Metronomic chemotherapy in the neoadjuvant setting: results of two parallel feasibility trials (TraQme and TAME) in patients with HER2+ and HER2− locally advanced breast cancer

Neoadjuvant chemotherapy has practical and theoretical advantages over adjuvant chemotherapy strategy in breast cancer (BC) management. Moreover, metronomic delivery has a more favorable toxicity profile. The present study examined the feasibility of neoadjuvant metronomic chemotherapy in two cohorts [HER2+ (TraQme) and HER2− (TAME)] of locally advanced BC. Twenty patients were prospectively enrolled (TraQme, n=9; TAME, n=11). Both cohorts received weekly paclitaxel at 100 mg/m2 during 8 weeks followed by weekly doxorubicin at 24 mg/m2 for 9 weeks in combination with oral cyclophosphamide at 100 mg/day (fixed dose). The HER2+ cohort received weekly trastuzumab. The study was interrupted because of safety issues. Thirty-six percent of patients in the TAME cohort and all patients from the TraQme cohort had stage III BC. Of note, 33% from the TraQme cohort and 66% from the TAME cohort displayed hormone receptor positivity in tumor tissue. The pathological complete response rates were 55% and 18% among patients enrolled in the TraQme and TAME cohorts, respectively. Patients in the TraQme cohort had more advanced BC stages at diagnosis, higher-grade pathological classification, and more tumors lacking hormone receptor expression, compared to the TAME cohort. The toxicity profile was also different. Two patients in the TraQme cohort developed pneumonitis, and in the TAME cohort we observed more hematological toxicity and hand-foot syndrome. The neoadjuvant metronomic chemotherapy regimen evaluated in this trial was highly effective in achieving a tumor response, especially in the HER2+ cohort. Pneumonitis was a serious, unexpected adverse event observed in this group. Further larger and randomized trials are warranted to evaluate the association between metronomic chemotherapy and trastuzumab treatment.

Short-term follow-up of exercise training program and beta-blocker treatment on quality of life in dogs with naturally acquired chronic mitral valve disease

This study aimed to evaluate the effects of carvedilol treatment and a regimen of supervised aerobic exercise training on quality of life and other clinical, echocardiographic, and biochemical variables in a group of client-owned dogs with chronic mitral valve disease (CMVD). Ten healthy dogs (control) and 36 CMVD dogs were studied, with the latter group divided into 3 subgroups. In addition to conventional treatment (benazepril, 0.3-0.5 mg/kg once a day, and digoxin, 0.0055 mg/kg twice daily), 13 dogs received exercise training (subgroup I; 10.3±2.1 years), 10 dogs received carvedilol (0.3 mg/kg twice daily) and exercise training (subgroup II; 10.8±1.7 years), and 13 dogs received only carvedilol (subgroup III; 10.9±2.1 years). All drugs were administered orally. Clinical, laboratory, and Doppler echocardiographic variables were evaluated at baseline and after 3 and 6 months. Exercise training was conducted from months 3-6. The mean speed rate during training increased for both subgroups I and II (ANOVA, P>0.001), indicating improvement in physical conditioning at the end of the exercise period. Quality of life and functional class was improved for all subgroups at the end of the study. The N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) level increased in subgroup I from baseline to 3 months, but remained stable after training introduction (from 3 to 6 months). For subgroups II and III, NT-proBNP levels remained stable during the entire study. No difference was observed for the other variables between the three evaluation periods. The combination of carvedilol or exercise training with conventional treatment in CMVD dogs led to improvements in quality of life and functional class. Therefore, light walking in CMVD dogs must be encouraged.

Uremic pruritus in hemodialysis patients: treatment with desloratidine versus gabapentin

INTRODUCTION: Uremic pruritus is common among dialysis patients. Effective treatments are not readily available. Early evidence with antihistamines and gabapentin indicate variable effects. OBJECTIVE: To compare the efficacy and side effects of gabapentin and desloratadine in patients with dialysis pruritus. METHODS: Prospective, open-label, cross-over clinical trial in 22 patients on chronic hemodialysis with sustained pruritus over a period of at least 60 days. After a one-week run-in period, we assigned patients to three weeks of either gabapentin 300 mg thrice weekly or desloratadine 5 mg thrice weekly. After a one-week washout period, each patient crossed-over to the alternate regimen for three more weeks. The primary endpoint of the study was the change in the visual analogue pruritus score (VAS). RESULTS: Nineteen subjects completed the two treatment blocks and were available for analysis. VAS scores decreased with both treatments (5.95 to 4.6 with gabapentin, p = 0.07; 5.89 to 3.4 with desloratadine, p = 0.004), but only desloratadine reached statistical significance. There were no differences when comparing the final pruritus score with gabapentin and desloratadine (4.6 versus 3.4, p = 0.16) Excessive sedation was common with gabapentin. Desloratadine was well tolerated. CONCLUSION: Desloratadine provides significant relief of uremic pruritus compared with no therapy. gabapentin has marginal efficacy. Desloratadine is better tolerated than gabapentin.

BK polyomavirus in Kidney transplant recipients: screening, monitoring and clinical management

BK polyomavirus (BKPyV) is a causal agent of nephropathy, ureteral stenosis and hemorrhagic cystitis in kidney transplant recipients, and is considered an important emerging disease in transplantation. Regular screening for BKPyV reactivation mainly during the first 2 years posttransplant, with subsequent pre-emptive reduction of immunosuppression is considered the best option to avoid disease progression, since successful clearance or reduction of viremia is achieved in the vast majority of patients within 6 months. The use of drugs with antiviral properties for patients with persistent viremia has been attempted despite unclear benefits. Clinical manifestations of BKPyV nephropathy, current strategies for diagnosis and monitoring of BKPyV infection, management of immunosuppressive regimen after detection of BKPyV reactivation and the use of antiviral drugs are discussed in this review.

Oeuvres médicales de GUY DE CHAULIAC, LANFRANC, Jean LE LIEVRE, HIPPOCRATE, etc.

Contient : Calendrier français à l'usage de Toulouse ; Table du contenu de ce recueil ; Figures et vers français sur les quatre complexions de l'homme « sanguin, colorique, fleumatique et milencolique » ; Tables astronomiques ; « Taula per saber la calitat de las planetas » ; « Taula de la luna per conoysc en cal signe es cada jorn » ; « Taula per saber la hora de las plan[e]tas » ; « Disputacions de cyreurgie sur les condicions de tout le corps, ordonnées sur les oeuvrez de maistre Guidon de Caillac, maistre en medecine. Pour ce que selon Galien, in libro XVIJ° de utilitate particularium, capitulo penultimo, quatre utilités et prouffis sont... — ... est dit proprement pannicule. Expliciunt disputaciones » ; « L'Anothomie mise en disputacions. Cyreurgie est une science qui enseigne la maniere comment ont doit ouvrer... — ... En tout le grant pié y a XXX os. Explicit, » etc. (Figure du squelette humain, fol. 38 v°) ; « Le formulaire de maistre Lenfranc, doctour en medecine, qu'il envoya à son fils Bernard pour luy donner doctrine et congnoissance de cyrurgie en petite forme. Honorable Bernard, je Alenfranc entens de faire ung livre... — ... tu pourras savoir de plus grans choses. Explicit » ; « Le formulaire des aydes des apostemez, postulé et ordonné par maistre Guidon de Cailhac, cyreurgien et maistre en medicine, fait et composé à Montpellier, en l'an de Nostre S[eigneur] M. IIIe. XL. Pour ce que selon G[alien] ou III. de ingenio sanitatis, commancement de la science de ouvrer... — ... est à presumer que vous le savez » ; « Le formulaire des aydes des playes et des ulceres, ordonnées en Avignon par maistre Guidon de Cailhac, qui adonc estoit medecin du pape Clement, en l'an mil trois cens et quarente. Pour la doubte de oblier la necessité... — ... laver avecques de sang chault de bestez » ; « La deuxieme doctrine de la formacion des remedez... des maladies de la teste jusques es piez, selon la diversité des membres... Cy après mettrons les aydes des playes du chief... — ... et fiat emplastrum et est loé » ; « Aucunes bonnes receptes aprouvées par pluseurs ou fait de cyreurgie. Pour clistere. ???... » ; « Les proprietez de certaines eauez esprouvées par pluseurs docteurs en medecine. Eau de saulgie vaut contre toute paralisie... » — A la suite sont différentes recettes, parmi lesquelles la liste des jours périlleux de l'année (fol. 160) ; « Aucunez questions touchant le fait de flebotomye, qui sont extraictez et prises au VIJe livre de Guidon de Cailhac, qui est dit Antidotaire... Qu'est saignée ? Saignée ou flebothomie est incision de vaynez... — ... maladies moult mauvaises et perilleuses » ; « Ung petit traictié fait et compilé par maistre Jehan Le Lievre, tresexcellent maistre et docteur en medecine, sur le fait du nombre de la declairacion des vaynes qui sont assizes sur le corps de la personne. Cy après s'ensuit le nombre de la declairacion... Et premierement dit que au front en a une... — ... sur le corps est plus a plain declairé. Expliciunt les disputacions des saignées par ordre composées et le traictié sur ladite matiere de Me Jehan Le Lievre, docteur en medecine » ; « Le livre des secrez des dames, lequel est deffendu à reveler, sur peine d'escomeniment, en la Clementine, à nulle femme ne à nul homme, se il n'est de l'office de cyreurgie. Une dame m'a prié par courtoisie loyale... — ... avecques vin blanc et tantost enfantera » ; « Le chapitre des aydes de la mayre [matrice] des dames et de leurs medecinez. Il y a pluseurs femmes qui ont la maire chaulde... — ... jusques que le sang soit restraint » ; « Le meilleur livre que Ypocras eust en sa vie, qui traitte de la congnoissance de la vie et de la mort... Ypocras qui en son temps estoit le plus noble... — ... guarira au plaisir de Dieu. Cy finist le secret d'Ypocras » ; « Collacion pour congnoistre toutez les complexions selon la parolle de Me Albubert, dont Rasis, le noble et tresexcellent docteur parle en son livre. Les corps qui sont en complexion colorique... — ... plus fermez et fortez en judicature, etc. » ; « Certaynes curez et regimens d'aucunez oeuvrez perticulieres, faictes par ma[i]stre Jehan Piscis, docteur en medecine et chancellier de la noble faculté... à Montpellier. Et premierement pour le halaynement. Tu eviteras l'air froit... — ... (Ungant... contre la douleur des reins...) des devant dictez herbes ana. m.j. » ; « Aucunez proprietez de certainez viandes,... par maistre Jehan Piscis,... pour donner bonnez et malez humeurs selon la complexion des corps humains. Les viandes qui engendrent bon sang... — ... qui engendrent milencolie. » (Suivent, fol. 317, différentes formules de remedes) ; « Les cynonismes de maistre Guidon de Gailhac [Chauliac], maistre et docteur en medecyne, composez selon l'alphabetum... Aqua, c'est eaue et est la premiere des froides... — ... Usifur,... in secundo cum stipticitate » ; « Le livre des constellacions, pour savoir en quelle constellacion est homme né, et pour savoir les adventurez qui luy doyvent advenir, selon les dis des grans philosophez Tholomeus et Aristote. Premierement pour savoir la mort et la vie... — ... par le monde serchant son adventure. Cy finissent les XII signez et VII planettez » ; A la fin, on a biffé la mention : « Sed libre est de Piare d'Anjou, barbier de monseigneur le cardinal d'Alebret et sergent d'armes de nostre saint pere le Pape et serviteur de monseigneur le cardinal de Roan, et fut acheptay l'an mil CCCC LII »

Recueil de documents concernant le Cotentin et notamment l'abbaye de Montebourg, la cathédrale et les évêques de Coutances, Amfreville, N.-D. de Barbery, Champrepus, indiqué comme lieu du combat livré entre Quintus Titurius Sabinus et Viridovix, S. Nicolas de Blanchelande, le prieuré de La Périne, le prieuré de La Bloutière.

Contient : 1 « Memoires pour l'histoire du Costentin » ; a Notions générales sur le Cotentin ; b Notice concernant l'histoire de « la ville de Coutance » et des évêques qui ont occupé ce siège épiscopal depuis S. Ereptiol jusqu'à Charles-François de Loménie, ainsi que des églises et autres monuments dignes de remarque de ladite ville ; c Notice historique sur « la ville de Cherbourg » ; d Notice historique sur « Vallongne » ; e Notice historique sur « Carenten » ; f Notice historique sur « S. Sauveur le Vicomte » ; g Notice historique sur « Mortain » ; h Transcription d'un « acte-du milieu du XIIIe siecle, passé entre les agens de Henry III, roy d'Angleterre, et le chapitre de Coutance, touchant l'eclaircissement de leurs droits mutuels et respectifs sur une isle » du « Costentin, nommée Aurigny ». En latin ; i « Genealogie de la maison de Thieuville, seigneur de Bricquebosc » ; j « Genealogie de la famille de Saincte Marie : barons d'Aspres, seigneurs d'Auvers, Esquilly, etc. » ; k « Genealogie des Du Quemin ou Du Chemin » ; 2 « Monuments de l'abbaye de Montebourg et memoires pour l'histoire de cette abbaye, diocese de Coutances » ; a « Sequitur modus fondationis abbatie beate Marie de Montisburgo, ordinis S. Benedicti Constantiensis diocesis, provincie Rothomagensis, quam cognito miraculo stellifero illustrissimus et victoriosissimus princeps Guillelmus, rex Anglorum et dux Normannorum devotissime fundavit... Laudabilem hujus monasterii Montisburgi fondationem miraculosam... ». En latin ; b « Sequitur littera confirmatoria ex pluribus privilegiis et donis abbatiae Beatae Mariae de Montisburgo collatis, facta per rev. in Christo patrem Dominum Dominum Ricardum,... RICARDUS,... Constantiensis episcopus, dilectis... abbati et fratribus monachiis S. Mariae Montisburgi... Rogavit nos fraternitas. vestra... Facta est autem... confirmatio anno ab incarnatione Domini 1157, festo Exaltationis Ste Crucis, apud Constantiam ». En latin ; c « Sequitur littera confirmatoria ex predictis privilegiis et donis... per reverendissimum in Christo patrem Hugonem, Rothomagensem archiepiscopum. HUGO,... Rothomagensis archiepiscopus, dilecto filio Waltero, abbati Beatae Mariae Montisburgi... Pastoralis cura nos admonet... ». En latin ; d « Pro predictis confirmatio facta per... Nicolaum papam quartum, anno Domini 1291. NICOLAUS, episcopus, servus servorum Dei, dilectis filiis, abbati monasterii Beatae Mariae Montisburgi... Convenit adesse presidium, ne forte... Datum Romae, apud Sanctam Mariam Majorem, per manum magistri Joannis, decani Bajocensis; sanctae Romanae Ecclesiae vicecancellarii, XV januarii, inditione quarta, incarnationis dominice anno M°CC°LXXXXI° ». En latin ; e « Sequitur sentencia virorum venerabilium magistrorum Rogerii de Inquarvilla, Rodulphi, scolastici, et domini Hervei, c[a]nonici Constantiensis, et sedis apostolicae in hac parte judicum delegatorum super impedimento dato abbati et conventui Beatae Mariae de Montisburgo per Joannem de Essio (sic), archidiacono de Constantino. Universis presentes litteras inspecturis magister ROGERUS DE INQARVILLA et RADULPHUS, scolasticus, et HERVEUS, c[a]nonicus Constancie, salutem in Domino. Cum inter vitam religiosam (sic) et conventum Montisburgum, ex una parte, et magistrum Joannem de Essio (sic), archidiaconum Constancie, ex altera... controversiae super ecclesiis... verterentur... Datum anno Domini 1238, die Mercurii proxima post festum beati Luce evangeliste ». En latin ; f « Confirmatio predictae sententiae, facta per H..., Constanciensem episcopum, et dictum magistrum Joannem de Esseio, archidiaconum de Constantino. Universis presentes litteras inspecturis H..., Constantiensis episcopus, et magister JOANNES DE ESSEIO, archidiaconus Constantiensis, salutem in Domino. Noverit universitas vestra... » ; g « Confirmatio pro predictis, facta per honorandos Dominos de capitulo Constanciensis (sic)... Datum anno Domini M°CC°XXXIX°, mense Marcii ». En latin ; h « Confirmatio facta per sanctissimum patrem ALEXANDRUM, papam... Cum a nobis petitur quod justum est... ». En latin ; i « Carta... WILLERMI regis qui Angliam conquisivit, hujus monasterii de Montisburgo fundatoris. Willermus, rex Angliae et dux Normanniae... Sciatis quod ego, hujus mortalis vitae conditionem considerans... ». En latin ; j « Notum sit omnibus... quod ego, RADULPHUS DE HARICURIA, miles... penitus dimitto... abbati et conventui monasterii Beatae Mariae Montisburgi... Actum anno Domini 1268, die dominica in ramis palmarum ». En latin ; k « Coppie d'un extraict des chartriers de l'abbaie de Montebourg etant dans leurs contoir (sic), contenant ce qui ensuit ; 1 « Charta RICHARDI DE BRUIERS, qui instituit canonicos apud Neahou (Néhou ?). Sciant omnes tam futuri quam presentes quod ego, Richardus de Bruiers, impeditus plurimis peccatis, consilio Henrici, regis Anglorum... ». En latin ; 2 « Autre coppie. Chartula GUILLELMI DE VERNONE, pro praebendis. Ego Guillelmus de Vernon, considerans hanc praesentem vitam dolis, miseriis... Et dominus Hugo, Rothomagensis archiepiscopus, praefatam ecclesiam consecravit et dedicavit anno dominicae incarnationis 1152 ». En latin ; 3 « Autre coppie. Extraict du chartrier etant en parchemin, tiré des archives de l'abbaie de Montebourg et representé par Mr Jacques Baille, pretre chanoine et grand vicaire d'icelle, nommement d'une chartre de RICHARD DE HARCOURT, inserée en la page cent neuf et cent dix, intitulée : Confirmatio Richardi de Harcourt. Universis Christi fidelibus praesens scriptum inspecturis Richardus de Harcourt, dominus S. Salvatoris, salutem et dilectionem. Noverit universitas vestra quod ego dedi et concessi, assensu et volontate (sic). Matildis, uxoris meae, abbatiae Sanctae Mariae de Monteburgo... Actum fuit apud Harcourt, anno ab incarnatione Domini 1226, mense maii ». En latin ; 4 « Littera RICHARDI DE HARCOURT,... Henrico,... Constantiensi episcopo ». En latin ; 5 « Sciant praesentes et futuri quod ego MATILDIS, domina DE S. SALVATORE, filia Radulphi Taisson, tempore viduitatis meae, dimisi et quictum clamavi et praesenti confirmavi abbati et monachis Montisburgi omne jus quod habebam in [decimis] omnibus et jure patronatus totalis illius beneficii quod est de feodo meo in parochia S. Laurentii, juxta castrum meum S. Salvatoris... Actum anno Domini 1239 ». En latin ; l « Noverint universi quod ego Radulphus de Gorge, filius et heres Helenae de Gorge, concessi, remisi... de me et heredibus meis... Ricardo, abbati ecclesiae Beate Marie Montisburgi... totum jus et dominium quod habui... in XXXXI acris prati in Bradepole jacentibus inter Londres et Bradepole... ». En latin ; m « Memoire de la fondation et dotation de la chapelle Mr Sainct Sebastien. L'an de grace 1260, Pierres de La Rocque donne 60 bouisseaux de froment en l'abbaye de Montebourg, pour la chapelle S. Sebastien, pour estre inhumé selon sa qualitté de chevalier et avoir part au[x] prieres et omosnes de laditte abbaye... ». Ce mémoire s'arrête à l'année 1647 ; n « Inventaire des pieces qui concernent les privileges accordés à l'abbaye de Montebourg. Premierement une chartre des privileges donnés par Henry, roy d'Angleterre, par laquelle la justice haute, moyenne et basse est accordée à lad. abbaye... ». 1060 à 1426 ; o « Antiquitez de l'abbaye de Montebourg, suivant les figures et epitafes qui sont sur les tombes et contre les murailles de l'eglise » ; 1 Dessin à la plume, représentant neuf tombes. Sur la première on lit : « Rogerius II », au côté droit de l'effigie d'un abbé ; 2 Autre dessin à la plume, représentant les armoiries de « Jean François de Reviers,... inhumé le 3 de septembre 1672 » ; 3 « Ossa Petri », légende écrite sur un carreau du choeur ; 3 Autre dessin à la plume, représentant les armoiries gravées sur une « lame de cuivre... autour de laquelle est écrit : Hic jacet cor... Guidonis de Montmirel, episcopi Megarensis, quondam abbas (sic) hujus loci ac S. Maglorii parisiensis, qui obiit A. D. 1538, die 20 junii » ; 4 Autre dessin d'une « tombe unie, autour de laquelle est écrit : Cy git messire Jean de Brix, natif de Montfarville, chapellain de N. D. de Nehou et de S. Martin de Preaux, qui trepassa le 27e jour d'avril, l'an 1498 » ; 5 Autre dessin à la plume, représentant une tombe « sur laquelle est gravée la figure » de « Jouannes Mahier, presbiter curatus de Treviere, et decanus ecclesiae cathedralis Abrisensis, qui obiit die 12 maii A. D. 1475 » ; 6 Autre dessin à la plume, représentant « deux pierres enchassées dans la muraille » de la chapelle St-Jacques. « Celle de dessus » portait, d'après la notice qui précède le dessin, une épitaphe ainsi conçue : « Cy git dom. Simon Gardin, religieux aumonier de ceans, lequel deceda le 30 aoust 1589 » ; 7 Autre dessin à la plume, représentant une tombe sur laquelle « est gravée la figure d'un abbé », dont l'épitaphe était ainsi conçue, d'après la notice qui précède le dessin : « Cy git l'abbé Bernard, qui trepassa l'an de grace 1383, le 16e jour d'avril » ; 8 Autre dessin à la plume, représentant une tombe sur laquelle est figurée la « personne » de « maistre Marin Le Mierre, pretre, en son vivant natif de S. Jores en Vaudois... lequel deceda le 19 juillet, l'an 1538 » ; 9 Épitaphe de « dom Izaac Le Cappellain, natif de Huberville, en son vivant religieux claustral, prieur de seans... lequel deceda le 15e jour de janvier 1620 » ; 10 Dessin à la plume, représentant la tombe de « Nicolas Frétault, natif de Loches, en Touraine, receveur de seans, lequel deceda le 8e jour de decembre 1518 » ; 11 Autre dessin à la plume de la tombe de « maistre Richard Léon, curé de Baubigny, natif de Besneville et receveur de seans, qui trepassa le 14e jour de juillet, l'an 1468 » ; 12 Épitaphe de « frere Michel Hoyvet, natif de Varville, en son vivant religieux de seans, qui trepassa le 30 may, l'an 1493 » ; 13 Dessin à la plume de la tombe de « frere Nicolas Le Marchand, religieux de seans, natif de Ste Marie du Mont, qui... trepassa le 22 novembre 1473 » ; 14 Dessin à la plume de la tombe de « frere Guillaume de Brix, religieux et receveur de ceans, natif de Freville, qui trepassa le 2e jour d'aoust, l'an 1358 » ; 15 Dessin à la plume de la tombe de « frere Pierre Guerin, natif de Hemévée, en son vivant religieux prieur de l'ordre et chantre de ceans, qui trepassa le 19e jour de juillet 1522 » ; 16 Dessin à la plume de la tombe de « dom Thomas Eslye, religieux et chapellain de S. Nicolas, et par aucun temps passé bailly et chantre de ceans, qui trepassa l'an 1497, le 24e jour de febvrier » ; 17 Épitaphe de « frère Jean Le Grand, natif de Fontenay, en son vivant religieux de ceans, lequel deceda le 23e jour de juillet, l'an 1581 » ; 3 « Haec sunt nomina episcoporum lexoviensium de quibus constat », liste ; 4 « Extraict d'un antien chartier apelé le Livre [Noir] estant dans les archives du chapitre de l'eglise cathedralle de Coutance, qui se commence par ces mots : Ausculta, o Filii Mater ». Transaction : « Compositio inter Romanum episcopum et capitulum Constantiense. In nomine sanctae et individuae Trinitatis Patris et Filii et Spiritus sancti. Cum inter reverendum patrem Joannem, Dei gratia Constantiensem episcopum, ex una parte, et viros venerabiles capitulum Constantiense ex altera, coram R. P. Odone, Dei gratia Tusculano episcopo... contentio verteretur, tandem interveniente R. P. Odone, Dei gratia Rothomagensi archiepiscopo... extitit compromissum... ». En latin ; 5 Dessin à la plume, lavé, représentant d'« après des statues de careau de Caen, lesquelles sont placés (sic) aud'hors de la cathedralle de Coutances », sur le feuillet 140 v°, les figures de « Roger,... Robert,... Herman », et sur le feuillet 141 r°, les figures de « Guilleaume,... Onfroy,... Drogues,... Tancrede,... gentilshomes normands de la paroisse de Hautville La Guichard », qui « se rendirent maistres de la Pouille, Calabre, Sicille et Naples, apres en avoir chassé les Sarazins... subjuguairent la plus part de la Grece et firent sept royaumes, dont chacqun d'eux porta le tiltre et la couronne » et « contribuerent beaucoup à retablir l'eglise cathedralle dudit Coutances » ; 6 Blasons peints sur une feuille de parchemin (fol. 142). Une note en tête de cette feuille porte que « ces armes sont aux vitres de l'eglise cathedrale de Coutances ». Ce sont ; a Les « armes du chapitre » ; b Les armes de Robert de « Harcourt, evêque en l'an » 1291 ; c Les armes de « Geffroy Herbert, évêque en » 1478 ; d Les armes de « Philippe et Artus de Cossé, evêques » en 1530 et en 1561 ; 7 Lettre de G. LAPIERRE « DELACOUR » ; 8 « Antiens mausolées d'Amfreville », mémoire dressé « par G. Lapierre Delacour » en « 1704 » ; 9 « Coppie de chartes de l'abbaye de Notre Dame de Barbery » ; a « Universis Christi fidelibus... ROBERTUS MARMION salutem in Domino. Noverit universitas vestra quod ego, pro salute animae meae et Philippae, uxoris meae... et pro absolutione itineris mei Jerosolimitani, donavi Deo et Beatae Mariae de Barberio... ». En latin ; b « Charte du roy d'Angleterre », HENRI II PLANTAGENET. « Henricus,... rex Angliae et dux Normanniae et Aquitaniae... Sciatis me concessisse et presenti carta mea confirmasse Deo et abbatiae S. Mariae de Barberio... omnes subscriptas donationes... sibi factas... ». Cette charte donnée « apud Rothomagum », entre 1182-1189, est insérée dans un vidimus de LOUIS IX, roi DE FRANCE, daté « apud abbatiam Regalis Montis, anno Domini 1268, mense januario ». En latin ; c « Universis presentes litteras inspecturis Joannes de Tornebuto, armiger, dominus de Tornebuto, filius domini Guillelmi de Tornebuto, militis defuncti... Actum anno Domini 1272, mense maio ». En latin ; d Autre acte du même, 6 décembre 1306. En latin ; 10 Lettre autographe signée. « A Coutances, ce 20e may 1703. Mr, Je me donne l'honneur de vous envoier cy-joint une ancienne transaction passée entre un evesque de Coutances et son chapitre, en l'année 1263... L'abbé DE LA BROSSE » ; 11 Ordre adressé par « HENRY D'ORLEANS,... duc DE LONGUEVILLE et D'ESTOUTTEVILLE, pair de France, gouverneur pour le roy en Normandie », adressé de « Rouen, le 21 mars 1649... à Mr de Matignon, lieutenant general de S. M. en Basse Normandie et de l'armée... levée pour le service du roy... de faire arrester... l'evesque de Coustances [Claude Auvry] et le mettre en bonne et seure garde ». Original. Cachet de cire rouge aux armes du duc de Longueville ; 12 Acte de la fondation faite le samedi 3 octobre 1500 « pour l'entretenement des petits enfants du coeur » de l'« eglize » de « Coustances » par « R. P. en Dieu... Geffroy [Herbert], evesque de Coustances » ; 13 « Dissertation de maistre PAUL-FRANÇOIS BROHON, Sr DE BOISVAL, lieutenant en la viconté de Grandville, sur le lieu de la battaille de Quintus Titurius Sabinus, lieutenant de Cezar, contre Viridovix, chef des Venelliens, pour prouver que ce fut en la parroisse de Champrepus, à l'extremité du dioceze de Coutances, du costé d'Avranches, et que le mot de Champrepus vient a campo repulsus Viridovix » ; Ce mémoire daté de « Grandville, le 5e jour de l'an 1704 », est précédé d'un « plan de Champrepus » (fol. 174) et d'une lettre autographe de l'auteur dudit plan, datée de « Hudimesnil, ce 11 febvrier 1704 » et signée : « DESTOUCHES ROCHEMONT » ; 14 « Suitte de la dissertation du Sr DE BOISVAL sur le Champrepuls » ; Cette suite se compose de 3 feuillets. Entre le premier et le second est un plan des environs de Champrepus ; 15 Copie de l'aveu et dénombrement, « baillé en la chambre des comptes », par les « relligieux, abbé et convent de S. Nicolas de Blanche Lande » ; 16 État des titres de l'abbaye de Blanche Lande, depuis la fondation de ladite abbaye, en 1154, jusqu'en 1400 ; 17 « Praecipui benefactores conventus de Perina in Normannia, dioecesi Constantiensi, ordinis Sanctissimae Trinitatis pro redemptione captivorum ». En latin ; 18 « Abbaye de La Bloutiere, diocese de Coutances » ; a Lettre. « Ce 25 fevrier 1705. Monseigneur, je vous avoue que j'ay eté surpris d'apprendre... que vous souhaitiez que je vous envoyasse des memoires de la fondation de ce prieuré de La Blouttiere... Vostre tres humble et tres obeissant serviteur LE ROY, prieur de La Bl[outtiere] » ; b Lettre. « Monseigneur, aussytot que j'ay pu trouver dans ce pays cy, sterile en peintres, une personne qui sçût lever les armes et le tombeau de notre fondateur, j'y ay fait travailler, et à present je vous les envoye... LE ROY, prieur de La Blouttiere. Ce 27 mars 1705 » ; c Feuillet en parchemin, coté 258, sur lequel sont dessinés à la plume : « le tombeau du fondateur » Richard « de Rollos », qui y est représenté en pied ; les armes dudit fondateur, qui se trouvent également figurées sur le tombeau, à droite et à gauche de la tête; les armes de « Nicollas Geresme, abbé de Lessé et premier abbé commendataire de La Blouttiere »; les armes « de Julien Dorange, aussy abbé commendataire »; enfin les armes du fondateur, « conjointes » sur le même écusson à celles de « Geresme » indiquées plus haut ; d « Fondations de La Blouttiere... Extraits du chartrier en parchemin estant dans les coffres du tresor de l'abbaye de La Blouttiere, icelluy chartrier appellé Grossus, contenant ce qui ensuit... Au nom du Pere, du Fils et du S. Esprit soit tout cest qui est en ce livre escrit, lequel livre au chartrier je, frere GUILLAUME LE GROS, ney de la grande rue d'Avranches, chanoine de Montmorel et puis, de l'authorité du pape, prior douzieme de l'abbaye ou prioré et moustier conventual de La Blouttiere, ay faict et escrit de ma propre main, por garder le honor, proulfit, estat, rentes et signories de Deu et de religion en espiritualité et en temporalité ». Les actes transcrits par frere Guillaume Le Gros sont les suivants ; 1 « Sciant presentes et futuri quod ego RICARDUS DE ROLLOS dedi et concessi Deo et Sancto Thomae in hermitagio de Bloeteria et fratribus ibidem Deo servientibus, assensu Guillelmi, filii mei... ». Fin du XIIe siècle. En latin ; 2 « Omnibus ad quos presens cartha pervenerit RICARDUS DE ROLLOS salutem... Dedi et concessi Deo et Sancto Thomae in hermitagio Bloteriae, assensu Guillelmi, filii mei... ». 1189. En latin ; 3 « Universis Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit GUILLELMUS DE ROLLOS salutem. Noverit universitas vestra quod... concessi Deo et Sancto Thomae in hermitagio de Bloeteria, quod hermitagium Ricardus de Rollos, pater meus, fundavit... 1200 ». En latin ; 4 « Reverendo in Christo patri ac domino domino Silvestri, Dei gratia Constantiensi episcopo, viri humiles et subjecti, prior conventualis et conventus de Bloeteria... Ad parrochialem ecclesiam de Briquevilla La Bloette pro minori portione nunc liberam et vaccantem per mortem ultimi rectoris ejusdem, cujus quidem ecclesiae pro dicta portione jus patronatus et praesentandi ad eandem ad nos et monasterium nostrum de Bloteria notorie dignoscitur pertinere consensu unanimi, vestrae reverendae paternitati praesentamus Germanum Glace,... Datum sub sigillis nostris, anno Domini 1382, die 7 mensis januarii ». En latin ; 5 « Notum sit omnibus... quod ego GUILLELMUS DE ROLLOS,... concedo Deo et Sancto Thomae de Bloeteria... quidquid mei juris est in ecclesiis de Flore et de Bloteria... Anno Domini 1200 ». En latin ; 6 « Omnibus Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit JOANNES DE BRUCORT, miles, salutem... Noverit universitas vestra me dedisse... Deo et Sancto Thomae martiri de Bloteria... jus patronatus ecclesiae Sanctae Mariae de Bloteria... Actum est hoc anno... Domini 1224 ». En latin ; 7 « Universis Christi fidelibus... JOANNES DE BRUCORTH, miles, salutem. Noverit universitas vestra me dedisse... Deo et ecclesiae Sancti Thomae de Bloteria... totum ex integro jus patronatus medietatis ecclesiae Sanctae Mariae de Floreyo... Actum... 1226 ». En latin ; 8 « Omnibus ad quos presens pervenerit scriptum GUILLELMUS, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem in Domino. Notum facimus heroem (sic) dominum Ricardum de Rollos, virum nobilem, dedisse... Deo et Sancto Thomae in heremitagio de Bloeteria... decimam molendini sui de S. Dionisio... Actum ab incarnatione Domini anno 1199, apud Constantias ». En latin ; 9 « Universis Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit VIVIANUS, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem in Domino. Noverit universitas vestra nos... confirmasse... eleemosinam ex dono... Guillelmi... de Rollos,... videlicet partem nemoris sui circa heremitagium... Bloeteriae ». En latin ; 10 « Universis Christi fidelibus ad quos presens scriptum pervenerit VIVIANUS, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem in Domino. Noverit universitas vestra nos... concessisse fratribus de Bloetheria... medietates ecclesiarum de Flore et Bloetheria... Anno 1205 ». En latin ; 11 « Venerabili patri in Christo... H[ugoni]... Constantiensi episcopo, JOANNES DE BRUCOURT, miles... Noverit paternitas vestra me dedisse... ecclesiae S. Thomae de Bloteria... totum jus mei patronatus ecclesiae Sanctae Mariae de Flore... Datum anno Domini 1226 ». En latin ; 12 « Universis Christi fidelibus... HUGO, Dei gratia Constantiensis episcopus, salutem... Noverit universitas vestra dominum Joannem de Brucourt, militem, dedisse... Deo et Sancto Thomae... de Bloeteria... quidquid juris habebat... in patronatu ecclesiarum S. Mariae de Bloteria et S. Mariae de Flore... quam donationem... confirmamus. Actum anno Domini 1226 ». En latin ; 13 « Universis Christi fidelibus... VALTERUS,... Rothomagensis archiepiscopus, salutem in Domino. Ad universitatis vestrae notitiam volumus pervenire nos concessisse... confirmasse Deo et beato Thomae de heremitagio de Bloeteria elemosinas quas Ricardus de Rollos eis dedit ». En latin ; 14 « CLEMENS episcopus, servus servorum Dei, dilectis filiis priori et conventui monasterii S. Thomae de Blueteria... Constantiensis diecesis, salutem et apostolicam benedictionem... Ex parte vestra fuit propositum coram nobis quod venerabilis frater noster episcopus Constantiensis... medietatem ecclesiae Sanctae Mariae de Floryo... in usus proprios vobis... duxit... concedendum... quod... ratum et firmum habentes. id authoritate apostolica confirmamus... Datum Viterbii, quinto calendas februarii, pontificatus nostri anno tertio ». En latin ; 15 « BONIFACIUS episcopus, servus servorum Dei, dilectis filiis priori et conventui monasterii S. Thomae de Blouteria... Constantiensis dioecesis, salutem et apostolicam benedictionem... Confirmamus... Datum Romae, apud S. Petrum, nonis martii, pontificatus nostri anno tertio ». En latin ; 16 « Notum sit universis... quod ego HENRICUS MUDARCQ dedi in puram et perpetuam eleemosinam hospitali S. Jacobi de Reposto et priori heremitagii S. Thomae de Bloeteria... ecclesiam S. Mariae de Foligneyo, consensu Constantiensis episcopi » ; 17 « Universis Christi fidelibus presentes litteras inspecturis HUGO, Dei gratia Constantiensis episcopus... salutem. Noveritis quod cum apud Hayam Paganelli et apud Repostum duae domus hospitales essent constructae... nos dictas domos, ad petitionem viri nobilis Fulconis Paganelli, interveniente assensu Guillelmi Muldarcq, militis, unientes earum regimen, priori et conventui de Bloeteria duximus committendum... Actum anno Domini 1234, mense februario ». En latin ; 18 « LUDOVICUS, Dei gratia Francorum rex. Noveritis universi presentes et futuri quod nos... domui S. Thomae in heremitagio de Bloeteria... terras, domos, prata, nemora et alias quascunque res et possessiones suas ab ipsis rationabiliter acquisitas... concedimus et authoritate regia confirmamus... Actum apud Gaillardum anno incarnationis Dominicae 1259, mense augusto, regni nostri anno XXXIII° ». En latin ; e « Suitte de la tradition des fondations de l'abbaye de La Blouttiere. Peu avant le temps du roy S. Lois, le compte de Sestre, Anglois, qui fonda l'abbaye de S. Sevoir, quand Normandie et Angleterre estoient tout un... par parage sans hommage » ; f « PHILIPPUS, Dei gratia Francorum rex. Notum facimus universis... quod nos tradidimus et concessimus ad firmam et perpetuam (sic) priori et canonicis de Bloeteria quidquid habebamus et tenebamus de escheancia Guillelmi de Roullos, militis defuncti, in parrochiis de Bloeteria et de Floryaco... Actum Parisiis, anno Domini 1275, mense decembri ». En latin

Resolución N° 168 del 20 de septiembre de 2010 ¿A la cámara de comercio le es dable controlar el requisito de las mayorías para la inscripción de un acta de nombramiento de administradores de una sociedad limitada?

Servicios registrales

Juan Bernardo Botero Botero v Empresa de Obras Sanitarias de Caldas S.A., E.S.P. – EMPOCALDAS, cp. Mauricio Fajardo Gómez

Se declaró infundado el recurso de anulación interpuesto contra el laudo arbitral proferido el 26 de agosto de 2010 por el Tribunal de Arbitramento constituido para dirimir las controversias surgidas en relación con el contrato de consultoría No. 104 de 2007, celebrado entre el señor Juan Bernardo Botero y la Empresa de Obras Sanitarias de Caldas S.A., E.S.P. - EMPOCALDAS S.A., E.S.P.

Teachers’ Beliefs and Perceptions of Bullying and Bullying Prevention Initiatives

While bullying prevention programs appear to be decreasing the number of bullying incidents overseas, bullying prevention programs here in Canada have not been proving as effective. Evaluations of bullying prevention programs often focus on the outcomes and neglect to examine the training regimen for teachers. As teachers are on the front lines of bullying prevention programs, the current study explored teachers’ beliefs about the various types of bullying, their perceptions of their own abilities (e.g., teacher bullying prevention efficacy (TBPE), self-concept, and theory of mind) to implement bullying prevention initiatives, and how the school climate may influence their efficacy beliefs. Participants in the current study were 61 Canadian teachers (n = 51 women), predominantly from Ontario. Participating teachers represented all elementary division levels (primary, junior, and intermediate). Participants’ teaching experience ranged from zero years of teaching (pre-service) to 28 years of experience (M = 10.50, SD = 7.35). It was found that participants reported a relatively high TBPE score, which was related to their likely intervention in cyberbullying situations but not for other forms of bullying situations. It was found that teachers were most likely to intervene in physical bullying than verbal, relational, and cyberbullying, respectively. TBPE was influenced by the school climate. Teachers’ scores on the theory of mind scale was not a significant indicator of any teachers’ bullying beliefs. Analyses exploring the relationship between bullying beliefs and self-concept, morality predicted teachers TBPE scores and the likelihood of intervention. Teachers’ recommendations for bullying prevention training and school bullying prevention programs were explored. Results are discussed in terms of implications for practice and future research.

Pantoprazole intraveineux aux soins intensifs pédiatriques: un modèle de pharmacocinétique de population

Objectifs : Définir les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole intraveineux en soins intensifs pédiatriques et déterminer l’influence qu’exercent sur ceux-ci les facteurs démographiques, le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du cytochrome (CYP) 2C19. Méthode : Cent cinquante-six concentrations plasmatiques de pantoprazole provenant d’une population de 20 patients (âgés de 10 jours à 16.4 ans) à risque ou atteints d’une hémorragie gastroduodénale de stress, ayant reçu des doses quotidiennes de pantoprazole de 19.9 à 140.6 mg/1.73m2, ont été analysées selon les méthodes non compartimentale et de modélisation non linéaire à effets mixtes. Résultats : Une clairance médiane (CL) de 0.14 L/h/kg, un volume apparent de distribution de 0.20 L/kg et une demi-vie d’élimination de 1.7 h ont été déterminés via l’approche non compartimentale. Le modèle populationnel à deux compartiments avec une infusion d’ordre zéro et une élimination d’ordre un représentait fidèlement la cinétique du pantoprazole. Le poids, le SRIS, la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du CYP2C19 constituaient les covariables significatives rendant compte de 75 % de la variabilité interindividuelle observée pour la CL. Seul le poids influençait significativement le volume central de distribution (Vc). Selon les estimations du modèle final, un enfant de cinq ans pesant 20 kg avait une CL de 5.28 L/h et un Vc de 2.22 L. La CL du pantoprazole augmentait selon l’âge et le poids tandis qu’elle diminuait respectivement de 62.3%, 65.8% et 50.5% en présence d’un SRIS, d’un inhibiteur du CYP2C19 ou d’une dysfonction hépatique. Conclusion : Ces résultats permettront de guider les cliniciens dans le choix d’une dose de charge et dans l’ajustement des posologies du pantoprazole en soins intensifs pédiatriques dépendamment de facteurs fréquemment rencontrés dans cette population.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Cardiovascular effects of a medetomidine constant rate infusion at different dose levels in anaesthetized dogs

Les effets cardiovasculaires des alpha-2 agonistes, particulièrement importants chez les chiens, limitent leur utilisation en pratique vétérinaire. La perfusion à débit constant (PDC) de ces drogues, comme la médétomidine (MED) permettrait un contrôle plus précis de ces effets. Les effets hémodynamiques de plusieurs doses de MED en PDC ont été évalués chez le chien. Lors de cette étude prospective, réalisée en double aveugle, 24 chiens en santé, ont reçu de façon aléatoire une des 6 doses de MED PDC (4 chiens par groupe). Les chiens ont été ventilés mécaniquement pendant une anesthésie minimale standardisée avec de l’isoflurane dans de l’oxygène. Une dose de charge (DC) de médétomidine a été administrée aux doses de 0.2, 0.5, 1.0, 1.7, 4.0 ou 12.0 µg/kg pendant 10 minutes, après laquelle la MED PDC a été injectée à une dose identique à celle de la DC pendant 60 minutes. L’isoflurane a été administré seul pendant une heure après l’administration d’une combinaison d’ISO et de MED PDC pendant 70 minutes. La fréquence cardiaque (FC), la pression artérielle moyenne (PAM) et l’index du débit cardiaque (IC) ont été mesurés. Des prélèvements sanguins ont permis d’évaluer le profil pharmacocinétique. D’après ces études, les effets hémodynamiques de la MED PDC pendant une anesthésie à l’isoflurane ont été doses-dépendants. L’IC a diminué progressivement alors que la dose de MED augmentait avec: 14.9 (12.7), 21.7 (17.9), 27.1 (13.2), 44.2 (9.7), 47.9 (8.1), and 61.2 (14.1) % respectivement. Les quatre doses les plus basses n’ont provoqué que des changements minimes et transitoires de la FC, de la PAM et de l’IC. La pharmacocinétique apparaît clairement dose-dépendante. De nouvelles expériences seront nécessaires afin d’étudier l’utilisation clinique de la MED PDC.

Étude de la fonction vasculaire et du remodelage cardiaque avant l’établissement de l’obésité et de la dyslipidémie chez les rats femelles Sprague-Dawley recevant une diète riche en gras

Des lacunes existent au niveau des connaissances concernant les modifications cardiovasculaires manifestées avant l’établissement d’obésité et en absence d’hyperlipidémie. Dans cette optique, la présente étude a testé l'hypothèse générale qui stipule que l’administration d’une diète riche en gras pour une période de 8 semaines chez les rats femelles influence négativement la fonction et le remodelage cardiaque, avant le développement de l’obésité et en absence d’hyperlipidémie et d’hyperglycémie. Afin de répondre à cette problématique, des rats femelles Sprague-Dawley ont été assignés à une diète standard (SD; 12,5% lipides, kcal) ou riche en gras (HF; 42% lipides, kcal) pour une période de 8 semaines. Cette durée était insuffisante pour induire le développement d’une dyslipidémie ou une augmentation significative de la masse corporelle chez les animaux HF(329±14g) comparativement aux rates SD (300±10g). Toutefois, une hypertension artérielle s’est développée chez les rates HF (130±4 vs 108±6 mmHg, p<0,05), accompagnée d’une altération des relaxations aortiques dépendantes de l’endothélium (relaxation maximale : 22±5% versus 53±8%, pour les animaux HF et SD respectivement, p<0,05). L’administration orale chronique de l’antioxydant resvératrol (RES; 20 mg·kg-1·jr-1) a prévenu le développement de ces altérations pathologiques, attestant d’une implication du stress oxydant. Au niveau cardiaque, le RES n’a toutefois pas inhibé le développement de fibrose périvasculaire secondaire à l’administration de la diète riche en gras. Suite à une insulte d’ischémie-reperfusion, la taille (SD : 0,29±0,09 versus HF : 0,32±0,13 cm), l’épaisseur (SD : 0,05±0,02 versus HF : 0,06±0,01 cm) et le contenu en collagène α1 type 1 (SD : 0,21±0,04 versus HF : 0,20±0,04 unités arbitraires/mm2) de la cicatrice du coeur infarci des rats HF étaient comparables au coeur infarci des rats SD. Malgré ces similitudes, le taux de décès était significativement (p<0,05) plus élevé chez les rats HF (56%) comparativement aux rats SD (5%). L’approche par électrophysiologie a démontré que l’administration de la diète riche en gras était associée à une augmentation (p<0,05) du nombre d’extrasystoles ventriculaires induites. Cette élévation de l’incidence était associé à une hyperinnervation sympathique fonctionnelle, tel que démontré par une élévation (p<0,05) de la densité des fibres neurofilament-M (HF : 2830±250 versus SD : 2020±260 μm2/mm2) et de la protéine de l’hydroxylase de la tyrosine. La fonctionnalité des jonctions intercellulaires était également atteinte, caractérisée par une latéralisation et internalisation de connexine 43 ainsi qu’une diminution de l’expression de connexine 40 au niveau des disques intercalaires. Ainsi, avant l’établissement de l’obésité et d’une dyslipidémie, les rats femelles modestement hypertendus présentent un phénotype arythmogénique cardiaque en partie dû à une hyperinnervation sympathique et une expression altérée concomitante de la distribution et de l’expression des jonctions intercellulaires. L’absence de symptômes cliniques d’obésité dans la présente étude ne fournit aucun indice au clinicien quant à la susceptibilité accrue aux arythmies ventriculaires. Ainsi, en présence d’une hypertension artérielle modérée chez un patient non-obèse, une mesure de l’activité sympathique par la quantification des niveaux circulants de catécholamines pourrait être bénéfique afin de détecter les patients à risque de mort subite.

Évaluation et contrôle de l'irrégularité de la prise médicamenteuse : proposition et développement de stratégies rationnelles fondées sur une démarche de modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'hétérogénéité de réponses dans un groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament, vise à contrôler en amont cette irrégularité. L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique. Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse. De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité comme outil de contrôle de l'antibiorésistance. Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble donner des temps d'échantillonnage convenables à la fois pour l'employé et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable. De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublis

Étude d’impact de l’alimentation entérale précoce sur la durée de séjour hospitalier pour la chirurgie colique

Introduction: La réinstitution de l’alimentation entérale en deçà de 24h après une chirurgie digestive semble a priori conférer une diminution du risque d’infections de plaie, de pneumonies et de la durée de séjour. Le but de cette étude est de vérifier l’effet de la reprise précoce de l’alimentation entérale sur la durée de séjour hospitalier suite à une chirurgie colique. Méthodes: Il s’agit d’une étude prospective randomisée dans laquelle 95 patients ont été divisés aléatoirement en deux groupes. Dans le groupe contrôle, la diète est réintroduite lorsque le patient passe des gaz ou des selles per rectum, et qu’en plus il n’est ni nauséeux ni ballonné. Les patients du groupe expérimental reçoivent pour leur part une diète liquide dans les 12 heures suivant la chirurgie, puis une diète normale aux repas subséquents. L’objectif primaire de cette étude est de déterminer si la réinstitution précoce de l'alimentation entérale post chirurgie colique diminue la durée de séjour hospitalier lorsque comparée au régime traditionnel de réintroduction de l’alimentation. Les objectifs secondaires sont de quantifier l’effet de la réintroduction précoce de la diète sur les morbidités periopératoires et sur la reprise du transit digestif. Résultats: La durée de séjour hospitalier a semblé être légèrement diminuée dans le groupe expérimental (8,78±3,85 versus 9,41±5,22), mais cette difference n’était pas statistiquement significative. Des nausées ou des vomissements furent rapportés chez 24 (51%) patients du bras experimental et chez 30 (62.5%) patients du groupe contrôle. Un tube nasogastrique a du être installé chez un seul patient du groupe experimental. La morbidité périopératoire fut faible dans les deux groupes. Conclusion: Il semble sécuritaire de nourrir précocément les patients suite à une chirurgie colique. Cependant cette étude n’a pu démontrer un impact significatif de la reintroduction précoce de l alimentation per os sur la durée de séjour hospitalier.