Developmental and tissue-specific involvement of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in the control of mouse uncoupling protein-3 gene expression.

Uncoupling protein-3 (UCP3) is a member of the mitochondrial carrier family expressed preferentially in skeletal muscle and heart. It appears to be involved in metabolic handling of fatty acids in a way that minimizes excessive production of reactive oxygen species. Fatty acids are powerful regulators of UCP3 gene transcription. We have found that the role of peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) on the control of UCP3 gene expression depends on the tissue and developmental stage. In adults, UCP3 mRNA expression is unaltered in skeletal muscle from PPARα-null mice both in basal conditions and under the stimulus of starvation. In contrast, UCP3 mRNA is down-regulated in adult heart both in fed and fasted PPARα-null mice. This occurs despite the increased levels of free fatty acids caused by fasting in PPARα-null mice. In neonates, PPARα-null mice show impaired UCP3 mRNA expression in skeletal muscle in response to milk intake, and this is not a result of reduced free fatty acid levels. The murine UCP3 promoter is activated by fatty acids through either PPARα or PPARδ but not by PPARγ or retinoid X receptor alone. PPARδ-dependent activation could be a potential compensatory mechanism to ensure appropriate expression of UCP3 gene in adult skeletal muscle in the absence of PPARα. However, among transcripts from other PPARα and PPARδ target genes, only those acutely induced by milk intake in wild-type neonates were altered in muscle or heart from PPARα-null neonates. Thus, PPARα-dependent regulation is required for appropriate gene regulation of UCP3 as part of the subset of fatty-acid-responsive genes in neonatal muscle and heart.

Complete internal audit of a mammography service in a reference institution for breast imaging

Objective Undertaking of a complete audit of the service of mammography, as recommended by BI-RADS®, in a private reference institution for breast cancer diagnosis in the city of São Paulo, SP, Brazil, and comparison of results with those recommended by the literature. Materials and Methods Retrospective, analytical and cross-sectional study including 8,000 patients submitted to mammography in the period between April 2010 and March 2011, whose results were subjected to an internal audit. The patients were followed-up until December 2012. Results The radiological classification of 7,249 screening mammograms, according to BI-RADS, was the following: category 0 (1.43%), 1 (7.82%), 2 (80.76%), 3 (8.35%), 4 (1.46%), 5 (0.15%) and 6 (0.03%). The breast cancer detection ratio was 4.8 cases per 1,000 mammograms. Ductal carcinoma in situ was found in 22.8% of cases. Positive predictive values for categories 3, 4 and 5 were 1.3%, 41.3% and 100%, respectively. In the present study, the sensitivity of the method was 97.1% and specificity, 97.4%. Conclusion The complete internal audit of a service of mammography is essential to evaluate the quality of such service, which reflects on an early breast cancer detection and reduction of mortality rates.

Synergy Sources, Target Autonomy and Integration in Acquisitions

Determining the appropriate level of integration is crucial to realizing value from acquisitions. Most prior research assumes that higher integration implies the removal of autonomy from target managers, which in turn undermines the functioning of the target firm if it entails unfamiliar elements for the acquirer. Using a survey of 86 acquisitions to obtain the richness of detail necessary to distinguish integration from autonomy, the authors argue and find that integration and autonomy are not the opposite ends of a single continuum. Certain conditions (e.g., when complementarity rather than similarity is the primary source of synergy) lead to high levels of both integration and autonomy. In addition, similarity negatively moderates the relationship between complementarity and autonomy when the target offers both synergy sources. In contrast, similarity does not moderate the link between complementarity and integration. The authors' findings advance scholarly understanding about the drivers of implementation strategy and in particular the different implementation strategies acquiring managers deploy when they attempt to leverage complementarities, similarities, or both.

Diagnostic underestimation of atypical ductal hyperplasia and ductal carcinoma in situ at percutaneous core needle and vacuum-assisted biopsies of the breast in a Brazilian reference institution

Abstract Objective: To determine the rates of diagnostic underestimation at stereotactic percutaneous core needle biopsies (CNB) and vacuum-assisted biopsies (VABB) of nonpalpable breast lesions, with histopathological results of atypical ductal hyperplasia (ADH) or ductal carcinoma in situ (DCIS) subsequently submitted to surgical excision. As a secondary objective, the frequency of ADH and DCIS was determined for the cases submitted to biopsy. Materials and Methods: Retrospective review of 40 cases with diagnosis of ADH or DCIS on the basis of biopsies performed between February 2011 and July 2013, subsequently submitted to surgery, whose histopathological reports were available in the internal information system. Biopsy results were compared with those observed at surgery and the underestimation rate was calculated by means of specific mathematical equations. Results: The underestimation rate at CNB was 50% for ADH and 28.57% for DCIS, and at VABB it was 25% for ADH and 14.28% for DCIS. ADH represented 10.25% of all cases undergoing biopsy, whereas DCIS accounted for 23.91%. Conclusion: The diagnostic underestimation rate at CNB is two times the rate at VABB. Certainty that the target has been achieved is not the sole determining factor for a reliable diagnosis. Removal of more than 50% of the target lesion should further reduce the risk of underestimation.

The internal wave field in Sau reservoir : Observation and modeling of a third vertical mode

Water withdrawal from Mediterranean reservoirs in summer is usually very high. Because of this, stratification is often continuous and far from the typical two-layered structure, favoring the excitation of higher vertical modes. The analysis of wind, temperature, and current data from Sau reservoir (Spain) shows that the third vertical mode of the internal seiche (baroclinic mode) dominated the internal wave field at the beginning of September 2003. We used a continuous stratification two-dimensional model to calculate the period and velocity distribution of the various modes of the internal seiche, and we calculated that the period of the third vertical mode is ;24 h, which coincides with the period of the dominating winds. As a result of the resonance between the third mode and the wind, the other oscillation modes were not excited during this period

The seasonal evolution of high vertical–mode internal waves in a deep reservoir

The causal mechanism and seasonal evolution of the internal wave field in a deep, warm, monomictic reservoirare examined through the analysis of field observations and numerical techniques. The study period extends fromthe onset of thermal stratification in the spring until midsummer in 2005. During this time, wind forcing wasperiodic, with a period of 24 h (typical of land–sea breezes), and the thermal structure in the lake wascharacterized by the presence of a shallow surface layer overlying a thick metalimnion, typical of small to mediumsized reservoirs with deep outtakes. Basin-scale internal seiches of high vertical mode (ranging from mode V3 toV5) were observed in the metalimnion. The structure of the dominant modes of oscillation changed asstratification evolved on seasonal timescales, but in all cases, their periods were close to that of the local windforcing (i.e., 24 h), suggesting a resonant response. Nonresonant oscillatory modes of type V1 and V2 becamedominant after large frontal events, which disrupted the diurnal periodicity of the wind forcing

IMP2 provides an alternative to LIN28B for LET-7 target gene protection and glioma stem cell maintenance

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent and lethal primary brain tumor in adults. Accumulating evidence suggests that tumors comprise a hierarchical organization that is, at least partially, not genetically driven. Cells that reside at the apex of this hierarchy are commonly referred to as cancer stem cells (CSCs) and are believed to largely contribute to recurrence and therapeutic failure. Although the complexity of epigenetic regulation of the genome precludes prediction as to which epigenetic changes dominate CSC specification in different cancer types, the ability of microRNAs (miRNAs) to fine-tune expression of entire gene networks places them among prime candidates for establishing CSC properties. In this study we characterized the miRNA expression profile of primary GBM grown either under conditions that enrich for GSCs or their differentiated non-tumorigenic progeny (DGCs). Although, we identified a subset of miRNAs that was strongly differentially expressed between GSCs and DGCs, we observed that in GSCs both let-7 and, paradoxically, their target genes are highly expressed, suggesting protection against let-7 action. Using PAR-CLIP we show that insulin-like growth factor-2 mRNA-binding protein 2 (IMP2) provides a mechanism for let-7 target gene protection that represents an alternative to LIN28A/B, which abrogates let-7 biogenesis in normal embryonic and certain malignant stem cells. By direct binding to miRNA recognition elements, IMP2 protects its targets from let-7 mediated decay. Importantly, depletion of IMP2 in GSCs strongly impairs their self- renewal properties and tumorigenicity in vivo, a phenotype that can be rescued by expression of LIN28B, suggesting that IMP2 mainly contributes to GSC maintenance by protecting let-7 target genes from silencing. Using mouse models, we show that depletion of IMP2 in neural stem cells (NSCs) induces let-7 target gene down-regulation, impairs their clonogenic capacity, and affects differentiation. Taken together, our observations describe a novel regulatory function of IMP2 in the let-7 axis whereby it supports GSC and NSC specification. Résumé (Français) Le glioblastome (GBM) est la tumeur primaire maligne du cerveau la plus fréquente. De nombreuses études ont démontré l'existence d'une organisation hiérarchique des cellules cancéreuses liée à des mécanismes épigénétiques. Les cellules qui se trouvent au sommet de cette hiérarchie sont appelées cellules souches cancéreuses (CSC), et contribuent à l'échec thérapeutique. Bien que la complexité des régulateurs épigénétiques permette difficilement de prédire quel mécanisme contribue le plus aux propriétés des CSC, la capacité des microRNAs (miRNAs) de réguler des réseaux entiers de gènes, les placent comme des candidats de premiers choix. Ici, nous avons caractérisé le profil d'expression des miRNAs dans des tumeurs primaires de GBM cultivées dans des conditions qui enrichissent soit pour les CSC, soit pour leur contrepartie de cellules cancéreuses différences (CCD). De manière surprenante et paradoxale la famille de miRNA let-7 et leurs gènes cibles étaient hautement exprimés dans les CSC, suggérant un mécanisme de protection contre l'action des let-7. Avec l'aide de la technologie PAR-CLIP, nous démontrons que la protéine IMP2, protège les mRNAs de l'action des let-7 et représente une alternative à Lin28A/B, qui d'ordinaire réprime fortement la maturation des let-7 dans les cellules souches embryonnaires et divers cancers. En se liant à la région ciblée par les let-7, IMP2 protège ses transcrits de l'action de cette classe de microRNA qui est tumoro-supressive. La déplétion d'IMP2 dans des CSC de GBM réduit fortement leur clonogénicité in vitro et leur tumorigénicité in vivo. Ceci peut être reversé en introduisant Lin28B dans des CSC de GBM, suggérant qu'IMP2 exerce ses fonctions pro-tumorigéniques en modulant l'axe let-7. Avec l'aide de modèles murins, nous observons que la déplétion de IMP2 dans les cellules souches neurales (CSN) induit une baisse de leur clonogénicité et des cibles des miRNAs let-7, suggérant une conservation de ce mécanisme entre les CSC de GBM et les CSN. En résumé, nos observations définissent une nouvelle fonction de IMP2 dans l'axe let-7 par lequel il contribue au maintien des propriétés des CSC et des CSN.

Leishmaniavirus : a possible target against metastatic leishmaniasis

Leishmaniasis is widely spread disease found in bath tropical and temperate regions but limited to the habitat of its sand fly vector. lt affects over 12 million people with 2 million new cases each year. As cutaneous leishmaniasis patients show varying levels of immunity to the disease after recovery, the development of a vaccine has much promise as a prevention strategy. Unfortunately however, existing anti-leishmanial vaccines are plagued by safety issues and have only ever shown limited efficacy .So, despite much effort, no effective vaccine is currently available. Recent studies suggest a correlation between the presence of Leishmania RNA virus (LRV) and the development of mucocutaneous leishmaniasis (MCL), which is characterised by the presence of secondary lesions in nasal and buccal mucosa, causing destructive and disfiguring facial lesions. Moreover, recent research has associated the viral presence to treatment fa ilure in patients. ln the first part of this work, we propose that these viral particles may serve as promising vaccine candidates due to their powerful TLR-3 antigenicity, launching an early cell-mediated attack on stimulated cells and thus eliminating their virulent complications. The second part of this work discusses a preliminary study on the lymphocyte immune response against Leishmania guyanensis infection. The lymphocyte response (and in particular, the raie of CDS+ T cells) is controversial and varies greatly between Leishmania species. Here, we illustrate the importance of a small CDS+ T cell subpopulation, expressing the CDSaa+ receptor. These intraepithelial lymphocytes are mainly present in the skin, vagina and intestinal tissue and are best known for their raie in the early immune response against pathogens. Similarly to traditional CDS+ cells, they secrete the tissue-destructive enzymes, perforin and granzyme, which can result in a hyper-inflammatory cutaneous lesion, raising a possibility for their raie in Leishmania infection. lndeed, our initial results in a murine mode( of Leishmania guyanensis infection suggest a pathogenic raie for CDSaa+ T cells. Further research into species-specific immune responses against the various Leishmania parasites is critical to realising the clinical potential of immunotherapy in the treatment and prevention of this disfiguring disease . -- La Leishmaniose est une maladie infectieuse causée par le parasite Leishmania. Elle est localisée dans les régions où son vecteur se reproduit, c'est-à-dire dans des régions tropicales ou tempérées. Cette pathologie affecte 12 millions des personnes dans le monde et 2 millions de nouveaux cas sont recensés chaque année. D'autres facteurs, tels la déforestation, les conditions d'hygiène ou encore l'accès limité aux médicaments, aggravent la pathologie et renforcent sa propagation. Les patients affectés par la leishmaniose et qui arrivent à en guérir, présentent une protection contre une réinfection. Pour cette raison, le développement d'un vaccin reste la meilleure solution pour combattre ce fléau. Mais, à ce jour, et malgré beaucoup d'efforts, aucun vaccin efficace n'a encore été développé. Un autre facteur responsable de l'aggravation de la pathologie et de la résistance de ces parasites aux drogues est un virus qui peut infecter certaines souches de Leishmania. Ce virus, appelé Leishmania RNA virus, peut induire une réponse inflammatoire exagérée, ce qui a comme résultat l'aggravation de la pathologie, la survie et la dissémination de ce parasite au sein de l'hôte infecté. Vu l'absence d'un vaccin contre ce parasite, Leishmania, nous proposons de développer un vaccin non pas contre le parasite lui- même mais contre l'agent qui provoque l'exacerbation de la pathologie, c'est-à-dire le virus. Dans cette étude, nous décrivons le développement d'un vaccin contre LRV, qui empêche le parasite d'induire des inflammations exagérées dans les souris. En d'autres mots, nous essayons de prévenir toutes les complications générées par cet hyperpathogène qu'est le LRV, en utilisant sa capside comme cible pour le développement d'un vaccin. Dans la deuxième partie de ce manuscrit, nous avons aussi étudié plus en détail la réponse immunitaire, et en particulier la réponse des lymphocytes T COB suite à l'infection du parasite Leishmania guyanensis porteur du LRV.

Liiketoimintatiedon merkitys ja -hallinta yritysjohdon päätöksenteon tukena, case: kunnallinen energiayhtiö

Yritykset toimivat yhä enemmän dynaamisessa ja jatkuvasti muuttuvassa yritysympäristössä, joka asettaa erittäin suuria haasteita yritysjohdolle, tilanteet ovat yhä vaikeammin ennustettavissa ja päätöksenteosta on tullut entistä haasteellisempaa. Nykypäivän kilpailuympäristössä yritykset hakevat kilpailuetua tiedon avulla. Yritysten käytettävissä olevan tiedon määrä on jatkuvassa kasvussa ja oleellisen tiedon erottaminen epäoleellisesta on yhä vaativampaa. Yritystä on vaikea johtaa tehokkaasti, jos yrityksessä ei ole käytössä oikeanlaista tietoa oikeaan aikaan oikeilla ihmisillä. Työn tavoitteena oli tutkia sitä, että millaista informaatiota ja tietoa tulisi kohdeyrityksen johdolla olla nykyhetkellä yrityksen toiminnan ohjaamiseen, suunnitteluun ja päätöksenteon tueksi. Tutkimusta on tarkasteltu johdon laskentatoimen näkökulmasta ja työssä on keskitytty teorian ja empirian pohjalta kohdeyrityksen johdon strategisen päätöksenteon pohjalla olevan oleellisen liiketoimintatiedon kartoittamiseen ja sen hallintaan. Yritysten toimiessa informaatioähky yhteiskunnassa, liiketoimintatiedon hallinnalla voidaan saavuttaa merkittävää kilpailuetua. Liiketoimintatiedon hallinta on käytäntöjä, toimintoja ja prosesseja, joilla yrityksen tärkeää liiketoimintatietoa hankitaan, jalostetaan ja jaetaan sekä liiketoiminnan johtamista että päätöksentekoa varten. Liiketoimintatiedon hallinnan yhtenä tietolähteenä toimii yrityksen sisäinen tietopääoma, joka tehokkaasti yhdisteltynä yrityksen ulkopuoliseen tietoon mahdollistaa yritysjohdolle laadukkaamman ja kokonaisvaltaisemman tiedon saamisen päätöksenteon tueksi. Tutkituissa yrityksissä käytettiin päätöksenteon tukena erittäin paljon taloudellisia tunnuslukuja, ns. kovia mittareita. Hiljaisia ja heikkoja signaaleja pidettiin myös tärkeinä, mutta ongelmana koettiin niiden havaitseminen, keruu ja raportointi. Yrityksen sisältä ja yrityksen ulkopuolelta raportoitavat tiedot tulisi jatkossa kohdistua enemmän tulevaisuuteen kuin menneisyyteen.

Vaatimusmäärittelykäytäntöjen sovellettavuus talousohjauksen vaatimuksia kartoitettaessa

Vaatimusten määrittelyn tarkoitus on kartoittaa tietojärjestelmän käyttäjien työtehtäviä ja niihin liittyviä järjestelmän toiminnallisia ja ei-toiminnallisia vaatimuksia. Todellinen asiakasnäkökulma tulee esille yrityksen itse käynnistämässä vaatimusten määrittelyssä. Nykytilan selvittäminen ja kriittisten toimintojen havaitseminen käynnistävät kohdeyksikössä käytävän keskinäisen keskustelun, mikä on edellytyksenä järjestelmävaatimusten havaitsemiseen. Tämän työn teoriaosuudessa lähestytään eri näkökulmia vaatimustenmäärittelyyn. Tämän jälkeen esitellään muutamia asiakasyritykselle sopivia määrittelymenetelmiä, joita voidaan hyödyntää valmisohjelmistohankeen määrittelyssä. Työssä esitetään myös toiminnanohjaukseen ja tietovarastointiin tarkoitettujen järjestelmien tapaa kerätä taloudellista informaatiota ja luoda raportteja johdolle päätöksenteon tueksi. Työn empiirisessä osassa selvitetään mitkä ovat Lappeenrannan Energia Oy:n asettamat liiketoiminnalliset tarpeet ja vaatimukset uudelle talousohjauksen tietojärjestelmälle.

Tiedon tuottaminen ja vaikuttaminen: prosessi ja liitynnät tietolähteisiin

Diplomityön tavoitteena on helpottaa Energiamarkkinaviraston tietomassojen käsittelyä ja tehostaa organisaatiotiedon hallintaa. Keskeisin tavoite on määritellä ja kuvata viraston tiedon tuottamis- ja vaikuttamisprosessi sekä sen liitynnät sisäisiin ja ulkoisiin tietolähteisiin. Työssä perehdytään organisaatiotiedon nykytilanteeseen, tiedon tuottamiseen ja vaikuttamiseen sekä ehdotetaan useita keinoja olemassa olevan tietomassan tehokkaampaan hyödyntämiseen. Työssä analysoidaan millaista tietoa virastossa tarvitaan, missä tieto on saatavilla ajantasaisena sekä luotettavana ja mihin hankittua tietoa loppujen lopuksi käytetään. Nykytilanteen selvittämisen lisäksi työssa ehdotetaan keinoja, joiden avulla organisaatiotieto saadaan nostettua nykyiseltä, pääosin operatiiviselta tasolta vähintään täysin taktiselle tai jopa osin strategiselle tasolle. Lisaksi työssä selvitetään kuinka virasto pystyy hankkimaan tietoa uudenlaiseen tietotarpeeseen. Työn keskeisimmät tulokset ovat diplomityössä esille nostetut kehityskohteet liittyen tietolähteiden hyödyntämiseen, internetsivuston uudistamiseen, uusien analyysien tuottamiseen, tärkeiden ohjeistusten tekemiseen ja prosessien suunnitteluun sekä automatisointiin. Näihin voidaan puuttua prosessikeskeisen ajattelutavan ja proaktiivisuuden lisäämisellä.

Rcor2 underexpression in senescent mice: a target for inflammaging?

BACKGROUND: Aging is characterized by a low-grade systemic inflammation that contributes to the pathogenesis of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease (AD). However, little knowledge is currently available on the molecular processes leading to chronic neuroinflammation. In this context, recent studies have described the role of chromatin regulators in inflammation and longevity including the REST corepressor (Rcor)-2 factor, which seems to be involved in an inflammatory suppressive program. METHODS: To assess the impact of Rcor2 in age-related inflammation, gene expression levels were quantified in different tissues and ages of the spontaneous senescence-accelerated P8 mouse (P8) using the SAMR1 mouse (R1) as a control. Specific siRNA transfection in P8 and R1 astrocyte cultures was used to determine Rcor2 involvement in the modulation of neuroinflammation. The effect of lipopolysaccharide (LPS) treatment on Rcor2 levels and neuroinflammation was analyzed both in vivo and in vitro. RESULTS: P8 mice presented a dramatic decrease in Rcor2 gene expression compared with R1 controls in splenocytes, an alteration also observed in the brain cortex, hippocampus and primary astrocytes of these mice. Rcor2 reduction in astrocytes was accompanied by an increased basal expression of the interleukin (Il)-6 gene. Strikingly, intraperitoneal LPS injection in R1 mice downregulated Rcor2 in the hippocampus, with a concomitant upregulation of tumor necrosis factor (Tnf-α), Il1-β and Il6 genes. A negative correlation between Rcor2 and Il6 gene expression was also verified in LPS-treated C6 glioma cells. Knock down of Rcor2 by siRNA transfection (siRcor2) in R1 astrocytes upregulated Il6 gene expression while siRcor2 further increased Il6 expression in P8 astrocytes. Moreover, LPS activation provoked a further downregulation of Rcor2 and an amplified induction of Il6 in siRcor2-tranfected astrocytes. CONCLUSIONS: Data presented here show interplay between Rcor2 downregulation and increased inflammation and suggest that Rcor2 may be a key regulator of inflammaging

Sisäisen raportoinnin kehittäminen autoliikkeessä

Diplomityön tavoitteena oli kehittää kohdeyrityksen sisäistä raportointia niin, että informaatiota voidaan hyödyntää päivittäisessä päätöksenteossa tehokkaammin. Tarkoituksena oli saada aikaan yksinkertainen ja selkeä raportointijärjestelmä, joka tuottaa raportteja eri organisaatiotasojen tarpeisiin. Työn teoriaosuudessa käytiin läpi informaation ja raportoinnin merkitystä yrityksen operatiiviseen toimintaan, yleisimpiä tieto- ja informaatiojärjestelmiä sekä suorituskyvyn mittaamista. Empiriaosuudessa selvitettiin kohdeyrityksen toimintaprosessit, määriteltiin eri organisaatiotasojen tieto- ja raportointitarpeet sekä suoritettiin uuden raportointijärjestelmän implementointi. Saatujen tulosten mukaan sisäisen raportoinnin tulee koostua sen käyttäjien tarpeista ja yrityksen kannalta merkityksellisestä informaatiosta. Työssä esitetty uusi raportointijärjestelmä tukee kohdeyrityksen päivittäistä päätöksentekoa tuottamalla olennaisia raportteja eri aikaväleiltä ja organisaatiotasoilta.