Efeitos cardiotóxicos resultantes da interação da risperidona com diuréticos tiazídicos

Antipsicóticos atípicos têm sua ação em doses que podem produzir efeitos colaterais importantes. A risperidona é o antipsicótico atípico de nova geração mais utilizado na atualidade e seu uso está associado a tratamento de esquizofrenia, transtornos psicóticos, episódios de mania e nos distúrbios de comportamento, entre outros. Os efeitos adversos mais importantes estão relacionados ao sistema nervoso central e autônomo, sistema endócrino e sistema cardiovascular. Neste último, pode haver efeitos inotrópicos negativos e alterações no eletrocardiograma, como prolongamento do intervalo QT, podendo causar taquicardia e arritmias. Relatamos um caso de um homem de 48 anos com história de delírio persecutório após ser ameaçado no trabalho, que estava sendo tratado com risperidona e paroxetina. Por não haver melhora, suas doses foram aumentadas e o paciente apresentou alargamento do intervalo QTc, com diminuição da amplitude da onda T e aumento da onda U, e hipocalemia. Além disso, o paciente era hipertenso e estava em uso de hidroclorotiazida. A risperidona tem o potencial de bloquear o componente rápido do canal cardíaco de potássio e isso prolonga o processo de repolarização dos ventrículos, podendo causar torsade de pointes, morte súbita e arritmias. Já a hidroclorotiazida causa hipocalemia, provocando alterações na contração e relaxamento do miocárdio. Houve interação medicamentosa grave entre duas drogas com potencial arritmogênico, o que levou às alterações no eletrocardiograma e produziu sintomas danosos ao paciente. A troca do antipsicótico atípico para um típico e da hidroclorotiazida por um diurético que não causa hipocalemia trouxe melhoras ao paciente.

Inactivation of PNKP by mutant ATXN3 triggers apoptosis by activating the DNA damage-response pathway in SCA3.

Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), also known as Machado-Joseph disease (MJD), is an untreatable autosomal dominant neurodegenerative disease, and the most common such inherited ataxia worldwide. The mutation in SCA3 is the expansion of a polymorphic CAG tri-nucleotide repeat sequence in the C-terminal coding region of the ATXN3 gene at chromosomal locus 14q32.1. The mutant ATXN3 protein encoding expanded glutamine (polyQ) sequences interacts with multiple proteins in vivo, and is deposited as aggregates in the SCA3 brain. A large body of literature suggests that the loss of function of the native ATNX3-interacting proteins that are deposited in the polyQ aggregates contributes to cellular toxicity, systemic neurodegeneration and the pathogenic mechanism in SCA3. Nonetheless, a significant understanding of the disease etiology of SCA3, the molecular mechanism by which the polyQ expansions in the mutant ATXN3 induce neurodegeneration in SCA3 has remained elusive. In the present study, we show that the essential DNA strand break repair enzyme PNKP (polynucleotide kinase 3'-phosphatase) interacts with, and is inactivated by, the mutant ATXN3, resulting in inefficient DNA repair, persistent accumulation of DNA damage/strand breaks, and subsequent chronic activation of the DNA damage-response ataxia telangiectasia-mutated (ATM) signaling pathway in SCA3. We report that persistent accumulation of DNA damage/strand breaks and chronic activation of the serine/threonine kinase ATM and the downstream p53 and protein kinase C-d pro-apoptotic pathways trigger neuronal dysfunction and eventually neuronal death in SCA3. Either PNKP overexpression or pharmacological inhibition of ATM dramatically blocked mutant ATXN3-mediated cell death. Discovery of the mechanism by which mutant ATXN3 induces DNA damage and amplifies the pro-death signaling pathways provides a molecular basis for neurodegeneration due to PNKP inactivation in SCA3, and for the first time offers a possible approach to treatment.

The role of the mammalian DNA end-processing enzyme polynucleotide kinase 3'-phosphatase in spinocerebellar ataxia Type 3 pathogenesis

DNA strand-breaks (SBs) with non-ligatable ends are generated by ionizing radiation, oxidative stress, various chemotherapeutic agents, and also as base excision repair (BER) intermediates. Several neurological diseases have already been identified as being due to a deficiency in DNA end-processing activities. Two common dirty ends, 3'-P and 5'-OH, are processed by mammalian polynucleotide kinase 3'-phosphatase (PNKP), a bifunctional enzyme with 3'-phosphatase and 5'-kinase activities. We have made the unexpected observation that PNKP stably associates with Ataxin-3 (ATXN3), a polyglutamine repeat-containing protein mutated in spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), also known as Machado-Joseph Disease (MJD). This disease is one of the most common dominantly inherited ataxias worldwide; the defect in SCA3 is due to CAG repeat expansion (from the normal 14-41 to 55-82 repeats) in the ATXN3 coding region. However, how the expanded form gains its toxic function is still not clearly understood. Here we report that purified wild-type (WT) ATXN3 stimulates, and by contrast the mutant form specifically inhibits, PNKP's 3' phosphatase activity in vitro. ATXN3-deficient cells also show decreased PNKP activity. Furthermore, transgenic mice conditionally expressing the pathological form of human ATXN3 also showed decreased 3'-phosphatase activity of PNKP, mostly in the deep cerebellar nuclei, one of the most affected regions in MJD patients' brain. Finally, long amplicon quantitative PCR analysis of human MJD patients' brain samples showed a significant accumulation of DNA strand breaks. Our results thus indicate that the accumulation of DNA strand breaks due to functional deficiency of PNKP is etiologically linked to the pathogenesis of SCA3/MJD.

Interação cultural e interpretatio na epigrafia votiva: o caso da fachada ocidental do conuentus Bracaraugustanus

Dissertação de mestrado em Arqueologia

DNA evidence collecting in criminal investigation: Portuguese and Thai legal approaches

Doctoral Thesis in Juridical Sciences (Specialty in Public Legal Sciences)

HOXA9 as a key regulator in glioma initiation, aggressiveness and response to therapy

Tese de Doutoramento em Ciências da Saúde

Interação clínica entre moléstia de Chagas e hipertensão arterial primária em um serviço de referência ambulatorial

OBJETIVO: Caracterizar a associação entre doença de Chagas e hipertensão arterial primária. MÉTODOS: Estudaram-se os chagásicos crônicos acompanhados pelo Grupo de Estudos em Doença de Chagas (Unicamp), no período de 15 anos, considerando-se: hipertensão arterial, forma clínica da doença, sexo, idade e raça. Confrontaram-se dados dos chagásicos hipertensos com os dos não hipertensos. RESULTADOS: Constatou-se que entre 878 chagásicos, 37% eram também hipertensos, dos quais 65% tinham cardiopatia, contra 49% do grupo normotenso; 31% dos chagásicos hipertensos apresentavam descompensação hemodinâmica, contra 24% dos não hipertensos. Entre os chagásicos hipertensos 41% eram negróides e 35% caucasóides; 50% dos chagásicos hipertensos tinham mais de 45 anos contra 29% dos não hipertensos. CONCLUSÃO: A associação entre moléstia de Chagas e hipertensão arterial primária cursou com um freqüente e mais grave comprometimento cardíaco, sendo esta mais prevalente nas faixas etárias mais elevadas.

Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Identification of bacterial DNA in the arterial wall

OBJECTIVE: The intracellular Gram-negative bacterium Chlamydia pneumoniae has been associated with atherosclerosis. The presence of Chlamydia pneumoniae has been investigated in fragments of the arterial wall with a technique for DNA identification. METHODS: Arterial fragments obtained from vascular surgical procedures in 58 patients were analyzed. From these patients, 39 were males and the mean age was 65±6 years. The polymerase chain reaction was used to identify the bacterial DNA with a pair of primers that codify the major outer membrane protein (MOMP) of Chlamydia pneumoniae. The amplified product was visualized by electrophoresis in the 2% agarose gel stained with ethidium bromide, and it was considered positive when migrating in the band of molecular weight of the positive controls. RESULTS: Seven (12%) out of the 58 patients showed positive results for Chlamydia pneumoniae. CONCLUSION: DNA from Chlamydia pneumoniae was identified in the arterial wall of a substantial number of patients with atherosclerosis. This association, which has already been described in other countries, corroborates the evidence favoring a role played by Chlamydia pneumoniae in atherogenesis.

Microfluidic based on aqueous two-phase system for plasmidic DNA purification

Dissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada (área de especialização em Biotecnologia)

Priming of a DNA metabarcoding approach for species identification and inventory in marine macrobenthic communities

Dissertação de mestrado em Molecular Genetics

Biblioteca de referência de DNA barcodes de bivalves (Mollusca: Bivalvia) e gastrópodes (Mollusca: Gastropoda) da costa Portuguesa

Dissertação de mestrado em Ecologia

DNA barcodes de peixes marinhos da Europa: compilação de uma biblioteca de referência validada e investigação de padrões de divergência genética

Dissertação de mestrado em Ecologia

Construction of an innocuous Salmonella phage

Dissertação de mestrado em Bioengenharia

Escalas de Avaliação da Interação Mãe-Bebé: versão portuguesa das Interaction Rating Scales

As Escalas de Avaliação da Interação Mãe-Bebé constituem a versão portuguesa das Interaction Rating Scales, propostas por Field (1980), e têm por objetivo avaliar a interação mãe-bebé, aos 3 meses de idade do bebé. As Escalas de Avaliação da Interação Mãe-Bebé foram administradas a 51 díades mãe-bebé aos 3, 6 e 12 meses pós-parto. A versão portuguesa das escalas mostrou elevados índices de consistência interna – Alfa de Cronbach 0,85 (IRSff bebé), 0,91 (IRSff mãe), 0,87 (IRSal bebé), 0,82 (IRSal mãe), assim como elevada fidelidade e validade concorrente e preditiva. As Escalas de Avaliação da Interação Mãe-Bebé assume-se, assim, como um instrumento robusto na avaliação da interação mãe-bebé, na situação de interação face-a-face e na situação de interação alimentar, podendo ser utilizadas em diferentes amostras e contextos, clínicos e de investigação.

Synthetic biology approaches to shape bacteriophages towards Pseudomonas aeruginosa biofilm control

Dissertation for Ph.D. degree in Biomedical Engineering.