Mortalidad en pacientes de 65 o más años, en los primeros 3 meses posfractura de cadera de origen traumático

Tercera parte de personas de 65 años o mayores caen anualmente con consecuencias variables. Los riesgos de caída aumentan con la edad y los de lesiones graves con cada caída. Lesiones severas son debido a fracturas, principalmente de cadera y más del 75% no recuperan funcionalidad previa. Estudio descriptivo cohorte retrospectiva, Clínica Los Rosales, Pereira, 1 de Enero/2007 a 31 de Diciembre/2008, la clínica avaló revisión de base de datos, escogidos códigos CIE 10 relacionados con Fractura de cadera origen traumático, excluyendo accidentes de tránsito y lesiones metastásicas óseas, edad 65 o más años. Historias clínicas fueron revisadas, información recolectada acorde al Instrumento diseñado. Consolidación base de datos, procesada por la herramienta estadística SPSS 17.0 para análisis descriptivo y obtener información demográfica, y cruce de variables con variable muerte buscando relación entre resultado y mortalidad. Total 48 pacientes, 33 cumplían criterios de ingreso, 15 excluidos por no tener información del tratamiento, 4 fueron remitidos, 11 restantes sin información por historia clínica ni telefónica de sobrevida. Edad promedio 83,4 años, género femenino 60,6% y 75,8% procedían del área urbana de Pereira, comorbilidades previas predominantes enfermedades cardiovasculares, 32,8%. Mayor consumo de medicamentos previos antihipertensivos, 81,8%, el 18,2% no recibían. Intrahospitalariamente 90,9% pacientes recibieron profilaxis antitrombotica, cirugía realizada en 90,9%, en 36,7% hecha los primeros 2 días y 42,4% al 5 día habían egresado. 9,1% registro un evento previo de fractura de cadera. 81,8% sin complicación, 9,1% murieron los primeros 3 meses posfractura. No se encontró asociación entre muerte y variables: cirugía, tromboprofilaxis.

[177Lu – DOTA – Tyr3] – OCTREOTATE para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Revisión sistemática de la literatura.

Introducción: los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos se diagnostican en estadio avanzado en 60 - 80% de los pacientes y las opciones terapéuticas son limitadas. Se realizó una revisión sobre el beneficio clínico del tratamiento con [177Lu - DOTA - Tyr3] - Octreotate en pacientes con enfermedad metastásica o inoperable. Objetivos: evaluar la eficacia, impacto en calidad de vida y toxicidad de la terapia con 177Lu DOTATE en pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados. Materiales y Métodos: se condujo una revisión sistemática de la literatura mediante la búsqueda de estudios clínicos prospectivos y retrospectivos en bases electrónicas (MEDLINE, EMBASE, LILACS, SCIELO, OVID y la Biblioteca Cochrane) de cualquier idioma, año y estado de publicación. Se incluyeron 5 estudios, por la heterogeneidad existente entre los estudios no se realizó un metaanálisis. Resultados: la respuesta tumoral global fue del 45 - 57%, la enfermedad permaneció estable en 27% - 38% y progresó en 6% - 21% de casos en las series incluidas. El tiempo libre de progresión osciló entre 31 - 40 meses y la sobrevida global de 31– 51 meses. Se observó toxicidad hematológica grado 3-4 hasta en 9.5% de pacientes. Hubo mejoría significativa en la calidad de vida de pacientes tratados con 177LuDOTATATE. Conclusiones: la terapia con 177Lu- DOTATATE ofrece un beneficio clínico a los pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados avanzados por su impacto positivo en calidad de vida, control de síntomas, ralentiza la progresión tumoral y su toxicidad es baja.

Utilização sistêmica de estrôncio não radioativo como potencializador da osseointegração de implantes: avaliação biomeânica, microtomográfica e histomorfométrica em ratos

Pós-graduação em Odontologia - FOAR

Identificazione di bersagli terapeutici e realizzazione di tecnologie innovative in oncologia ortopedica

Controlled delivery of anticancer drugs through osteotropic nanoparticles (NP) is a novel approach for the adjuvant therapy of osteolytic bone metastases. Doxorubicin (DXR) is widely used in chemotherapy, although its activity is restricted by dose-dependent cardiotoxicity and marrow toxicity. However, its efficacy can be improved when specific targeting at the tumor site is obtained. The aim of this study was to obtain osteotropic biodegradable NP by nanoprecipitation of a copolymer between poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) and an osteotropic bisphosphonate, sodium alendronate (ALE). NP were subsequently characterised for their chemical-physical properties, biocompatibility, and the ability to inhibit osteoclast-mediated bone resorption, and then loaded with DXR. The effectiveness of NP-loaded DXR was investigated through in vitro and in vivo experiments, and compared to that of free DXR. For the in vitro analysis, six human cell lines were used as a representative panel of bone tumors, including breast and renal adenocarcinoma, osteosarcoma and neuroblastoma. The in vitro uptake and the inhibition of tumor cell proliferation were verified. To analyse the in vivo activity of NP-loaded DXR, osteolytic bone metastases were induced through the intratibial inoculation in BALB/c-nu/nu mice of a human breast cancer cell line, followed by the intraperitoneal administration of the free or NP-loaded DXR. In vitro, aAll of the cell lines were able to uptake both free and NP-loaded drug, and their proliferation was inhibited up to 80% after incubation either with free or NP-loaded DXR. In addition, in vivo experiments showed that NP-loaded DXR were also able to reduce the incidence of bone metastases, not only in comparison with untreated mice, but also with free DXR-treated mice. In conclusion, this research demonstrated an improvement in the therapeutic effect of the antineoplastic drug DXR, when loaded to bone-targeted NP conjugated with ALE. Osteotropic PLGA-ALE NP are suitable to be loaded with DXR and offer as a valuable tool for a tissue specific treatment of skeletal metastases.

Die Rolle des Fibronektins bei der Entstehung und dem Wachstum von Tumoren

Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle des Fibronektins für die Entstehung und des Wachstums von Knochenmetastasen. rnrnTumorzellspezifische Faktoren bereiten entfernte Gewebe auf die Besiedelung durch disseminierte Tumorzellen vor. Dabei wird Fibronektin im Bereich der prämetastatischen Nische vermehrt gebildet. Dies führte zu der Annahme, dass Fibronektin eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumoren einnimmt. Um die Bedeutung des Fibronektins bezüglich des Metastasierungsprozesses näher zu charakterisieren, wurde dieses im Bereich der vaskulären Nische über das Cre/loxP-System ausgeschaltet. Die Inaktivierung von zirkulierendem Fibronektin und Knochenmarks-Fibronektin in vivo hatte ein verlangsamtes Tumorwachstum zur Folge, welches auf eine um 22% verminderte Angiogenese zurückzuführen war. Im Gegensatz dazu beeinträchtigte die Ausschaltung des Osteoblasten-Fibronektins lediglich die frühen Entwicklungsstadien der Tumore. Diese Beobachtungen könnten einerseits mit der eingeschränkten Funktionsweise der Osteoblasten in Abwesenheit von Fibronektin erklärt werden, andererseits könnte der Einfluss auf das Fehlen osteoblastenspezifischer Fibronektin-Isoformen zurückgeführt werden, die die Metastasierung, Zelladhäsion, Proliferation und Motilität von Tumorzellen erhöhen. rnrnDie Deletion des Tumorzell-Fibronektins hatte eine durchschnittlich um 60% reduzierte Anzahl gebildeter Metastasen, ein eingeschränktes Tumorwachstum, hervorgerufen durch eine um 37% verminderte Blutgefäßanzahl, und letztendlich eine dreifache Verlängerung der mittleren Überlebensraten zur Folge. Die kombinierte Ausschaltung von lokalem Fibronektin und Tumorzell-Fibronektin vermochte den Einfluss auf die Etablierung und das Wachstum der Tumore zu verstärken. rnrnEin Drittel der Tiere, denen Metastasen induziert wurden, zeigten eine spontane Rückbildung der Tumore, ohne dass eine medizinische Intervention erfolgte. Dabei wurde zwischen einer kompletten Regression, bei der eine vollständige Rückbildung aller Tumore beobachtet werden konnte, und einer partiellen Regression, von der nur einzelne Tumore betroffen waren, unterschieden. Die spontane Regression war altersabhängig und trat 8-17 Wochen im Anschluss an die Applikation der Tumorzellen auf. Die vollständige Rückbildung der osteolytischen Knochenläsionen war mit dem Heilungsprozess des Knochengewebes verbunden, der sich in einer Verdichtung der Knochensubstanz äußerte. Erste Ergebnisse lieferten Hinweise darauf, dass die spontane Tumorregression auf eine mögliche Beteiligung von Granulozyten zurückzuführen war.rnrnZusammenfassend zeigten unsere Untersuchungen, dass sowohl Fibronektin der Mikroumgebung als auch Tumorzell-Fibronektin die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren beeinträchtigte. Diese Arbeit lieferte erste Hinweise auf die Existenz eines sehr effektiven Mechanismus, der in Zusammenhang mit Fibronektin steht und dazu in der Lage ist, Tumorzellen selbst bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen zu beseitigen. rn

In-vivo-Tumorbiologie mittels 68 Ga-PET: Beurteilung der p-Glykoprotein-Aktivität in Weichgewebe-Tumoren sowie Diagnose und Therapie von Knochenmetastasen

Krebs ist eine der häufigsten Krankheiten und stellt eine der wichtigsten medizinischen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts dar. Eine frühzeitige Diagnose ist dabei essentiell für eine individuell angepasste Therapie zur Verbesserung der Lebensqualität und -erwartung der Patienten. Hierbei kommen der 68Ge/68Ga-Generator und das daraus resultierende PET-Nuklid 68Ga immer stärker in den Fokus von Wissenschaft und Medizin. rnrnFür eine erfolgreiche Therapie stellt die Chemoresistenz (Multi-Drug-Resistance) zahlreicher Tumore eine schwerwiegende Komplikation dar. Für das Therapieversagen ist die Aktivierung des Transportproteins p-Glykoprotein (pGP) maßgeblich mit verantwortlich. Mit Hilfe der Schiff’schen Base [68Ga]MFL6.MZ konnte die Aktivitätsänderung von pGP unter verschiedener Beeinflussung erstmals in vivo beobachtet werden. So zeigte sich, dass sich unter azidotischen Bedingungen in Tumoren die Aktivität des pGP erhöht und somit vermehrt auch Zytostatika, die pGP-Substrate sind, aus den Tumoren transportiert werden. Durch Aufklärung der Abhängigkeit der pGP-Aktivität von dessen Signalkaskade konnte gezeigt werden, dass durch eine Blockade der MAP-Kinase p38 eine Erniedrigung der pGP-Aktivität zu verzeichnen ist. Die ebenfalls in der Signalkaskade eingebundene MAP-Kinase ERK1/2 hingegen spielt hier nur eine untergeordnete Rolle.rnrnNeben dem Versagen der Chemotherapie stellt auch die Metastasierung eines Malignoms massive Einschnitte in die Lebensqualität von Erkrankten dar. Befallen die Metastasen das Skelett eines Menschen, wird dies zumeist erst spät registriert. 68Ga-markierte Bisphosphonate bieten nun die Möglichkeit, Patienten quantitativ auf Knochenmetastasen hin untersuchen zu können. So konnten zu Beginn einfache Phosphonate wie EDTMP und DOTP nicht die nötige in vivo Stabilität bzw. hohe radiochemische Ausbeuten liefern und sind damit für die Anwendung am Menschen uninteressant. Jedoch die DOTA-basierten Bisphosphonate allen voran der Ligand BPAMD zeigen ein großes Potential. In vivo-Versuche an Ratten mit Knochenmetastasen zeigten, dass sich [68Ga]BPAMD an den Metastasen anreichert und einen sehr guten Kontrast zum gesunden Knochen darstellt. Der Tracer konnte erstmals am Menschen angewendet werden und zeigte in ausgewählten Regionen eine höhere Anreicherung als eine zuvor durchgeführte PET-Aufnahme mit [18F]Fluorid. Der Ligand BPAMD bietet außerdem den Vorteil, neben 68Ga auch andere dreiwertige Radionuklide wie das therapeutische 177Lu komplexieren zu können. Durch Studien zur Komplexbildung und Stabilität konnte auch [177Lu]BPAMD in der klinischen Anwendung erprobt werden und zeigte eine Anreicherung an den Knochenmetastasen. So ist es nun möglich, Knochenmetastasen mittels 68Ga-PET zu diagnostizieren, eine entsprechende Dosisberechnung anzustellen und anschließend mit dem gleichen Liganden eine Therapie mit [177Lu]BPAMD durchzuführen.

Molekulare Mechanismen der Knochenmetastasierung des Nierenzellkarzinoms

Die schlechte Prognose des Nierenzellkarzinoms (NZK) kommt nicht durch den Primärtumor an sich zustande, sondern durch das Vorhandensein von Fernmetastasen. Obwohl bereits vieles über die Mechanismen der Metastasierung bekannt ist, sind die Hintergründe der Organspezifität metastasierender Tumorzellen weitgehend ungeklärt. In 30% der Fälle kommt es zur Entstehung von Knochenmetastasen. Diese hohe Frequenz deutet darauf hin, dass NZK-Zellen bevorzugt in dieses Organ metastasieren, da die Knochenmatrix ein günstiges Mikromilieu für ihr Wachstum bietet. Hierbei könnte extrazellulärem Calcium und dem für die Detektion zuständigen Calcium-sensitiven Rezeptor (CaSR) eine entscheidende Rolle zukommen, da sich Knochen durch ihren hohen Gehalt an Calcium auszeichnen und von anderen Organen unterscheiden. Das Ziel der vorliegenden Dissertation lag in der Aufklärung der Mechanismen, die zu einer Knochenmetastasierung des NZK führen.rnrnIn ersten Analysen konnte gezeigt werden, dass sich bereits der Primärtumor durch eine von Calcium unabhängige charakteristische Expression bestimmter Signalmediatoren auszeichnet, die Metastasierungspotenzial und –ort bestimmen. So wurden in Gewebeproben und primären Tumorzellen von NZK-Patienten, die innerhalb von fünf Jahren nach Nephrektomie Knochenmetastasen entwickelten, in Westernblot-Analysen eine sehr hohe Expression der α5-Integrine, eine starke Aktivität von Akt, FAK und eine Reduktion der PTEN-Expression detektiert. Diese Veränderungen begünstigten die chemotaktische Migration in Richtung Fibronektin (bestimmt in einer Boyden-Kammer) und die Adhäsion dieser NZK-Zellen an Komponenten der Extrazellularmatrix (Fibronektin und Kollagen I – beides ist Bestandteil der Knochenmatrix). Migration und Adhäsion sind essentielle Schritte beim Austreten der Tumorzellen aus dem Primärtumor und Infiltration des Knochens. In NZK-Zellen von Patienten, die keine Metastasen oder Lungenmetastasen entwickelten, waren diese Charakteristika nicht oder deutlich schwächer ausgeprägt. Bestimmte Primärtumore sind somit prädestiniert Knochenmetastasen auszubilden.rnrnUm die Bedeutung von extrazellulärem Calcium und dem CaSR darzustellen, wurde die Expression des CaSR mittels Real-Time PCR, Westernblot-Analysen und durchflusszytometrisch in NZK-Gewebeproben und –Zellen von Patienten untersucht, die innerhalb von fünf Jahren nach Nephrektomie keine bzw. Lungen- oder Knochenmetastasen ausbildeten. Proben von Patienten mit Knochenmetastasen zeigten die stärkste Expression von CaSR-mRNA und CaSR-Protein. Durch eine Behandlung der NZK-Zellen mit Calcium in physiologischen Konzentrationen, konnte Calcium als möglicher Regulator der CaSR-Expression ausgeschlossen werden. Der Einfluss von Calcium auf die Metastasierungsfähigkeit der primären NZK-Zellen wurde anhand eines weiteren chemotaktischen Migrationsversuchs mit Calcium als Chemotaxin analysiert. Die Zellproliferationsrate konnte nach Behandlung der Zellen mit Calcium mittels BrdU-Inkorporation gemessen werden. NZK-Zellen, die aus dem Primärtumor von Patienten mit Knochenmetastasen kultiviert wurden, konnten durch eine erhöhte extrazelluläre Calcium-Konzentration verstärkt zu Migration und Proliferation (Konzentrations-abhängige Steigerung) angeregt werden. Diese stellen weitere essentielle Schritte bei der Infiltration und Vermehrung der NZK-Zellen in den Knochen dar. Die Effekte traten bei NZK-Zellen aus Patienten, die keine oder Lungenmetastasen ausbildeten, nicht auf. Die Identifizierung der beteiligten Signalwege erfolgte in Westernblot-Analysen und einem Phospho-Kinase Array. Hierdurch konnten eine verstärkte Aktivierung des Akt-, JNK-, p38α- und PLCγ-1-Signalwegs und eine beinahe vollständige Reduktion der PTEN-Expression nach Calcium-Behandlung in Knochen-metastasierenden NZK-Zellen aufgedeckt werden. Durch Blockierung des CaSR mittels des Inhibitors NPS 2143 konnte bestätigt werden, dass die metastasierungs-fördernde Wirkung von Calcium über den CaSR zustande kommt. rnrnNZK-Zellen zeichnen sich somit bereits im Primärtumor durch eine charakteristische Expression verschiedener Signalmediatoren aus, die ihr Metastasierungspotenzial und die mögliche Lokalisation der Metastase bestimmen. Gelangen metastasierende NZK-Zellen auf ihrem Weg durch den Blutkreislauf in das Knochenmilieu, verhilft ihnen hier eine hohe Expression des CaSR zu einem wichtigen Überlebensvorteil. Extrazelluläres Calcium wirkt über den CaSR, verstärkt ihre metastatischen Eigenschaften und fördert schließlich die Ausbildung einer Knochenmetastase. Aus diesem Grund kommt dem CaSR eine Rolle als möglicher prognostischer Marker hinsichtlich der Knochenmetastasierung beim NZK zu. Die Charakteristika des Primärtumors sollten daher die Auswahl des adjuvanten Therapeutikums und die Nachsorgeuntersuchungen beeinflussen. um die Medizin dem Ziel einer individualisierten Therapie näher zu bringen.rn

Einfluss des Calcium-sensitiven Rezeptors auf knochenspezifische Metastasierungsprozesse des Nierenzellkarzinoms

Der Grund für die schlechte Prognose beim Nierenzellkarzinom (NZK) stellt nicht der Primärtumor dar sondern ist vielmehr der häufigen Ausbildung von Fernmetastasen geschuldet. Etwa 30 % aller Patienten mit fortgeschrittenem NZK bilden dabei Metastasen in den Knochen aus. Das Knochenmilieu scheint, aufgrund der hohen Frequenz der knochenspezifischen Metastasierung, einen idealen Wachstumslokus für die Nierenkarzinomzellen dazustellen und rückte in der jüngsten Vergangenheit in den Fokus der Forschung. Dabei konnte der Calcium-sensitive Rezeptor (CaSR), der im gesunden Gewebe die Konzentration der extrazellulären Calcium-Ionen reguliert und besonders in der Niere von Bedeutung ist, mit der Metastasierung in die Knochen in Zusammenhang gebracht werden. Die Knochen stellen im Körper das Organ mit der höchsten Calcium-Konzentration dar. Durch ständigen Knochenmetabolismus werden Calcium-Ionen freigesetzt, welche CaSR-exprimierende Zellen aktivieren können. Aus diesem Grund wurden im Zusammenhang mit dieser Arbeit Nierenkarzinomzellen (786 O) sowie gesunde Nierenzellen (HEK 293) mit dem Gen des CaSR transfiziert und anschließend unter dem Einfluss von Calcium (10 mM – 30 Min.), einem CaSR-Aktivator (Cinacalcet (10 µM – 1 Std.)), sowie einem CaSR-Inhibitor (NPS2143 (10 µM – 1 Std.)) auf Unterschiede im zellulären Verhalten hin untersucht.rnBereits ohne Calcium-Behandlung zeigten die CaSR-transfizierten 786 O-Zellen ein gesteigertes Migrationsverhalten (durchgeführt in einer Boyden Kammer, Fibronektin als Chemotaxin) und ein erhöhtes Adhäsionspotential (zum einen an Kompo¬nenten der EZM (Fibronektin und Kollagen I) und zum anderen an HUVEC). Bei den CaSR-transfizierten HEK 293-Zellen wurde nur die Migration positiv beeinflusst. Nach einer 30-minütigen Behandlung mit Calcium zeigten die CaSR-transfizierten 786 O-Zellen eine starke Zunahme des Adhäsions- und Proli¬ferations-verhaltens, sowie eine verstärkte Migration bei Verwendung von Calcium als Chemotaxin. CaSR-transfizierte HEK 293-Zellen hingegen zeigten keine Migration und nach Calcium-Behandlung nur geringfügige Änderungen in Adhäsion und Proliferation. Konsistent mit diesen Ergebnissen war die Auswertung der intrazellulären Signalwege mit Hilfe von Western Blot-Analysen. In CaSR-expri-mierenden 786 O-Zellen waren die Signalwege AKT, ERK, JNK und p38α nach Calcium-Behandlung deutlich erhöht. In den HEK 293-Zellen kam es zu einer Zunahme der Proteinmenge aktivierter ERK-, JNK-, Paxillin- und SHC-Moleküle. Mit Hilfe einer Kombinationsbehandlung aus NPS2143 und Calcium konnte der Calcium-bedingte Effekt in durchweg allen Untersuchungen wieder bis auf das Kontrollniveau gesenkt werden. Die Verwendung von Cinacalcet und Calcium führte zwar erneut zu deutlichen Steigerungen der zellulären Vorgänge, lag aber immer unter dem Calcium-abhängigen Maximum.rnDurch die Simulation der Vorgänge, die während einer Metastasierung ablaufen, konnte gezeigt werden, dass der CaSR in Nierenkarzinomzellen die Knochen-metastasierung induziert. Sollten sich diese Zusammenhänge in vivo im Mausmodell bestätigen, könnte der CaSR zukünftig als Marker für eine Früherkennung von Knochenmetastasen fungieren. Zudem könnten indivi¬dual¬isierte Therapieansätze entwickelt werden, die knochenmetastasierende Zellen bereits vor Metastasierung effizient bekämpfen können.rn

High aldehyde dehydrogenase activity identifies tumor-initiating and metastasis-initiating cells in human prostate cancer

Metastatic progression of advanced prostate cancer is a major clinical problem. Identifying the cell(s) of origin in prostate cancer and its distant metastases may permit the development of more effective treatment and preventive therapies. In this study, aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity was used as a basis to isolate and compare subpopulations of primary human prostate cancer cells and cell lines. ALDH-high prostate cancer cells displayed strongly elevated clonogenicity and migratory behavior in vitro. More strikingly, ALDH-high cells readily formed distant metastases with strongly enhanced tumor progression at both orthotopic and metastatic sites in preclinical models. Several ALDH isoforms were expressed in human prostate cancer cells and clinical specimens of primary prostate tumors with matched bone metastases. Our findings suggest that ALDH-based viable cell sorting can be used to identify and characterize tumor-initiating and, more importantly perhaps, metastasis-initiating cells in human prostate cancer.

[Pulmonary microscopic tumor embolism syndrome]

HISTORY: A 76-year-old woman and a 62-year-old man were both referred to our clinic because of an unexplained weight loss, increasing dry cough and shortness of breath. INVESTIGATIONS: Investigations revealed an adenocarcinoma of the colon with retroperitoneal, mediastinal and supraclavicular lymph node metastasis and poorly differentiated carcinoma of the prostate with extensive bone metastases. During their hospital stay both patients developed increasing shortness of breath and clinical signs of right heart failure. Echocardiography confirmed severe pulmonary hypertension and dilatation of the right ventricle in both patients. Despite the high degree of clinical suspicion CT scans of the thorax could not demonstrate pulmonary embolism. DIAGNOSIS, TREATMENT AND COURSE: During the following days the patients condition deteriorated further and both patients' died from irreversible right heart failure. Both autopsies showed extensive metastatic adenocarcinoma with marked angiosis carcinomatosa of the lungs with numerous occlusions of small arteries and arterioles and resulting cor pulmonale. Thrombotic pulmonary embolism could not be detected. CONCLUSION: In patients with malignant neoplasms, especially adenocarcinomas, dyspnea and signs of increasing pulmonary artery pressure, the possibility of a microscopic pulmonary tumor embolism should be considered after exclusion of more usual causes especially thrombotic pulmonary embolism. In selected cases a cytologic examination of blood aspirated from a wedged pulmonary artery catheter can be performed to prove angiosis is carcinomatosa.

Biphosphonate-associated osteonecrosis of the maxilla. Case report and review of the literature

In recent years, a growing number of reports in the literature have linked osteonecrosis of the jaw bones with intravenously administered bisphosphonates prescribed for the treatment of hypercalcemia of malignancy due to bone lesions of multiple myeloma or bone metastases in patients with breast or prostate cancer. Furthermore, an association between chronic oral bisphosphonate use in patients with osteoporosis or Paget's disease, and bone necrosis in the mandible or maxilla has been demonstrated in numerous case reports and case series in the last couple of years. Therapeutically, osteonecrosis of the jaws seems to be difficult to treat surgically, often resulting in a recurring or even progressing lesion. In the present case report of a bisphosphonate-associated osteonecrosis of the maxilla in a patient with osteoporosis, the current literature will be discussed, and open research questions and potential problems for our daily dental practice routine will be addressed.

Ectopic growth hormone-releasing hormone secretion by a metastatic bronchial carcinoid tumor: a case with a non hypophysial intracranial tumor that shrank during long acting octreotide treatment

Ectopic acromegaly represents less than 1% of the reported cases of acromegaly. Although clinical improvement is common after treatment with somatostatin (SMS) analogs, the biochemical response and tumor size of the growth hormone-releasing hormone (GHRH)-producing tumor and its metastases are less predictable. Subject A 36-year-old male was referred because of a 3-year history of acromegaly related symptoms. He had undergone lung surgery in 1987 for a "benign" carcinoid tumor. Endocrine evaluation confirmed acromegaly Plasma IGF-1: 984 ng/ml (63-380), GH: 49.8 ng/ml (<5). MRI showed a large mass in the left cerebellopontine angle and diffuse pituitary hyperplasia. Pulmonary, liver and bone metastases were shown by chest and abdominal CT scans. Ectopic GHRH secretion was suspected. Methods Measurement of circulating GHRH levels by fluorescence immunoassay levels and immunohistochemical study of the primary lung tumor and metastatic tissue with anti-GHRH and anti-somatostatin receptor type 2 (sst2A) antibodies. Results Basal plasma GHRH: 4654 pg/ml (<100). Pathological study of liver and bone biopsy material and lung tissue removed 19 years earlier was consistent with an atypical carcinoid producing GHRH and exhibiting sst2A receptor expression. Treatment with octreotide LAR 20-40 mg q. month resulted in normalization of plasma IGF-1 levels. Circulating GHRH levels decreased dramatically. The size of the left prepontine cistern mass, with SMS receptors shown by a radiolabeled pentetreotide scan, decreased by 80% after 18 months of therapy. Total regression of pituitary enlargement was also observed. No changes were observed in lung and liver metastases. After 24 months of therapy the patient is asymptomatic and living a full and active life.

Capecitabine and vinorelbine as first-line treatment in elderly patients (> or =65 years) with metastatic breast cancer. A phase II trial (SAKK 25/99)

BACKGROUND: We evaluated previously established regimens of capecitabine plus vinorelbine in older patients with advanced breast cancer stratified for presence versus absence of bone metastases. PATIENTS AND METHODS: Patients > or =65 years who had received no prior chemotherapy for advanced breast cancer received up to six 21-day cycles of vinorelbine 20 mg/m(2) i.v. on days 1 + 8 with oral capecitabine on days 1-14 (1,000 vs. 1,250 mg/m(2) daily in patients with vs. without bone involvement). RESULTS: Median age was 72 years in patients with bone metastases (n = 47) and 75 years in patients without bone metastases (n = 23). Response rates were 43% (95% confidence interval, CI, 28.3-58.8) and 57% (95% CI = 34.5-76.8), respectively. Median time to progression was 4.3 (95% CI = 3.5-6.0 months) and 7.0 months (CI = 4.1-8.3), respectively. Neutropenia was the most common toxicity, with grade 3/4 occurring in 43 and 39%, respectively. Pulmonary embolism was seen in 5 and grade 3 thrombosis in 3 patients. Other toxicities were mild to moderate. CONCLUSIONS: These regimens of capecitabine and vinorelbine are active and well tolerated in patients with advanced breast cancer > or =65 years. Response rates were comparable to published results. The lower capecitabine doses appeared appropriate given the advanced age, bone involvement and prior radiotherapy.

[11C]Choline PET/CT for targeted salvage lymph node dissection in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study

INTRODUCTION: In this prospective study we set out to investigate the diagnostic value of [(11)C]choline-PET/CT in patients with suspected lymph node metastases before salvage lymph node dissection. PATIENTS AND METHODS: 15 consecutive patients with rising PSA underwent [(11)C]choline-PET/CT and consecutive open salvage pelvic/retroperitoneal extended lymph node dissection due to uptake of [(11)C]choline in at least 1 lymph node. Mean age was 62.1 (range 53-73). RESULTS: [(11)C]choline-PET/CT results were compared with the histopathology reports and clinical follow-up (mean 13.7 months, range 6-24). Mean time to progression was 23.6 months (range 4-81). [(11)C]choline uptake was observed in nodes along the external and internal and common iliac arteries and in the paraaortic region. A positive histology was reported in 8/15 patients. Only one patient had a PSA nadir of <0.1 ng/ml after salvage surgery. Another patient had stable disease with a PSA of 0.5 ng/ml. Three patients developed bone metastases during follow-up. CONCLUSIONS: This interim analysis indicates that [(11)C]choline-PET/CT may be a useful technique in detection of lymph node metastases when rising PSA occurs after definite prostate cancer therapy. The presented cohort is limited in size, but there is still strong evidence that the patients benefit from [(11)C]choline-PET/CT and consecutive salvage lymph node dissection is rather small.

Prostate specific antigen doubling time as auxiliary end point in hormone refractory prostatic carcinoma

In hormone refractory prostatic carcinoma (HRPCa), the majority of patients have bone metastases only, which are by definition non-measurable. This makes objective evaluation of chemotherapeutic agents difficult. Prostate specific antigen (PSA) as a dynamic model was analyzed as potential auxiliary end point in HRPCa.