A cultura das celebridades e os Jovens: do consumo à participação

Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Ciências da Comunicação, especialização em Estudos dos Media e Jornalismo

The HIF1A Functional Genetic Polymorphism at Locus +1772 Associates with Progression to Metastatic Prostate Cancer and Refractoriness to Hormonal Castration

The hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF1a) is a key regulator of tumour cell response to hypoxia, orchestrating mechanisms known to be involved in cancer aggressiveness and metastatic behaviour. In this study we sought to evaluate the association of a functional genetic polymorphism in HIF1A with overall and metastatic prostate cancer (PCa) risk and with response to androgen deprivation therapy (ADT). The HIF1A +1772 C>T (rs11549465) polymorphism was genotyped, using DNA isolated from peripheral blood, in 1490 male subjects (754 with prostate cancer and 736 controls cancer-free) through Real-Time PCR. A nested group of cancer patients who were eligible for androgen deprivation therapy was followed up. Univariate and multivariate models were used to analyse the response to hormonal treatment and the risk for developing distant metastasis. Age-adjusted odds ratios were calculated to evaluate prostate cancer risk. Our results showed that patients under ADT carrying the HIF1A +1772 T-allele have increased risk for developing distant metastasis (OR, 2.0; 95%CI, 1.1-3.9) and an independent 6-fold increased risk for resistance to ADT after multivariate analysis (OR, 6.0; 95%CI, 2.2-16.8). This polymorphism was not associated with increased risk for being diagnosed with prostate cancer (OR, 0.9; 95%CI, 0.7-1.2). The HIF1A +1772 genetic polymorphism predicts a more aggressive prostate cancer behaviour, supporting the involvement of HIF1a in prostate cancer biological progression and ADT resistance. Molecular profiles using hypoxia markers may help predict clinically relevant prostate cancer and response to ADT.

Homogneous time resolved fluorescence: a new technique for detection and quantifications of infliximab in autoimmune patients

RESUMO:As terapias biológicas revolucionaram o tratamento das doenças autoimunes nos últimos anos. Tipicamente têm como alvos mediadores importantes no mecanismo das doenças. Os antagonistas do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) são um grupo de agentes biológicos muito prescrito, pois estão indicados no tratamento de doenças imuno-mediadas comuns, tais como artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, artrite psoriática, espondilite anquilosante, doença de Crohn e colite ulcerosa. Com o uso frequente de inibidores do TNF-α, tem-se tornado evidente que estes agentes têm um potencial imunogénico importante, que pode comprometer o prognóstico a longo prazo dos doentes cronicamente tratados. A produção de anticorpos anti-fármaco parece causar falência terapêutica secundária em muitos doentes. Um dos efeitos dos anticorpos anti-fármaco é o aumento da eliminação do fármaco. A eliminação do fármaco, por sua vez, varia entre indivíduos, refletindo diferentes perfis farmacocinéticos. A determinação dos níveis séricos mínimos do agente anti-TNF-α é assim muito informativa e pode auxiliar nas decisões terapêuticas. Contudo, os testes imunológicos para determinar as concentrações séricas do fármaco não estão facilmente disponíveis na prática clínica. De forma a investigar uma nova técnica potencialmente fidedigna e prática para a deteção e quantificação dos agentes biológicos anti-TNF-α, foi testada a técnica por HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer) para a determinação de concentrações séricas de infliximab. Apesar de apresentar algumas limitações relacionadas com as condições de leitura da fluorescência, esta técnica provou obter resultados próximos das concentrações obtidas por ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) bridging. Adicionalmente, tem a vantagem de ser de execução muito mais fácil e rápida. Deste modo, a técnica por HTRF poderá ser otimizada e tornar-se uma valiosa ferramenta laboratorial para orientar as decisões terapêuticas em doentes autoimunes com falência da terapêutica anti-TNF-α.--------- ABSTRACT: Biologic therapies revolutionized the treatment of autoimmune diseases in the last years. Typically, they target important disease mediators. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) antagonists constitute a very prescribed group of biologic agents as they are indicated for the treatment of common immune-mediated diseases, such as rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’s disease and ulcerative colitis. With the increasing use of TNF-α inhibitors it has been noticed that they have an important immunogenic potential that can compromise long-term outcomes in chronically treated patients. The production of anti-drug antibodies seems to cause secondary therapeutic failure in many patients. One of the effects of anti-drug antibodies is the enhancement of drug clearance. Drug clearance, in turn, varies among individuals, reflecting different pharmacokinetic profiles. Determination of serum anti-TNF-α drug trough levels is though very informative and could support treatment decisions. However, immunologic assays to determine drug serum concentrations are not readily available in clinical practice. In order to investigate a potentially reliable and practical new technique for detection and quantification of anti-TNF-α biologic agents, homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTRF) technique was tested for determination of serum infliximab concentrations. Although presenting some limitations related with fluorescence reading conditions, this technique proved to give results close to the concentrations obtained by the widely used bridging enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). In addition, it has the advantage of being much easier and faster to perform. Thus, HTRF technique can be optimized and become a valuable laboratorial tool to guide treatment decisions in autoimmune patients with anti-TNF-α therapy failure.

Velhos e Novos Anticoagulantes Orais. Perspectiva Farmacológica

A terapêutica anticoagulante oral está em mudança. A varfarina e o acenocumarol constituem ainda o padrão anticoagulante oral em muitos contextos clínicos. Mas, face às limitações dos antivitamínicos K, resultantes do lento início de ação farmacológica, da janela terapêutica estreita, do metabolismo variável dependente do citocromo P450, das múltiplas interações com fármacos e com alimentos e do risco potencial de complicações hemorrágicas, nos últimos anos tem-se procurado afirmar, na terapêutica anticoagulante oral, novos grupos farmacológicos capazes de superar estes problemas. Atualmente, a investigação farmacológica centra-se no desenvolvimento de novas moléculas, não peptídicas, inibidoras de instantes fulcrais do sistema de coagulação (trombina e fator Xa), com um padrão farmacodinâmico e farmacocinético previsível e consistente, administradas por via oral. Destes compostos, três (dabigatrano, rivaroxabano e apixabano) têm já indicações terapêuticas definidas (ou a definir), assentes em largos estudos de fase III de intervenção, enquanto muitos outros compostos estão em fases menos avançadas do seu desenvolvimento. Nesta revisão, sumariamos e discutimos a farmacologia da varfarina/acenocumarol e dos novos inibidores diretos da trombina e do fator Xa, objetivando semelhanças e assinalando diferenças que ajudam a fundamentar as nossas opções terapêuticas.

Imunopatologia da hanseníase: a complexidade dos mecanismos da resposta imune do hospedeiro ao Mycobacterium leprae

A hanseníase, cujo agente etiológico Mycobacterium Ieprae, é doença de amplo espectro clínico e imunopatológico. Suas apresentações clínicas estão correlacionadas com padrões imunológicos distintos, variando de uma vigorosa resposta imune mediada por células ao M. Ieprae, com padrão Th1 no pólo tuberculóide, a uma ausência de resposta celular específica aos antígenos do M. Ieprae no pólo lepromatoso, com predomínio da resposta Th2 e exacerbação da resposta humoral. É provável que a suscetibilidade ao M. Ieprae é determinada por diferentes genes polimórficos. Estudos adicionais são necessários para esclarecer os mecanismos das interações complexas entre as citocinas e a participação da diversidade fenotípica da rede de células que contribuem para a defesa do hospedeiro. O entendimento de tais mecanismos poderá oferecer novas abordagens para identificar agonistas e/ou antagonistas para os efeitos pró- ou anti-inflamatórios e em quais circunstâncias sua utilização seria apropriada para intervenções imunológicas e/ou imunoterapeuticas.

Cafeína e resistência à insulina: qual o papel da adenosina?

O seguinte prémio: - Prémio Hargreaves 2012, Guarino MP, Ribeiro MJ, Sacramento JF, Antunes DD, Conde SV, Chronic caffeine intake reverses age-induced insulin resistance in the rat: effects on skeletal muscle glut4 expression and AMPK activity, Sociedade Portuguesa de Diabetologia (SPD) e Jaba Recordati.

Infecção de Conotrachelus humeropictus Fiedler (Coleoptera: Curculionidae) por Metarhizium anisopliae (Metsch.) Sor. e Beauveria bassiana (Bals.) Vuill. no solo

Foi avaliada a infecção de larvas de Conotrachelus humeropictus Fiedler, séria praga do cacaueiro (Theobroma cacao L.) e do cupuaçuzeiro (T. grandiflorum (Willd. ex Spreng.) Schum.) na Amazônia brasileira, por Metarhizium anisopliae (Metsch.) Sor. e Beauveria bassiana (Bals.) Vuill. A pesquisa foi desenvolvida nos campos experimentais da Comissão Executiva do Plano da Lavoura Cacaueira - CEPLAC, em Ouro Preto D'Oeste, Rondônia. Foram testadas suspensões de 3,93 χ 1010 conídios/ml de M. anisopliae e 4,26 χ 1010 conídios/ml de B. bassiana, pulverizadas superficialmente em solo contido em recipientes de PVC, onde em diferentes dias após a pulverização (um, três, sete e quatorze dias) liberou-se larvas do último ínstar da praga. Beauveria bassiana mostrou-se mais eficiente (52,0% de mortalidade) do que M. anisopliae (42,7%), evidenciando assim, seu maior potencial no controle da praga. Os índices de mortalidade foram estatisticamente iguais para larvas liberadas até o 7º dia da contaminação, decrescendo significativamente no 14º dia. A queda na efetividade pode estar associada à presença de microrganismos antagonistas no solo.

Tratamento medicamentoso da doença arterial coronária estável em centros de atendimento primário e terciário

OBJETIVO: Observar a distribuição das drogas em pacientes com doença arterial coronária (DAC) estável, em centros de atendimento (CA) primário e terciário. MÉTODOS: Foram analisados, 300 pacientes, consecutivos, no ambulatório do Grupo de Coronariopatias do INCOR com diagnóstico de DAC, idades entre 31 a 80 (58,5±8,0) anos, sendo 205 (68%) do sexo masculino e 95 (32%) do feminino e estudadas as características clínicas e hemodinâmicas. Avaliaram-se as drogas utilizadas, inicialmente, nos CA primários (comunitários) e, posteriormente, no CA terciário. RESULTADOS: As drogas mais utilizadas nos CA primários foram os b-bloqueadores (50% dos pacientes), nitratos (48%), bloqueadores dos canais de cálcio (46%), ácido acetil-salicílico (44%), diuréticos (30%) e os inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ECA), em 11% dos pacientes. No CA terciário as drogas mais utilizadas foram o ácido acetil-salicílico (76% dos casos), nitratos (55%), diuréticos (49%), inibidores da ECA (42%), os antagonistas dos canais de cálcio (37%) e os betabloqueadores (35% dos pacientes). Os b-bloqueadores foram mais prescritos em CA primário, p= 0,02, já os inibidores da ECA, p<0,0001, o ácido acetil-salicílico, p<0,0001 e os diuréticos, p= 0,002, foram mais prescritos no CA terciário. CONCLUSÃO: O tratamento farmacológico preconizado para a DAC estável deve ser otimizado em ambos os CA, dando prioridade às drogas que modificam a história natural da doença, como os betabloqueadores, antiagregantes plaquetários, e os inibidores da ECA nos pacientes com disfunção ventricular esquerda.

Efeitos do carvedilol (bloqueador b1,b2,a1) na insuficiência cardíaca refratária

OBJETIVO: Os efeitos dos beta-bloqueadores na insuficiência cardíaca (IC) refratária não têm sido adequadamente estudados. Investigamos os efeitos do carvedilol (bloqueador b1,b2,a1) nos sintomas e na função ventricular de portadores de IC refratária. MÉTODOS: Foram estudados 21 pacientes, idade média de 56±10 anos, 9 em classe funcional (CF) IV, e 12 em CF III intermitente com IV. A dose inicial de carvedilol foi de 6,25mg e, se tolerada, aumentada progressivamente. A dose média final foi 42±11mg. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínicas e eletrocardiográficas seriadas. Realizaram-se, antes e com 196±60 dias de evolução, ecocardiograma e ventriculografia radioisotópica. RESULTADOS: O medicamento foi tolerado em 16 (76%) pacientes. Um paciente está em fase de titulação em CF II. Com 196±60 dias de evolução observaram-se 8 pacientes em CF I e 7 em II; redução da freqüência cardíaca de 96±15 para 67±10bpm (p<0,0001); redução do diâmetro diastólico final de ventrículo esquerdo (VE) de 73±13 para 66±12mm (ecocardiograma) (p<0,009); e aumento da fração de ejeção de VE de 0,21±0,06 para 0,34±0,12 (p<0,0003). CONCLUSÃO: O carvedilol devido aos seus efeitos benéficos na função ventricular, remodelamento e CF é, se tolerado, uma potencial alternativa terapêutica no tratamento medicamentoso da IC refratária. Entretanto, estudos adicionais são necessários para definição do efeito a longo prazo neste específico subgrupo de pacientes.

La plasticidad sináptica en hipocampo como posible sustrato neurobiológico del desarrollo de tolerancia rápida a benzodiazepinas

La administración crónica de bezodiazepinas induce tolerancia a sus efectos sedativos, como así también los que se observan sobre las alteraciones motoras y a su efecto como relajante muscular. Es de destacar que el desarrollo de tolerancia a las distintas acciones mencionadas, se desarrolla de manera rápida. Recientemente distintos autores han descripto que la administración previa de antagonistas de los receptores al glutámico de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) es capaz de revertir el desarrollo de tolerancia al efecto hipolocomotor de diazepam (DZ). Resultados recientes de este laboratorio han demostrado que durante el desarrollo de tolerancia al efecto hipolocomotor de DZ se produce un incremento de la plasticidad sináptica en el hipocampo de estos animales. Ha sido sugerido que un fenómeno asociativo o de aprendizaje, subyace al desarrollo de tolerancia a benzodiazepina como así también al desarrollo de tolerancia a otras drogas psicoactivas. Los receptores de glutamato, involucrados en la prevención del desarrollo a la tolerancia a DZ, como así también a otras drogas psicoactivas, es un tipo de receptores al glutámico, llamado NMDA. Estos receptores han sido relacionados con la plasticidad neural y conductual. Más aún, se ha propuesto que proponen que la tolerancia y la dependencia a opiáceos depende de la activación de receptores NMDA. Objetivos del proyecto: * Demostrar que en el desarrollo rápido de tolerancia al efecto hipolocomotor de DZ participan elementos que demuestran la existencia de un proceso de aprendizaje. * Determinar si el incremento de la plasticidad sináptica observada en el hipocampo de animales en los cuales se desarrolló tolerancia al efecto hipolocomotor de DZ, puede ser el sustrato neurobiológico del proceso de aprendizaje postulado.

Efeito do bisoprolol sobre a função cardíaca e o exercício em pacientes com insuficiência cardíaca

OBJETIVO: Avaliar o efeito do bisoprolol sobre a capacidade de exercício e a função ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca. MÉTODOS: Foi feita a análise das variáveis clínicas e hemodinâmicas, da função e do remodelamento ventricular, e da ergoespirometria de pacientes com insuficiência cardíaca com diferentes etiologias, antes e após administração de bisoprolol. RESULTADOS: Foram analisados 22 pacientes, dos quais 1 paciente não tolerou a medicação e 14 pacientes alcançaram a meta do estudo. A média das idades foi de 52 anos (36 a 64 anos), 9 pacientes eram do sexo masculino e 5 eram do sexo feminino, com tempo médio de seguimento de 551 dias (238 a 1.109 dias). Foram observados melhora da classe funcional, redução da freqüência cardíaca de repouso (78,8 + 8,7 bpm vs. 63 + 6,4 bpm; p < 0,001), aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (31,3 + 8,5% vs. 39 + 14,7%; p = 0,043) e tendência a melhora do escore de qualidade de vida (31 + 20,6 vs. 17,8 + 14,8; p = 0,058). Ocorreu queda da freqüência cardíaca máxima no exercício (138,1 + 20,2 vs. 116,7 + 27,1; p = 0,01) e do consumo máximo de oxigênio (20,9 + 6,8 vs. 15,1 + 3,5; p < 0,001). Não houve modificação do slope VE/VCO2. Os efeitos ocorreram em todas as etiologias, inclusive na doença de Chagas. CONCLUSÃO: O bisoprolol produziu melhora clínica e hemodinâmica e de função cardíaca nas diferentes etiologias, sem, entretanto, apresentar efeitos de melhora na capacidade de exercício.

Manejo de patógenos que habitan el suelo en cultivos de tomate protegidos

El tomate es la hortaliza más cultivada bajo cubierta en la Argentina, con aproximadamente 60 ha. en Córdoba. La apertura de nuestros mercados a la exportación duplicó la superficie cultivada. Diferencias pronunciadas en la producción bajo cobertura (140.000-160.000 kg/ha) y a campo (60.000-80.000 kg/ha) más la posibilidad de entrar en el mercado en épocas no normales (primicia) con altos precios, hacen de esta tecnología un importante recurso para obtener mayores divisas. La problemática fitopatológica de los cultivos hortícolas en invernáculo adquiere particular importancia ya que posee características especiales y diferentes de las que se plantean en cultivos a campo. Los hongos patógenos que tienen su hábitat en el suelo encuentran en el ambiente protegido condiciones ideales para su desarrollo, lo que dificulta los métodos de lucha. Las condiciones ambientales favorables del invernáculo, alta humedad con condensación del vapor de agua en paredes y techos en los meses de otoño e invierno y el goteo continuo sobre las plantas, crean un microclima que facilita el establecimiento de patógenos. (...) Esfuerzos para reducir el uso de productos químicos en este tipo de sistemas productivos donde su impacto es muy alto, así como el hecho de que funguicidas y esterilizantes del suelo están siendo retirados del mercado por su toxicidad aumentaron en los últimos años el interés por el control cultural y biológico. El Objetivo general: manejo cultural-químico-biológico de Rhizoctonia solani y Fusarium oxysporum f. Sp. Licopersii en cultivos protegidos de tomate. Los Objetivos específicos son: a) Aislamiento, identificación y caracterización de antagonistas de Rhizoctonia solani. b) Control de Rhizoctonia solani a través de diferentes tipos de biomasa y esporos de antagonistas.

Efectos de las situaciones estresantes sobre la ansiogenésis y el consumo de sustancias: interacciones con las estrategias cognitivo-comportamentales y las drogas antidepresivas

El presente proyecto desarrolla algunas hipótesis acerca de una de las emociones más primitivas: la ansiedad. Su influencia en los trastornos mentales está ampliamente reconocida, aunque sus causas y mecanismos están aún bajo intentos científicos de comprensión. Por otra parte intenta establecer relaciones entre la ansiedad y el consumo oral de drogas ansiolíticas. El proyecto está diseñado para estudiar la ansiedad en un modelo animal. Plantea por un lado, un procedimiento para inducir ansiedad y por otro un test de ansiedad independiente de la situación de inducción de la ansiedad, cuyo objetivo es hacer más válido el modelo, ya que en los seres humanos la ansiedad se mantiene independientemente de las situaciones. El diseño experimental en primera instancia permite la evaluación de variables tanto psicológicas como neurobiológicas y también la medición del consumo oral de benzodiacepinas. Se prevé también la utilización de drogas antidepresivas para estudiar su efecto per se y la interacción de las variables psicológicas. Objetivos * Evaluar los niveles diferenciales de ansiedad en sujetos expuestos a situaciones estresantes con distintos grados de predectibilidad y controlabilidad. * Evaluar la posible influencia de las estrategias cognitivo-comportamentales sobre la ansiedad. * Determinar la relación entre ansiedad y consumo de ansiolíticos. * Estudiar comparativamente los efectos de drogas antidepresivas sobre los cambios en la ansiedad y el consumo de ansiolíticos inducidos por estrés. * Utilizar herramientas farmacológicas como los antagonistas de los receptores NMDA, los cuales afectan el establecimiento de las estrategias cognitivo-comportamentales, para confirmar la posible influencia de las mencionadas estrategias sobre la ansiedad y el consumo de ansiolíticos.

Uso de betabloqueador no pós-operatório de cirurgia de Norwood modificada por Sano com cianose persistente

A cianose persistente constitui complicação freqüente no pós-operatório da cirurgia de Norwood modificada por Sano. Sua ocorrência pode ser explicada pela obstrução dinâmica da anastomose proximal do conduto sintético, que liga o ventrículo direito ao tronco pulmonar, evidenciada à ecocardiografia. A fim de melhorar a saturação arterial de oxigênio, foi recentemente descrita a utilização de betabloqueador, no período pós-operatório. Neste relato, descrevemos a utilização de propranolol em dois casos de cirurgia de Norwood modificada por Sano, demonstrando diminuição do gradiente no tubo sintético, aumento dos níveis de saturação arterial de oxigênio, diminuição da freqüência cardíaca e aumento da pressão arterial, traduzido em melhora clínica. Concluímos que autilização de betabloqueador nesses casos mostrou-se benéfica.

Betabloqueador tópico pode determinar resultados inconclusivos no ecocardiograma sob estresse com dobutamina em pacientes com glaucoma

O ecocardiograma sob estresse com dobutamina é um método bem estabelecido para avaliar doença arterial coronária, cuja sensibilidade tem sido potencializada pela adição de atropina no final do protocolo. Indivíduos com glaucoma, doença com alta prevalência em pacientes cardiopatas com mais de 40 anos, não podem se beneficiar do uso de atropina por ser contra-indicada neste grupo. Além disso, estes indivíduos são tratados freqüentemente com betabloqueadores tópicos (colírios), que podem exercer efeitos sistêmicos diminuindo a freqüência cardíaca, pressão arterial e capacidade pulmonar. O objetivo do nosso trabalho foi verificar se a ocorrência de um possível efeito sistêmico causado por estes colírios, causando baixa resposta cronotrópica, poderia determinar resultados inconclusivos no ecocardiograma sob estresse pela dobutamina nestes pacientes com glaucoma.