"Functional Upregulation of Ca2+ -Activated K+ Channels in the Development of Substantia Nigra Dopamine Neurons"

Many connections in the basal ganglia are made around birth when animals are exposed to a host of new affective, cognitive, and sensori-motor stimuli. It is thought that dopamine modulates cortico-striatal synapses that result in the strengthening of those connections that lead to desired outcomes. We propose that there must be a time before which stimuli cannot be processed into functional connections, otherwise it would imply an effective link between stimulus, response, and reward in uterus. Consistent with these ideas, we present evidence that early in development dopamine neurons are electrically immature and do not produce high-frequency firing in response to salient stimuli. We ask first, what makes dopamine neurons immature? and second, what are the implications of this immaturity for the basal ganglia? As an answer to the first question, we find that at birth the outward current is small (3nS-V), insensitive to Ca2z, TEA, BK, and SK blockers. Rapidly after birth, the outward current increases to 15nS-V and becomes sensitive to Ca2z, TEA, BK, and SK blockers. We make a detailed analysis of the kinetics of the components of the outward currents and produce a model for BK and SK channels that we use to reproduce the outward current, and to infer the geometrical arrangement of BK and Ca2z channels in clusters. In the first cluster, T-type Ca2z and BK channels are coupled within distances of *20 nm (200 A˚). The second cluster consists of L-type Ca2z and BK channels that are spread over distances of at least 60 nm. As for the second question, we propose that early in development, the mechanism of action selection is in a ‘‘locked-in’’ state that would prevent dopamine neurons from reinforcing cortico-striatal synapses that do not have a functional experiential- based value.

Functional Upregulation of Ca2+ -Activated K+ Channels in the Development of Substantia Nigra Dopamine Neurons

Many connections in the basal ganglia are made around birth when animals are exposed to a host of new affective, cognitive, and sensori-motor stimuli. It is thought that dopamine modulates cortico-striatal synapses that result in the strengthening of those connections that lead to desired outcomes. We propose that there must be a time before which stimuli cannot be processed into functional connections, otherwise it would imply an effective link between stimulus, response, and reward in uterus. Consistent with these ideas, we present evidence that early in development dopamine neurons are electrically immature and do not produce high-frequency firing in response to salient stimuli. We ask first, what makes dopamine neurons immature? and second, what are the implications of this immaturity for the basal ganglia? As an answer to the first question, we find that at birth the outward current is small (3nS-V), insensitive to Ca2+, TEA, BK, and SK blockers. Rapidly after birth, the outward current increases to 15nS-V and becomes sensitive to Ca2+, TEA, BK, and SK blockers. We make a detailed analysis of the kinetics of the components of the outward currents and produce a model for BK and SK channels that we use to reproduce the outward current, and to infer the geometrical arrangement of BK and Ca2+ channels in clusters. In the first cluster, T-type Ca2+ and BK channels are coupled within distances of similar to 20 nm (200 parallel to). The second cluster consists of L-type Ca2+ and BK channels that are spread over distances of at least 60 nm. As for the second question, we propose that early in development, the mechanism of action selection is in a "locked-in" state that would prevent dopamine neurons from reinforcing cortico-striatal synapses that do not have a functional experiential-based value.

Polimorfismos del gen Butirilcolinesterasa responsables de reacciones adversas en pacientes consumidores de “cocaína”

La butirilcolinesterasa humana (BChE; EC 3.1.1.8) es una enzima polimórfica sintetizada en el hígado y en el tejido adiposo, ampliamente distribuida en el organismo y encargada de hidrolizar algunos ésteres de colina como la procaína, ésteres alifáticos como el ácido acetilsalicílico, fármacos como la metilprednisolona, el mivacurium y la succinilcolina y drogas de uso y/o abuso como la heroína y la cocaína. Es codificada por el gen BCHE (OMIM 177400), habiéndose identificado más de 100 variantes, algunas no estudiadas plenamente, además de la forma más frecuente, llamada usual o silvestre. Diferentes polimorfismos del gen BCHE se han relacionado con la síntesis de enzimas con niveles variados de actividad catalítica. Las bases moleculares de algunas de esas variantes genéticas han sido reportadas, entre las que se encuentra las variantes Atípica (A), fluoruro-resistente del tipo 1 y 2 (F-1 y F-2), silente (S), Kalow (K), James (J) y Hammersmith (H). En este estudio, en un grupo de pacientes se aplicó el instrumento validado Lifetime Severity Index for Cocaine Use Disorder (LSI-C) para evaluar la gravedad del consumo de “cocaína” a lo largo de la vida. Además, se determinaron Polimorfismos de Nucleótido Simple (SNPs) en el gen BCHE conocidos como responsables de reacciones adversas en pacientes consumidores de “cocaína” mediante secuenciación del gen y se predijo el efecto delos SNPs sobre la función y la estructura de la proteína, mediante el uso de herramientas bio-informáticas. El instrumento LSI-C ofreció resultados en cuatro dimensiones: consumo a lo largo de la vida, consumo reciente, dependencia psicológica e intento de abandono del consumo. Los estudios de análisis molecular permitieron observar dos SNPs codificantes (cSNPs) no sinónimos en el 27.3% de la muestra, c.293A>G (p.Asp98Gly) y c.1699G>A (p.Ala567Thr), localizados en los exones 2 y 4, que corresponden, desde el punto de vista funcional, a la variante Atípica (A) [dbSNP: rs1799807] y a la variante Kalow (K) [dbSNP: rs1803274] de la enzima BChE, respectivamente. Los estudios de predicción In silico establecieron para el SNP p.Asp98Gly un carácter patogénico, mientras que para el SNP p.Ala567Thr, mostraron un comportamiento neutro. El análisis de los resultados permite proponer la existencia de una relación entre polimorfismos o variantes genéticas responsables de una baja actividad catalítica y/o baja concentración plasmática de la enzima BChE y algunas de las reacciones adversas ocurridas en pacientes consumidores de cocaína.

Soluciones hipertónicas en trauma craneoencefálico: revisión sistemática de la literatura

El traumatismo craneoencefálico, es la epidemia silenciosa de nuestra época, que genera gastos en salud, en países como Estados Unidos, cercanos a los 60 billones de dólares anuales, y cerca de 400 billones en rehabilitación de los discapacitados. El pilar del manejo médico del trauma craneoencefálico moderado o severo, es la osmoterapia, principalmente con sustancias como el manitol y las soluciones hipertónicas. Se realizó la revisión de 14 bases de datos, encontrando 4657754 artículos, quedando al final 40 artículos después de un análisis exhaustivo, que se relacionaban con el manejo de la hipertensión endocraneana y terapia osmótica. Resultados: Se compararon diferentes estudios, encontrando gran variabilidad estos, sin homogenización en los análisis estadísticos, y la poca rigurosidad no permitieron, la recolección de datos y la comparación entre los diferentes estudios, no permitió realizar el meta-análisis y por esto se decidió la realización de una revisión sistemática de la literatura. Se evidenció principalmente tres cosas: la primera es la poca rigurosidad con la que se realizan los estudios clínicos; la segunda, es que aún falta mucha más investigación principalmente, la presencia de estudios clínicos aleatorizados multicéntricos, que logren dar una sólida evidencia y que genere validez científica que se requiere, a pesar de la evidencia clara en la práctica clínica; la tercera es la seguridad para su uso, con poca presencia de complicaciones para las soluciones salinas hipertónicas.

Prevalencia de enfermedad celiaca en Latinoamérica: revisión sistemática de la literatura y meta-análisis

Introducción: La enfermedad celiaca (EC) es una enfermedad autoinmune (EA) intestinal desencadenada por la ingesta de gluten. Por la falta de información de la presencia de EC en Latinoamérica (LA), nosotros investigamos la prevalencia de la enfermedad en esta región utilizando una revisión sistemática de la literatura y un meta-análisis. Métodos y resultados: Este trabajo fue realizado en dos fases: La primera, fue un estudio de corte transversal de 300 individuos Colombianos. La segunda, fue una revisión sistemática y una meta-regresión siguiendo las guías PRSIMA. Nuestros resultados ponen de manifiesto una falta de anti-transglutaminasa tisular (tTG) e IgA anti-endomisio (EMA) en la población Colombiana. En la revisión sistemática, 72 artículos cumplían con los criterios de selección, la prevalencia estimada de EC en LA fue de 0,46% a 0,64%, mientras que la prevalencia en familiares de primer grado fue de 5,5 a 5,6%, y en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 fue de 4,6% a 8,7% Conclusión: Nuestro estudio muestra que la prevalencia de EC en pacientes sanos de LA es similar a la notificada en la población europea.

Análisis del gen adra2a receptor alfa 2a adrenergico en pacientes con trastorno de hiperactividad y déficit de atención

El trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA), es definido clínicamente como una alteración en el comportamiento, caracterizada por inatención, hiperactividad e impulsividad. Estos aspectos son clasificados en tres subtipos, que son: Inatento, hiperactivo impulsivo y mixto. Clínicamente se describe un espectro amplio que incluye desordenes académicos, trastornos de aprendizaje, déficit cognitivo, trastornos de conducta, personalidad antisocial, pobres relaciones interpersonales y aumento de la ansiedad, que pueden continuar hasta la adultez. A nivel global se ha estimado una prevalencia entre el 1% y el 22%, con amplias variaciones, dadas por la edad, procedencia y características sociales. En Colombia, se han realizado estudios en Bogotá y Antioquia, que han permitido establecer una prevalencia del 5% y 15%, respectivamente. La causa específica no ha sido totalmente esclarecida, sin embargo se ha calculado una heredabilidad cercana al 80% en algunas poblaciones, demostrando el papel fundamental de la genética en la etiología de la enfermedad. Los factores genéticos involucrados se relacionan con cambios neuroquímicos de los sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos y noradrenérgicos, particularmente en los sistemas frontales subcorticales, corteza cerebral prefrontal, en las regiones ventral, medial, dorsolateral y la porción anterior del cíngulo. Basados en los datos de estudios previos que sugieren una herencia poligénica multifactorial, se han realizado esfuerzos continuos en la búsqueda de genes candidatos, a través de diferentes estrategias. Particularmente los receptores Alfa 2 adrenérgicos, se encuentran en la corteza cerebral, cumpliendo funciones de asociación, memoria y es el sitio de acción de fármacos utilizados comúnmente en el tratamiento de este trastorno, siendo esta la principal evidencia de la asociación de este receptor con el desarrollo del THDA. Hasta la fecha se han descrito más de 80 polimorfismos en el gen (ADRA2A), algunos de los cuales se han asociado con la entidad. Sin embargo, los resultados son controversiales y varían según la metodología diagnóstica empleada y la población estudiada, antecedentes y comorbilidades. Este trabajo pretende establecer si las variaciones en la secuencia codificante del gen ADRA2A, podrían relacionarse con el fenotipo del Trastorno de Hiperactividad y el Déficit de Atención.

Análisis de la política exterior de Irán y su influencia sobre la política de Seguridad y defensa de Israel. Período 2005-2011

En la presente monografía se analizarán los factores de la política exterior iraní que han incidido en la política de seguridad y defensa de Israel. Se examina y explica bajo la teoría del Realismo Ofensivo, cuyo máximo representante es John Mearsheimer, el cual expone acerca las dinámicas de los países desarrollados con respecto al ámbito de seguridad, en donde los Estados están interesados principalmente en aumentar su seguridad con el objetivo de sobrevivir, lo cual resulta incompatible con otros Estados. Por último, se identifica de forma documentada cuales son los aspectos afectados en la seguridad de Israel a partir de la política exterior del gobierno de Mahmoud Ahmadinejad y cómo el Estado judío ha utilizado otras estrategias que anteriormente no había recurrido.

Factores de riesgo del comportamiento y readiness de aficionados inscritos a carreras atléticas de fondo de 18-64 años en Bogotá D.C., 2014”

La participación en carreras atléticas de calle ha aumentado; esto requiere detectar riesgos previos al esfuerzo físico. Objetivo. Identificar factores de riesgo del comportamiento y readiness de inscritos a una carrera. Método. Estudio transversal en aficionados de 18-64 años. Encuesta digital con módulos de IPAQ, PARQ+ y STEP. Muestreo aleatorio sistemático con n=510, para una inactividad física esperada de 35% (±5%). Se evaluó nivel de actividad física, consumo de alcohol (peligroso), de fruta, verdura, tabaco y sal, y readiness. Resultados. El cumplimiento de actividad física fue 97,4%; 2,4% consume nivel óptimo de fruta o verdura (diferencias por edad, sexo y estrato), 3,7% fuma y 44,1% consumo peligroso de alcohol. El 19,8% reportó PARQ+ positivo y 5,7% requiere supervisión. Hay diferencias por trabajo y estudio. Discusión. Los aficionados cumplen el nivel de actividad física; pero no de otros factores. Una estrategia de seguridad en el atletismo de calle es evaluar los factores de riesgo relacionados con el estilo de vida así como el readiness.

Pre-school contributions to future achievements

This paper provides recent evidence about the beneÖts of attending preschool on future performance. A non-parametric matching procedure is used over two outcomes: math and verbal scores at a national mandatory test (Saber11) in Colombia. It is found that students who had the chance of attending preschool obtain higher scores in math (6.7%) and verbal (5.4%) than those who did not. A considerable fraction of these gaps comes from the upper quintiles of studentís performance, suggesting that preschool matters when is done at high quality institutions. When we include the number of years at the preschool, the gap rises up to 12% in verbal and 17% in math.

Riesgo de hipertensión arterial por ruido laboral: revisión sistemática

Introducción: la pérdida auditiva inducida por ruido es el efecto nocivo del ruido más comúnmente estudiado, sin embargo, el ruido también produce trastornos digestivos y del sueño, cambios en los niveles de cortisol, efectos cardiovasculares e hipertensión arterial (HTA), entre otros. Objetivo: determinar si la exposición laboral a ruido induce hipertensión arterial. Materiales y métodos: se siguieron las recomendaciones del método PRISMA para revisiones sistemáticas. Se hizo una búsqueda de estudios en PUBMED utilizando los términos “occupational and noise and hypertension” y aplicando los filtros: 1) publicaciones incluidas entre 2005-2015; 2) estudios publicados en inglés; 3) revisión de títulos y resúmenes; 4) revisión completa de los textos para un total final de 32 estudios. Se hizo la revisión, análisis y resumen de todos los estudios. Resultados: los estudios concluyeron que aquellos portadores de los polimorfismos de la enzima convertidora de angiotensina expuestos a ruido, tuvieron una mayor susceptibilidad genética a tener HTA. Los estudios reportaron una asociación positiva entre ruido e HTA. Hay controversia acerca de la relación que existe entre HTA, ruido y coexposición a otros factores como calor, trabajo por turnos, presencia de solventes o plomo en el lugar de trabajo y carga física. Conclusiones: Se presume que solo los niveles de ruido ≥ 85 dBA tienen efectos negativos sobre la salud, pero se ha encontrado que los efectos no auditivos del ruido se producen por debajo de este parámetro. Recomendaciones: se sugiere el uso de la pérdida auditiva inducida por ruido entre población trabajadora como un método de tamizaje para detectar personas prehipertensas, con el fin prevenir la generación de HTA.

Fluxing the logic of definitive differences

Focusing on Fluxus, a loosely knit association of artists from America, Europe and Asia whose work centers around intermediality, this article explores the notion of relationality without relata. Intermediality refers to works that fall conceptually between media – such as visual poetry or action music – as well as between the general area of art media and those of life media(Higgins). Departing from two Fluxus intermedia – the event score, a performative score in the form of words, and the Fluxkit, a performative score in the form of objects – I investigate the logic of co-constitutivity within which every element is both subject and object, both constitutive and constituted. To be more precise, I trace the cross-categorial interplay of differences that explodes the logico-linguistic structure of binary oppositions, such as those between foreground and background, word and action, sound and silence, identity and alterity. Aided by Jacques Derrida’s concept of ‘de-centered play’ and Shigenori Nagatomo’s concept of ‘interfusion’ this article seeks to articulate the ways in which the Fluxus works mobilise the ‘silent background’ to dismantle the dualistic logic of definite differences.

The sight of silence : the conceptualisation of silence in the visual cultures of sign language communities

Deaf people are perceived by hearing people as living in a silent world. Yet, silence cannot exist without sound, so if sound is not heard, can there be silence? From a linguistic point of view silence is the absence of, or intermission in, communication. Silence can be communicative or noncommunicative. Thus, silence must exist in sign languages as well. Sign languages are based on visual perception and production through movement and sight. Silence must, therefore, be visually perceptible; and, if there is such a thing as visual silence, how does it look? The paper will analyse the topic of silence from a Deaf perspective. The main aspects to be explored are the perception and evaluation of acoustic noise and silence by Deaf people; the conceptualisation of silence in visual languages, such as sign languages; the qualities of visual silence; the meaning of silence as absence of communication (particularly between hearing and Deaf people); social rules for silence; and silencing strategies.

The phytocannabinoid Delta(9)-tetrahydrocannabivarin modulates inhibitory neurotransmission in the cerebellum

Background and purposeThe phytocannabinoid Delta(9)-tetrahydrocannabivarin (Delta(9)-THCV) has been reported to exhibit a diverse pharmacology; here, we investigate functional effects of Delta(9)-THCV, extracted from Cannabis sativa, using electrophysiological techniques to define its mechanism of action in the CNS.Experimental approachEffects of Delta(9)-THCV and synthetic cannabinoid agents on inhibitory neurotransmission at interneurone-Purkinje cell (IN-PC) synapses were correlated with effects on spontaneous PC output using single-cell and multi-electrode array (MEA) electrophysiological recordings respectively, in mouse cerebellar brain slices in vitro.Key resultsThe cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 (WIN55) decreased miniature inhibitory postsynaptic current (mIPSC) frequency at IN-PC synapses. WIN55-induced inhibition was reversed by Delta(9)-THCV, and also by the CB(1) receptor antagonist AM251; Delta(9)-THCV or AM251 acted to increase mIPSC frequency beyond basal values. When applied alone, Delta(9)-THCV, AM251 or rimonabant increased mIPSC frequency. Pre-incubation with Delta(9)-THCV blocked WIN55-induced inhibition. In MEA recordings, WIN55 increased PC spike firing rate; Delta(9)-THCV and AM251 acted in the opposite direction to decrease spike firing. The effects of Delta(9)-THCV and WIN55 were attenuated by the GABA(A) receptor antagonist bicuculline methiodide.Conclusions and implicationsWe show for the first time that Delta(9)-THCV acts as a functional CB(1) receptor antagonist in the CNS to modulate inhibitory neurotransmission at IN-PC synapses and spontaneous PC output. Delta(9)-THCV- and AM251-induced increases in mIPSC frequency beyond basal levels were consistent with basal CB(1) receptor activity. WIN55-induced increases in PC spike firing rate were consistent with synaptic disinhibition; whilst Delta(9)-THCV- and AM251-induced decreases in spike firing suggest a mechanism of PC inhibition.British Journal of Pharmacology advance online publication, 3 March 2008; doi:10.1038/bjp.2008.57.

Nerve terminal GABAA receptors activate Ca2+/calmodulin-dependent signaling to inhibit voltage-gated Ca2+ influx and glutamate release

-Aminobutyric acid type A (GABAA) receptors, a family of Cl-permeable ion channels, mediate fast synaptic inhibition as postsynaptically enriched receptors for -aminobutyric acid at GABAergic synapses. Here we describe an alternative type of inhibition mediated byGABAA receptors present on neocortical glutamatergic nerve terminals and examine the underlying signaling mechanism(s). By monitoring the activity of the presynaptic CaM kinase II/synapsin I signaling pathway in isolated nerve terminals, we demonstrate that GABAA receptor activation correlated with an increase in basal intraterminal [Ca2]i. Interestingly, this activation of GABAA receptors resulted in a reduction of subsequent depolarization-evoked Ca2 influx, which thereby led to an inhibition of glutamate release. To investigate how the observed GABAA receptor-mediated modulation operates, we determined the sensitivity of this process to the Na-K-2Cl cotransporter 1 antagonist bumetanide, as well as substitution of Ca2 with Ba2, or Ca2/calmodulin inhibition by W7. All of these treatments abolished the modulation by GABAA receptors. Application of selective antagonists of voltage-gated Ca2 channels (VGCCs) revealed that the GABAA receptor-mediated modulation of glutamate release required the specific activity of L- and R-type VGCCs. Crucially, the inhibition of release by these receptors was abolished in terminals isolated from R-type VGCC knock-out mice. Together, our results indicate that a functional coupling between nerve terminal GABAA receptors and L- or R-type VGCCs is mediated by Ca2/calmodulin-dependent signaling. This mechanism provides a GABA-mediated control of glutamatergic synaptic activity by a direct inhibition of glutamate release.