conditions and variability generation mechanisms have been made in the context of the model. Although there might be other candidates able to explain the emission coming from these sources, microquasars cannot be excluded as counterparts. Observations performed by the next generation of gamma-ray instruments, like GLAST, are required to test the proposed model.

Does phylogeographic structure relate to climatic niche divergence? A test using maritime pine (Pinus pinaster Ait.)

Aim To disentangle the effects of environmental and geographical processes driving phylogenetic distances among clades of maritime pine (Pinus pinaster). To assess the implications for conservation management of combining molecular information with species distribution models (SDMs; which predict species distribution based on known occurrence records and on environmental variables). Location Western Mediterranean Basin and European Atlantic coast. Methods We undertook two cluster analyses for eight genetically defined pine clades based on climatic niche and genetic similarities. We assessed niche similarity by means of a principal component analysis and Schoener's D metric. To calculate genetic similarity, we used the unweighted pair group method with arithmetic mean based on Nei's distance using 266 single nucleotide polymorphisms. We then assessed the contribution of environmental and geographical distances to phylogenetic distance by means of Mantel regression with variance partitioning. Finally, we compared the projection obtained from SDMs fitted from the species level (SDMsp) and composed from the eight clade-level models (SDMcm). Results Genetically and environmentally defined clusters were identical. Environmental and geographical distances explained 12.6% of the phylogenetic distance variation and, overall, geographical and environmental overlap among clades was low. Large differences were detected between SDMsp and SDMcm (57.75% of disagreement in the areas predicted as suitable). Main conclusions The genetic structure within the maritime pine subspecies complex is primarily a consequence of its demographic history, as seen by the high proportion of unexplained variation in phylogenetic distances. Nevertheless, our results highlight the contribution of local environmental adaptation in shaping the lower-order, phylogeographical distribution patterns and spatial genetic structure of maritime pine: (1) genetically and environmentally defined clusters are consistent, and (2) environment, rather than geography, explained a higher proportion of variation in phylogenetic distance. SDMs, key tools in conservation management, better characterize the fundamental niche of the species when they include molecular information.

Introgressive hybridization of threatened European tree frogs (Hyla arborea) by introduced H. intermedia in Western Switzerland

Hybridization by introduced taxa is a major threat to native species. Characterizing human introductions is thus one of the missions of conservation geneticists. Here we survey a declining population of the regionally endangered European tree frog (Hyla arborea) in the Grangettes natural reserve (Rhone valley, Western Switzerland), where previous evidence indicated human introduction of the Italian taxon H. intermedia. We combined fast-evolving mitochondrial and nuclear markers and an extended sampling to conduct population genetic analyses of the Grangettes and putative source areas. We show that the Grangettes population is a hybrid swarm, with all individuals featuring recent nuclear admixture and mitochondrial DNA of introduced H. intermedia, most likely of proximate south Alpine origin. In contrast, H. arborea and H. intermedia hardly introgress in their natural parapatric ranges, consistent with an advanced reproductive isolation. Thus, potential hybrid incompatibilities may account for the strong decline of this population, despite important conservation efforts. Although their hybrid nature makes them a priori unworthy of any protection, we propose specific measures to recover local H. arborea gene pool and preserve tree frogs in the Grangettes, the last population remaining from this heavily impacted part of the Alps.

Immune correlates of vaccine protection against HIV-1 acquisition.

The partial efficacy reported in the RV144 HIV vaccine trial in 2009 has driven the HIV vaccine field to define correlates of risk associated with HIV-1 acquisition and connect these functionally to preventing HIV infection. Immunological correlates, mainly including CD4(+) T cell responses to the HIV envelope and Fc-mediated antibody effector function, have been connected to reduced acquisition. These immunological correlates place immunological and genetic pressure on the virus. Indeed, antibodies directed at conserved regions of the V1V2 loop and antibodies that mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity to HIV envelope in the absence of inhibiting serum immunoglobulin A antibodies correlated with decreased HIV risk. More recently, researchers have expanded their search with nonhuman primate studies using vaccine regimens that differ from that used in RV144; these studies indicate that non-neutralizing antibodies are associated with protection from experimental lentivirus challenge as well. These immunological correlates have provided the basis for the design of a next generation of vaccine regimens to improve upon the qualitative and quantitative degree of magnitude of these immune responses on HIV acquisition.

The Evolution of the European Regulatory Framework for Electronic Communications

The paper reviews the historical transformation of the European regulatory framework for electronic communications from the era dominated by state-owned enterprises to the presence of regulated competition. In the course of these developments, the vision of the roles of the public and private sectors in electronic communications changed in expected and unexpected ways. While the period is characterized by a shift toward less direct state intervention, the intensity of regulation has increased in many areas. Most recently, in the wake of the financial crisis, new forms of state intervention can be observed, including public investment in communications infrastructure and public-private partnerships. As a result of the reforms, Europe has been able to achieve major successes but it also suffered unanticipated setbacks compared to other regions. The European Union emerged as the global leader in mobile communications during the 1990s and was able to roll-out first-generation broadband access networks more rapidly than many of its peers. Recently, however, Europe as a whole has not performed as well in deploying next-generation networks and advanced mobile communications services. The paper offers a political-economic explanation for these developments and assesses their effects on the performance of the European electronic communications sector and the economy. From this analysis, the European model emerges as a unique institutional arrangement with peculiar advantages and disadvantages. Once these are recognized, sensible next steps to build the strengths while avoiding the weaknesses of the model can be seen more clearly.

Randomised, multicentre, phase III, open-label study of alectinib vs crizotinib in treatment-naïve anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive advanced NSCLC (ALEX study).

Background: In ∼5% of advanced NSCLC tumours, ALK tyrosine kinase is constitutively activated after translocation of ALK. ALK+ NSCLC was shown to be highly sensitive to the first approved ALK inhibitor, crizotinib. However, all pts eventually relapse on crizotinib mainly due to secondary ALK mutations/amplification or CNS metastases. Alectinib is a highly selective, potent, oral next-generation ALK inhibitor. Clinical phase II alectinib data in 46 crizotinib-naïve pts with ALK+ NSCLC reported an objective response rate (ORR) of 93.5% and a 1-year progression-free rate of 83% (95% CI: 68-92) (Inoue et al. J Thorac Oncol 2013). CNS activity was seen: of 14 pts with baseline brain metastasis, 11 had prior CNS radiation, 9 of these experienced CNS and systemic PFS of >12 months; of the 3 pts without prior CNS radiation, 2 were >15 months progression free. Trial design: Randomised, multicentre, phase III, open-label study in pts with treatment-naïve ALK+ advanced, recurrent, or metastatic NSCLC. All pts must provide pretreatment tumour tissue to confirm ALK rearrangement (by IHC). Pts (∼286 from ∼180 centres, ∼30 countries worldwide) will be randomised to alectinib (600mg oral bid, with food) or crizotinib (250mg oral bid, with/without food) until disease progression (PD), unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or death. Stratification factors are: ECOG PS (0/1 vs 2), race (Asian vs non-Asian), baseline CNS metastases (yes vs no). Primary endpoint: PFS by investigators (RECIST v1.1). Secondary endpoints: PFS by Independent Review Committee (IRC); ORR; duration of response; OS; safety; pharmacokinetics; quality of life. Additionally, time to CNS progression will be evaluated (MRI) for the first time in a prospective randomised NSCLC trial as a secondary endpoint. Pts with isolated asymptomatic CNS progression will be allowed to continue treatment beyond documented progression until systemic PD and/or symptomatic CNS progression, according to investigator opinion. Time to CNS progression will be retrospectively assessed by the IRC using two separate criteria, RECIST and RANO. Further details: ClinicalTrials.gov (NCT02075840). Disclosure: T.S.K. Mok: Advisory boards: AZ, Roche, Eli Lilly, Merck Serono, Eisai, BMS, AVEO, Pfizer, Taiho, Boehringer Ingelheim, Novartis, GSK Biologicals, Clovis Oncology, Amgen, Janssen, BioMarin; board of directors: IASLC; corporate sponsored research: AZ; M. Perol: Advisory boards: Roche; S.I. Ou: Consulting: Pfizer, Chugai, Genentech Speaker Bureau: Pfizer, Genentech, Boehringer Ingelheim; I. Bara: Employee: F. Hoffmann-La Roche Ltd; V. Henschel: Employee and stock: F. Hoffmann-La Roche Ltd.; D.R. Camidge: Honoraria: Roche/Genentech. All other authors have declared no conflicts of interest.