Substance misuse problems during pregnancy with special emphasis on buprenorphine

Maternal drug abuse during pregnancy endangers the future health and wellbeing of the infant and growing child. On the other hand, via maternal abstinence, these problems would never occur; so the problems would be totally preventable. Buprenorphine is widely used in opioid maintenance treatment as a substitute medication. In Finland, during 2000 s buprenorphine misuse has steadily increased. In 2009 almost one third of clientele of substance treatment units were in treatment because of buprenorphine dependence. At Helsinki Women s Clinic the first child with prenatal buprenorphine exposure was born in 2001. During 1992-2001 in the three capital area maternity hospitals (Women s clinic, Maternity hospital, Jorvi hospital) 524 women were followed at special antenatal clinics due to substance abuse problems. Three control women were drawn from birth register to each case woman and matched for parity and same place and date of the index birth. According to register data mortality rate was 38-fold higher among cases than controls within 6-15 years after index birth. Especially, the risk for violent or accidental death was increased. The women with substance misuse problems had also elevated risk for viral hepatitis and psychiatric morbidity. They were more often reimbursed for psychopharmaceuticals. Disability pensions and rehabilitation allowances were more often granted to cases than controls. In total 626 children were born from these pregnancies. According to register data 38% of these children were placed in out-of-home care as part of child protection services by the age of two years, and half of them by the age of 12 years, the median follow-up time was 5.8 years. The risk for out-of-home care was associated with factors identifiable during the pre- and perinatal period. In 2002-2005 67 pregnant women with buprenorphine dependence were followed up at the Helsinki University Hospital, Department of Obstetrics and Gynecology. Their pregnancies were uneventful. The prematurity rate was similar and there were no more major anomalies compared to the national statistics. The neonates were lighter compared to the national statistics. They were also born in good condition, with no perinatal hypoxia as defined by standard clinical parameters or certain biochemical markers in the cord blood: erythropoietin, S100 and cardiac troponin-t. Almost 80% of newborns developed neonatal abstinence syndrome (NAS) and two third of them needed morphine medication for it. Maternal smoking over ten cigarettes per day aggravated and benzodiazepine use attenuated NAS. An infant s highest urinary norbuprenorphine concentration during their first 3 days of life correlated with the duration of morphine treatment. The average length of infant s hospital stay was 25 days.

Impacto de la evolución científico-tecnológica en la Bioética neonatal-perinatal

Resumen: Los avances científico-tecnológicos en neonatología en los últimos 40 años han permitido una importante mejoría en la sobrevida de recién nacidos de extremo bajo peso al nacer, sin embargo la mortalidad neonatal aun representa un porcentaje muy grande de la mortalidad infantil. Esto esta principalmente relacionado a las muertes por prematuridad y sus complicaciones, anomalías congénitas y asfixia perinatal. La mayoría de los recién nacidos son tratados favorablemente en sala de partos y son admitidos a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). La incertidumbre en el pronóstico de los prematuros extremos en el límite de la viabilidad con alto riesgo de morir en la UCIN o presentar alguna discapacidad, presenta un difícil dilema ético. Se deberá considerar cada caso en forma individual y evaluar el riesgo-beneficio entre las conductas a seguir y el “mejor interés para el niño” y los deseos de los padres que guiarán a decisiones éticas. Diferentes guías de cuidado y variaciones en la práctica médica en los límites de la viabilidad fetal se han descripto dentro y entre países. El objetivo es proveer a los padres una comunicación abierta, directa y transparente con suficiente entendimiento de los factores más relevantes en relación a la situación clínica, el pronóstico y las opciones de tratamiento para que ellos puedan tener una significativa participación en la toma de decisiones. Aceptar que en neonatología, hacer todo lo que uno puede hacer puede ser perjudicial, no útil o beneficioso. No todo lo técnicamente posible es éticamente correcto. El dilema afecta tanto al origen de la vida como a la terminación de la vida.

Aspectos evolutivos da depressão pós-parto e fatores associados

A depressão pós-parto (DPP) é uma condição prevalente que afeta globalmente as mulheres puérperas. Uma hipótese evolutiva aborda a depressão, e consequentemente a DPP, como uma resposta proveniente da evolução do comportamento humano ao longo da História, através da seleção natural. A teoria do investimento parental sugere que os pais não investem automaticamente em toda prole; o investimento é direcionado para que o sucesso reprodutivo seja máximo. No caso de os riscos superarem os benefícios reprodutivos, sintomas de depressão se desenvolvem como sinal de alerta. O objetivo do estudo foi identificar fatores associados à DPP que fossem compatíveis com a teoria do investimento parental. Estudo transversal realizado com 811 mães de lactentes até cinco meses de idade, no município do Rio de Janeiro. A presença de DPP foi definida com base no escore da Escala de Edinburgh (EPDS). Fatores potencialmente associados à DPP foram analisados através de regressão logística com ajuste para fatores de confundimento. Os fatores significativamente associados à DPP foram: apoio social inadequado (OR 3,38; IC 95% 2,32-4,94), baixa escolaridade (OR 2,82; IC 95% 1,69-4,70), violência física entre parceiros íntimos na gestação (OR 2,33; IC 95% 1,56-3,47), idade materna inferior a 35 anos (OR 2,20; IC 95% 1,05-4,64), falta de companheiro (OR 1,90; IC 95% 1,16-3,12), internações durante a gestação (OR 1,87; IC 95% 1,12-3,14) e prematuridade do recém-nascido (OR 1,87; IC 95% 1,02-3,42). Em suma, identificamos alguns fatores associados à DPP que podem ser úteis no rastreamento e acompanhamento de mulheres de risco. Alguns dos fatores associados à DPP podem ser explicados através das hipotéses evolutivas contempladas neste estudo. Entretanto, os achados encontrados não são suficientes para esgotar o conhecimento referente a esta questão. Futuras pesquisas devem focar em diferentes abordagens desta condição e acompanhamento das consequências para as mulheres e suas famílias.

Depressão pós-parto e estado nutricional infantil no segundo mês de vida

INTRODUÇÃO: As chances de adoecer e de mortalidade são maiores, em crianças com estado nutricional (EN) inadequado nos primeiros meses de vida. Fatores de risco para o EN inadequado, incluem os aspectos psicossociais maternos, como a ansiedade, a depressão pós-parto (DPP), a ausência de suporte social. No entanto, são poucos os estudos sobre o papel destes fatores na determinação do EN infantil e seus resultados controversos. OBJETIVO: Investigar a relação entre depressão no pós-parto e o estado nutricional infantil inadequado no segundo mês de vida. MÉTODOS: Trata-se de um estudo seccional com 466 crianças aos dois meses de vida (média= 65 dias; DP=0,5) oriundas de unidades básicas de saúde do município do Rio de Janeiro, realizado entre junho de 2005 e dezembro de 2009. Para compor o desfecho, médias de peso-para-idade foram expressas em escores z e comparadas às informações da nova curva de referência WHO (2006) para menores de cinco anos. Foram classificadas como estado nutricional inadequado, crianças com escore z abaixo de -2, baixo peso-para-idade, e crianças com escore z acima de +2, excesso de peso-para- idade. Informações referentes à DPP foram obtidas por meio da aplicação da versão em português do instrumento EPDS (Edinburgh Postnatal Depression Scale). As análises das associações entre a DPP e os desfechos foram verificadas via modelos de regressão logística multinomial, mediante estimativas de razões de chances (OR) brutas e ajustadas e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC 95). RESULTADOS: A amostra revelou escores z médios de -0,22 para peso-para-idade, 4,51%(n=21) apresentaram baixo peso-para- idade e 1,72% (n=8) de excesso de peso-para-idade. A prevalência de depressão foi de 27,6%. Nas análises brutas, filhos de mães deprimidas apresentavam 2,45 mais chance (OR=2,45; I.C. 95%=1,01-5,93;p-valor=0,050) de baixo peso-para-idade e 0,38 chance de excesso de peso-para-idade (OR=0,38;I.C. 95%=0,04-3,17;p-valor=0,38), do que os filhos de mães não deprimidas, porém esta associação apresentou nível de significância maior que 5%. Após ajuste pelo peso ao nascer, condições ambientais, posse de utensílios, prematuridade, idade materna e escolaridade materna a associação entre depressão e estado nutricional infantil não apresentou significância estatística (OR=2,39;I.C. 95%=0,74-7,71;p- valor>0,05).CONCLUSÃO: A DPP não foi associada ao estado nutricional infantil.

Interações iniciais mãe-bebê: uma comparação entre díades de bebês prematuros e nascidos a termo

O estudo das interações iniciais entre mãe e bebê é fundamental para a compreensão da ontogênese humana (Seidl-de-Moura, et al., 2008) e para ajudar a promover a saúde relacional da díade. Nos estudos sobre as interações inicias entre mãe e bebê prematuro, ainda há um questionamento sobre se o nascimento prematuro e a internação em uma UTI-Neonatal fortalecem ou enfraquecem as trocas entre os membros da díade. Assim, neste estudo observou-se e analisou-se as interações iniciais entre mãe e bebê prematuro na UTI-Neonatal, observou o desenvolvimento das interações ao longo de dois meses, e comparou com interações de um grupo de mães-bebês nascidos a termo, de acordo com categorias predefinidas para a análise de vídeos. Também analisou, através de entrevistas, as características que as mães de cada tipo de díade relataram sobre seus filhos, bem como as metas de desenvolvimento apontadas e as emoções que expressaram em relação ao bebê. Participaram da pesquisa 20 díades mãe-bebê de nascidos a termo, e 20 díades de mãebebê de prematuros, nascidos entre 28 e 36 semanas de idade gestacional. Entre outras evidências, enquanto os bebês estavam na UTI-Neonatal, foram encontradas associações significativas entre as características maternas e as do bebê. Após a alta hospitalar, houve associações significativas entre a sincronia da díade e os comportamentos dos bebês. Não houve diferenças significativas entre as características de interações quando a díade estava na UTI-Neonatal e após dois meses. Não foram observadas diferenças significativas entre as díades de mães-bebês prematuros e mães-bebês a termo em relação à sincronia da díade, nem tampouco entre os comportamentos maternos nos dois momentos de observação, mas uma diferença significativa foi encontrada entre os comportamentos autorregulatórios dos bebês nascidos a termo e os dos prematuros. Verificou-se que para os dois grupos de mães, as emoções mais frequentemente relatadas foram as de amor e apego. As metas de desenvolvimento mais apontadas enquanto as mães estavam com seu bebê na UTI-Neonatal foram voltadas para o desenvolvimento físico do bebê, e quando os bebês estavam com dois meses, as metas eram mais voltadas para o desenvolvimento emocional, da mesma forma como ocorreu com as mães de bebês a termo. As características mais apontadas pelas mães ao pensarem em seus bebês enquanto eles estavam na UTI-Neonatal foram as físicas, enquanto após a alta, foram as pessoais e emocionais, assim como ocorreu com as mães de bebês nascidos a termo. Os resultados se contrapõem a afirmações de que em episódios de interação as mães de prematuros são menos sensitivas, mais intrusivas, e seus bebês, menos atentos e responsivos. Apontaram, ao contrário, para uma certa continuidade entre o que se observou na UTI-Neonatal e aos dois meses. Também não foram identificadas diferenças significativas na maioria das características de interações entre mães e bebês prematuros e mães e bebês nascidos a termo. Assim, tais resultados suavizam possíveis estigmatizações sobre estas mães e apontam a importância de se fortalecer essa relação na UTI-Neonatal através de estratégias de promoção de saúde.

Estudo do perfil clínico, metabólico, hormonal e inflamatório de crianças pré-púberes nascidas com baixo peso e sua relação com a prematuridade, retardo do crescimento intrauterino e ganho ponderal pós-natal

O baixo peso ao nascer (BPN) possui grande impacto na mortalidade neonatal, assim como no desenvolvimento de complicações futuras, como obesidade, hipertensão arterial sistêmica e resistência insulínica, condições relacionadas à doença cardiovascular aterosclerótica, principal causa de morbimortalidade no mundo. O objetivo desta pesquisa foi estudar o perfil clínico, metabólico, hormonal e inflamatório relacionado à doença cardiovascular em crianças pré-púberes de BPN, bem como avaliar a influência do BPN, prematuridade e restrição do crescimento intrauterino nas variáveis de interesse. Realizou-se estudo transversal com 58 crianças de dois a sete anos de BPN, sendo 32 prematuros adequados para idade gestacional (AIG), 17 prematuros pequenos para idade gestacional (PIG), 9 a termo PIG e 38 crianças de peso ao nascer adequado, nascidas no Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de janeiro, oriundas do Ambulatório de Pediatria Geral deste mesmo hospital. Frequências de perfil lipídico alterado, assim como medianas das variações no Z escore de peso e estatura do nascimento até o momento do estudo, do Z escore de índice de massa corporal (ZIMC), da circunferência da cintura, da pressão arterial sistólica e diastólica, do colesterol total, da lipoproteína de baixa densidade, da lipoproteína de baixa densidade, do triglicerídeo, da glicose, insulina, do Homeostasis Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR), da leptina, da adiponectina, da interleucina 6 e da proteína C reativa foram comparadas entre os dois grupos. No grupo de BPN, avaliou-se a correlação entre estas mesmas variáveis e peso de nascimento, idade gestacional, Z escores de peso e comprimento de nascimento e variações no Z escore de peso e comprimento até o primeiro ano, e até o momento do estudo, com ajuste para idade e sexo. O grupo de BPN apresentou maiores variações nos Z escore de peso (p-valor 0,0002) e estatura (p-valor 0,003) até o momento do estudo e menores níveis de adiponectina (p-valor 0,027). Não houve correlação entre as variáveis associadas ao risco cardiovascular e o grau de baixo peso, prematuridade ou crescimento intrauterino retardado. Os níveis de ZIMC (p-valor 0,0001), circunferência da cintura (p-valor 0,0008), pressão arterial diastólica (p-valor 0,046), insulina (p-valor 0,02), HOMA-IR (p-valor 0,016) e leptina (p-valor= 0,0008) se correlacionaram com a variação no Z escore de peso no primeiro ano. O ZIMC (p-valor 0,042) também se correlacionou com a variação do Z escore de comprimento no primeiro ano. Houve ainda correlação entre o ZIMC (p-valor 0,0001), circunferência da cintura (p-valor 0,0001), pressão arterial sistólica (p-valor 0,022), pressão arterial diastólica (p-valor 0,003), insulina (p-valor 0,007), HOMA-IR (p-valor 0,005) e leptina (p-valor 0,0001) com a variação no Z escore de peso até o momento do estudo. Os achados mostram que este grupo de crianças pré-púberes com BPN ainda não diferem do grupo de crianças nascidas com peso adequado exceto pelos níveis de adiponectina, sabidamente um protetor cardiovascular. Em relação às análises de correlação, nem o peso ao nascer, tampouco a prematuridade ou CIUR, influenciaram as variáveis de interesse. No entanto, fatores pós-natais como o ganho pondero-estatural se correlacionaram com o ZIMC, circunferência da cintura, pressão arterial sistólica e diastólica, insulina, HOMA-IR e leptina. Mais estudos são necessários para avaliar se os achados configuram risco cardiovascular aumentado neste grupo de pacientes.

Efeitos do controle de temperatura e da vimpocetina sobre os déficits neurocomportamentais decorrentes do estresse por separação materna em camundongos suíços neonatos

O estresse durante o desenvolvimento está associado com diversas desordens neurocomportamentais, que podem persistir ao longo da vida. A hiperatividade é um dos transtornos comportamentais que, com maior frequência, observa-se em humanos submetidos ao estresse precoce. Esse transtorno pode ser a manifestação clínica predominante, ou mesclar-se com déficit de atenção, impulsividade e retardo da aprendizagem, constituindo o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), com número de casos diagnosticados em ascensão. Diversos protocolos experimentais utilizam a separação materna (SM) de roedores neonatos para mimetizar as consequências do estresse precoce em humanos. Esta predileção por roedores recém-nascidos se deve à sua equivalência aproximada com fetos humanos no terceiro trimestre da gestação em termos de neurodesenvolvimento, quando ocorre o maior crescimento do Sistema Nervoso Central fetal. Neste trabalho, camundongos suíços neonatos foram submetidos a sessões diárias de isolamento com separação materna, entre o 2 e o 10 dias de vida pós-natal (PN2 a PN10), variando-se a temperatura de isolamento dos filhotes, que permaneciam sem aquecimento (na temperatura do biotério, entre 22 e 25C) ou eram mantidos aquecidos a 37C durante essas sessões. Portanto, foram três grupos experimentais: isolamento aquecido com SM; isolamento não aquecido com SM; e controle. Os animais do grupo controle foram pesados em PN2 e PN10 e, prontamente, devolvidos às progenitoras. Todos os animais foram desmamados e sexados em PN21, não sendo perturbados até a realização dos testes neurocomportamentais, a partir de PN30, que incluíram os Testes de Campo Aberto e de Esquiva Inibitória. Num segundo estudo, foram realizadas dosagens séricas da corticosterona basal e dos hormônios tireoidianos nos três grupos experimentais, em PN6, PN10 e PN30. Finalmente, num terceiro estudo, camundongos do grupo controle e do grupo submetido ao isolamento não aquecido com SM foram tratados com vimpocetina (20g/kg), um neuroprotetor potencial, ou com veículo (Dimetilsulfóxido), a fim de avaliar os efeitos da vimpocetina na atividade locomotora. O 1 estudo demonstrou que a temperatura foi um fator crítico para a manifestação de hiperatividade locomotora no Teste do Campo Aberto, que ocorreu, somente, nos animais do grupo submetido ao isolamento não aquecido. Adicionalmente, não houve diferenças entre os grupos experimentais no Teste da Esquiva Inibitória, quanto à memória e à aprendizagem. O 2 estudo demonstrou que a temperatura do isolamento influenciou os níveis da corticosterona basal e dos hormônios tireoidianos em PN10 e em PN30. No 3 estudo, a vimpocetina reduziu a hiperatividade locomotora no grupo de animais submetidos ao isolamento não aquecido com SM. De todo o exposto, conclui-se que o isolamento com SM de camundongos suíços neonatos à temperatura de 22 a 25C aumentou a atividade locomotora nesses animais, e que a vimpocetina foi capaz de atenuar esse comportamento, sem aumento da mortalidade. Finalmente, considerando-se o maior risco de desenvolvimento do TDAH em crianças e adolescentes com históricos de prematuridade, levanta-se a hipótese de que o estresse térmico pelo frio seja um dos fatores envolvidos na fisiopatogenia da hiperatividade nesses casos.

Nutrição hiperproteica em recém-nascidos com muito baixo peso e evolução de índices antropométricos até a alta hospitalar: ensaio clínico randomizado

Apesar de diversos estudos sobre nutrição de prematuros terem sido realizados, ainda não existe consenso sobre a melhor estratégia nutricional a ser adotada. Atualmente a taxa de crescimento dessa população não é semelhante àquela encontrada no ambiente intrauterino. O presente estudo tem por objetivo avaliar se o maior aporte proteico enteral durante a internação hospitalar promove melhora dos índices antropométricos na alta hospitalar. Realizou-se um ensaio clínico randomizado com 117 prematuros nascidos entre janeiro de 2009 e julho de 2013 com peso ≤ 1500 gramas e idade gestacional≤32 semanas em uma unidade terciária de saúde, excluídos os nascidos com malformações graves, aferindo-se os índices antropométricos ao nascimento e na alta hospitalar. Randomizou-se os prematuros por meio de sorteio em dois grupos. O grupo 1 (n=53), foi submetido a um aporte protéico enteral diário de 4,5 gramas/kg/dia, enquanto o grupo 2 (n=64), recebeu 3,5 gramas/kg/dia. Avaliou-se se a nutrição enteral com aporte protéico maior que o comumente utilizado em unidades de terapia intensiva neonatais e também descrito na literatura, promove diferenças antropométricas na alta hospitalar. Na análise dos resultados, verificou-se diferença estatisticamente significativa para retorno ao peso de nascimento (p=0,02), crescimento de escore-Z em relação ao peso de nascimento (p=0,03) e crescimento escore-Z em relação ao comprimento de nascimento (p=0,02) quando comparados o grupo 1 ao 2. Não houve diferenças estatisticamente significativas nas incidências de enterocolite necrotizante (p=0,70, RR 0,88), déficit ponderal na alta (p=0,27, RR 0,70), restrição de crescimento na alta (p= 0,39, RR 0,82) e déficit de perímetro cefálico na alta (p=0,45, RR 0,67). Concluiu-se, apesar das limitações metodológicas do estudo, que os participantes do grupo 1 apresentaram menor decréscimo de escores-Z em relação ao peso de nascimento e ao comprimento de nascimento quando comparados ao grupo 2, além de necessidade de menor tempo para recuperação do peso de nascimento. Não houve diferença entre os grupos para tempo de internação hospitalar, assim como para intercorrências de interesse (enterocolite necrotizante, déficit ponderal na alta, restrição de crescimento na alta e déficit de perímetro cefálico na alta).

理性遗传算法及其在多机器人运动协调中的应用

面对传统遗传算法在解决一些复杂问题时所存在的收敛慢或早熟等困难 ,基于仿人理性决策原则 ,提出一种具有更丰富进化含义的进化算法——理性遗传算法 .其通过遗传信息的反馈或理性规则的建立来指导遗传操作的进行 ,从而将种群内部知识与经验的继承和学习更有效地结合在遗传算法之中 .相对于传统遗传算法 ,较好地解决了多机器人确知环境下协调运动规划问题 .理论分析和仿真实验结果都是令人鼓舞的 .

A Multicenter, Randomised Open Study of Early Corticosteroid Treatment (OSECT) in Preterm Infants With Respiratory Illness: Comparison of Early and Late Treatment and of Dexamethasone and Inhaled Budesonide

AIM: To compare early (15 days) steroid therapy and dexamethasone with inhaled budesonide in very preterm infants at risk of developing chronic lung disease. METHODS: Five hundred seventy infants from 47 neonatal intensive care units were enrolled. Criteria for enrollment included gestational age 30%. Infants were randomly allocated to 1 of 4 treatment groups in a factorial design: early (15 days) dexamethasone, and delayed selective budesonide. Dexamethasone was given in a tapering course beginning with 0.50 mg/kg/day in 2 divided doses for 3 days reducing by half until 12 days of therapy had elapsed. Budesonide was administered by metered dose inhaler and a spacing chamber in a dose of 400 microg/kg twice daily for 12 days. Delayed selective treatment was started if infants needed mechanical ventilation and >30% oxygen for >15 days. The factorial design allowed 2 major comparisons: early versus late treatment and systemic dexamethasone versus inhaled budesonide. The primary outcome was death or oxygen dependency at 36 weeks and analysis was on an intention-to-treat basis. Secondary outcome measures included death or major cerebral abnormality, duration of oxygen treatment, and complications of prematurity. Adverse effects were also monitored daily. RESULTS: There were no significant differences among the groups for the primary outcome. Early steroid treatment was associated with a lower primary outcome rate (odds ratio [OR]: 0.85; 95% confidence interval [CI]: 0.61,1.18) but even after adjustment for confounding variables the difference remained nonsignificant. Dexamethasone-treated infants also had a lower primary outcome rate (OR: 0.86; 95% CI: 0.62,1.20) but again this difference remained not significant after adjustment. For death before discharge, dexamethasone and early treatment had worse outcomes than budesonide and delayed selective treatment (OR: 1.42; 95% CI: 0.93,2.16; OR: 1.51; 95% CI: 0.99,2.30 after adjustment, respectively) with the results not quite reaching significance. Duration of supplementary oxygen was shorter in the early dexamethasone group (median: 31 days vs 40-44 days). Early dexamethasone was also associated with increased weight loss during the first 12 days of treatment (52 g vs 3 g) compared with early budesonide, but over 30 days there was no difference. In the early dexamethasone group, there was a reduced incidence of persistent ductus arteriosus (34% vs 52%-59%) and an increased risk of hyperglycemia (55% vs 29%-34%) compared with the other 3 groups. Dexamethasone was associated with an increased risk of hypertension and gastrointestinal problems compared with budesonide but only the former attained significance. CONCLUSIONS: Infants given early treatment and dexamethasone therapy had improved survival without chronic lung disease at 36 weeks compared with those given delayed selective treatment and inhaled budesonide, respectively, but results for survival to discharge were in the opposite direction; however, none of these findings attained statistical significance. Early dexamethasone treatment reduced the risk of persistent ductus arteriosus. Inhaled budesonide may be safer than dexamethasone, but there is no clear evidence that it is more or less effective

Inhibition of platelet-derived growth factor promotes pericyte loss and angiogenesis in ischemic retinopathy

We investigated whether inhibition of platelet-derived growth factor (PDGF) receptor tyrosine kinase activity would affect pericyte viability, vascular endothelial growth factor (VEGF)/vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) expression and angiogenesis in a model of retinopathy of prematurity (ROP). ROP was induced in Sprague Dawley rats by exposure to 80% oxygen from postnatal (P) days 0 to 11 (with 3 hours/day in room air), and then room air from P12-18 (angiogenesis period). Shams were neonatal rats in room air from P0-18. STI571, a potent inhibitor of PDGF receptor tyrosine kinase, was administered from P12-18 at 50 or 100 mg/kg/day intraperitoneal (i.p.). Electron microscopy revealed that pericytes in the inner retina of both sham and ROP rats appeared normal; however STI571 induced a selective pericyte and vascular smooth muscle degeneration. Immunolabeling for caspase-3 and a-smooth muscle cell actin in consecutive paraffin sections of retinas confirmed that these degenerating cells were apoptotic pericytes. In all groups, VEGF and VEGFR-2 gene expression was located in ganglion cells, the inner nuclear layer, and retinal pigment epithelium. ROP was associated with an increase in both VEGF and VEGFR-2 gene expression and blood vessel profiles in the inner retina compared to sham rats. STI571 at both doses increased VEGF and VEGFR-2 mRNA and exacerbated angiogenesis in ROP rats, and in sham rats at 100 mg/kg/day. In conclusion, PDGF is required for pericyte viability and the subsequent prevention of VEGF/VEGFR-2 overexpression and angiogenesis in ROP.

Selective Inhibition of Retinal Angiogenesis by Targeting PI3 Kinase

Ocular neovascularisation is a pathological hallmark of some forms of debilitating blindness including diabetic retinopathy, age related macular degeneration and retinopathy of prematurity. Current therapies for delaying unwanted ocular angiogenesis include laser surgery or molecular inhibition of the pro-angiogenic factor VEGF. However, targeting of angiogenic pathways other than, or in combination to VEGF, may lead to more effective and safer inhibitors of intraocular angiogenesis. In a small chemical screen using zebrafish, we identify LY294002 as an effective and selective inhibitor of both developmental and ectopic hyaloid angiogenesis in the eye. LY294002, a PI3 kinase inhibitor, exerts its anti-angiogenic effect in a dose-dependent manner, without perturbing existing vessels. Significantly, LY294002 delivered by intraocular injection, significantly inhibits ocular angiogenesis without systemic side-effects and without diminishing visual function. Thus, targeting of PI3 kinase pathways has the potential to effectively and safely treat neovascularisation in eye disease.

Fast Retinal Vessel Detection and Measurement Using Wavelets and Edge Location Refinement

The relationship between changes in retinal vessel morphology and the onset and progression of diseases such as diabetes, hypertension and retinopathy of prematurity (ROP) has been the subject of several large scale clinical studies. However, the difficulty of quantifying changes in retinal vessels in a sufficiently fast, accurate and repeatable manner has restricted the application of the insights gleaned from these studies to clinical practice. This paper presents a novel algorithm for the efficient detection and measurement of retinal vessels, which is general enough that it can be applied to both low and high resolution fundus photographs and fluorescein angiograms upon the adjustment of only a few intuitive parameters. Firstly, we describe the simple vessel segmentation strategy, formulated in the language of wavelets, that is used for fast vessel detection. When validated using a publicly available database of retinal images, this segmentation achieves a true positive rate of 70.27%, false positive rate of 2.83%, and accuracy score of 0.9371. Vessel edges are then more precisely localised using image profiles computed perpendicularly across a spline fit of each detected vessel centreline, so that both local and global changes in vessel diameter can be readily quantified. Using a second image database, we show that the diameters output by our algorithm display good agreement with the manual measurements made by three independent observers. We conclude that the improved speed and generality offered by our algorithm are achieved without sacrificing accuracy. The algorithm is implemented in MATLAB along with a graphical user interface, and we have made the source code freely available. 

Novel Protective Properties of IGFBP-3 Result in Enhanced Pericyte Ensheathment, Reduced Microglial Activation, Increased Microglial Apoptosis, and Neuronal Protection after Ischemic Retinal Injury

This study was conducted to determine the perivascular cell responses to increased endothelial cell expression of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in mouse retina. The contribution of bone marrow cells in the IGFBP-3-mediated response was examined using green fluorescent protein-positive (GFP(+)) adult chimeric mice subjected to laser-induced retinal vessel occlusion injury. Intravitreal injection of an endothelial-specific IGFBP-3-expressing plasmid resulted in increased differentiation of GF(P)+ hematopoietic stem cells (HSCs) into pericytes and astrocytes as determined by immunohistochemical analysis. Administration of IGFBP-3 plasmid to mouse pups that underwent the oxygen-induced retinopathy model resulted in increased pericyte ensheathment and reduced pericyte apoptosis in the developing retina. Increased IGFBP-3 expression reduced the number of activated microglial cells and decreased apoptosis of neuronal cells in the oxygen-induced retinopathy model. In summary, IGFBP-3 increased differentiation of GFP(+) HSCs into pericytes and astrocytes while increasing vascular ensheathment of pericytes and decreasing apoptosis of pericytes and retinal neurons. All of these cytoprotective effects exhibited by IGFBP-3 overexpression can result in a more stable retinal vascular bed. Thus, endothelial expression of IGFBP-3 may represent a physiologic response to injury and may represent a therapeutic strategy for the treatment of ischemic vascular eye diseases, such as diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity. (Am J Pathol 2011, 178:1517-1524; DOI: 10.1016/j.ajpath.2010.12.031)

Outcome of pregnancy following renal transplantation

Successful renal transplantation improves fertility with 1 in 50 women of childbearing age becoming pregnant. Pregnancy following renal transplantation is associated with increased maternal and fetal complications. In Belfast 118 women of childbearing age (15-45 yrs) have received a renal allograft and of these 14 (12%) have become pregnant. Twenty-seven pregnancies have resulted in 23 live births (including one set of identical twins), 1 still birth and 4 first trimester abortions. The most frequent complications were hypertension and prematurity. In this group of patients, whose sole immunosuppressive therapy was azathioprine and prednisolone, pregnancy post transplantation was associated with frequent successful outcome and a low incidence of maternal and fetal complications.