Oncobiguanides: Paracelsus" law and nonconventional routes for administering diabetobiguanides for cancer treatment

The dose makes the poison, the common motto of toxicology first expressed by Paracelsus more than 400 years ago, may effectively serve to guide potential applications for metformin and related biguanides in oncology. While Paracelsus' law for the dose-response effect has been commonly exploited for the use of some anti-cancer drugs at lower doses in non-neoplastic diseases (e.g., methotrexate), the opposite scenario also holds true; in other words, higher doses of non-oncology drugs, such as anti-diabetic biguanides, might exert direct anti-neoplastic effects. Here, we propose that, as for any drug, there is a dose range for biguanides that is without any effect, one corresponding to"diabetobiguanides" with a pharmacological effect (e.g., insulin sensitization in type 2 diabetes, prevention of insulin-dependent carcinogenesis, indirect inhibition of insulin and growth factor-dependent cancer growth) but with minimal toxicity and another corresponding to 'oncobiguanides' with pharmacological (i.e., direct and strong anticancer activity against cancer cells) as well as toxic effects. Considering that biguanides demonstrate a better safety profile than most oncology drugs in current use, we should contemplate the possibility of administering biguanides through non-conventional routes (e.g., inhaled for carcinomas of the lung, topical for skin cancers, intravenous as an adjunctive therapy, rectal suppositories for rectal cancer) to unambiguously investigate the therapeutic value of high-dose transient biguanide exposure in cancer. Perhaps then, the oncobiguanides, as we call them here, could be viewed as a mechanistically different type of anti-cancer drugs employed at doses notably higher than those used chronically when functioning as diabetobiguanides

Avainhyödyke doktriinin kehitys ja soveltaminen Euroopan yhteisön kilpailuoikeudessa

Tutkielmassa tarkastellaan avainhyödyke doktriini kehittymistä ja sen soveltamista Euroopan yhteisön kilpailuoikeudessa. Avainhyödyke doktriinissa määräävässä markkina asemassa olevalla yrityksellä on hallussaan hyödyke, palvelu tai infrastruktuuri, jonka uudelleen tuottaminen samoilla markkinoilla ei ole kannattavaa. Määräävässä asemassa olevan yrityksen kilpailijoille tai alalle pyrkiville uusille yrityksille on kuitenkin välttämätöntä päästä käyttämään kyseistä avainhyödykettä, mikäli he haluavat toimia alalla. Tällaisissa tilanteissa avainhyödykkeen haltijalle voidaan asettaa kilpailuoikeudellinen velvollisuus ryhtyä liikesuhteeseen kilpailijoiden ja alalle pyrkivien yritysten kanssa. Avainhyödyke doktriinin soveltaminen nousee erityisen tärkeäksi aloilla, joilta on juuri purettu sääntely. Näillä aloilla doktriinin voidaan katsoa turvaavan jonkinlaisen tasapuolisuuden markkinoilla ja lisäävän kilpailua. Tästä huolimatta avainhyödyke doktriinia on kritisoitu runsaasti, sillä siinä ei oteta huomioon omistusoikeutta, sopimusvapautta tai yleensä taloudellisen toimijan autonomiaa. Avainhyödyke doktriinin kilpailuoikeudellisesta ristiriitaisuudesta olennaisena osoituksena on, ettei Euroopan yhteisön tuomioistuin ei ole ottanut kantaa doktriinin olemassaoloon.

Repensando la relación entre la ley y la violencia hacia las mujeres. Una aproximación a los discursos de los/las agentes del ámbito judicial en relación a la ley integral de violencia de género en España = Rethinking the relationship between law and violence against women. an approach to the juridical agents' discourses in relation to the integral law of gender-based violence

Of the many dimensions of the problem of violence exercised by men toward women in the context of the relations of partner or ex partner, this article deals with the analysis of the discursive productions of the institutional actors that are part of the judicial process. Our intention is to investigate the relationship between criminal law and gender-based violence starting from the implementation of the Law of Integral Gender-based Violence in Spain (LO. 1 / 2004) from a theoretical perspective which includes contributions from social psychology, and socio-legal feminism. We have approached the legal instrument - the Law of Integral Gender-based Violence - through the discourse of legal officers with a perspective that questions the values, so often proclaimed, of universality, objectivity and neutrality of the law

The history of the rectilinear diameter law

The formulation of the so-called law of rectilinear diameter for the determination of the critical volume of substances in the concluding decades of the nineteenth century became in a very useful and acceptably exact alternative tool for researchers in the field of critical phenomena. Its corresponding original expression, and even those of its early few modifications, were so mathematically simple that their use did not limit to exclusively contribute to remove the by then experimental obstacle for the estimating of this critical parameter, but also extended along several decades in the increasing applications of the principle of corresponding states.

Visual demonstration of the ionic strength effect in the classroom: the Debye-Hückel limiting law

The effects of ionic strength on ions in aqueous solutions are quite relevant, especially for biochemical systems, in which proteins and amino acids are involved. The teaching of this topic and more specifically, the Debye-Hückel limiting law, is central in chemistry undergraduate courses. In this work, we present a description of an experimental procedure based on the color change of aqueous solutions of bromocresol green (BCG), driven by addition of electrolyte. The contribution of charge product (z+|z-|) to the Debye-Hückel limiting law is demonstrated when the effects of NaCl and Na2SO4 on the color of BCG solutions are compared.

On the institution of the moral subject: on the commander and the commanded in Nietzsche's discussion of law

The article discusses how Nietzsche understands the institution of law and morals in distinction to Kant and the Christian tradition. It argues that Nietzsche to a large extent is inspired by the paradigm-shift toward a evolutionary biological thinking introduced by several of his peers in the late 19th century, among else F. A. Lange, who sees this shift as a sobering scientific-materialistic alternative to Kant. In Nietzsche, the Kantian moral imperative is replaced with a notion of a morality emerging thanks to historical, or pre-historical, civilizational processes, imposed on a feebleminded human without any inherent rational dispositions to obey Law. It is also a process, which rather than universalizing the human, splits it in a duality where one part obeys old immediate self-interests and another part obeys new 'commands,' having been shouted 'into the ear' by a so-called 'commander.' The compliance with law takes two radically different forms in Nietzsche: servile and mediocre individuals need to be exposed to discipline and punishment in order to adopt Law; while so-called 'sovereign' individuals are able to impose law upon themselves. The figure of the 'sovereign' has consequently been an issue for vigorous debate in especially the Anglo-Saxon tradition of Nietzsche research, since his apparent 'respect for law' and 'sense of duty' reiterate typical Kantian qualities. Relating to these discussions, I suggest that Nietzsche's 'sovereign' (in one context) is identical his 'commander' (in other contexts). When the 'sovereign' as such imposes law upon himself and others, his act is conventional and arbitrary (like language in Saussure), and is rather irrational than rational as in Kant. His will is not a good will, nor a rational will with a vision of human autonomy. His command of himself and others is a performative, thus without truth-value (like illocutionary speech-acts in Austin and Searle).

THE 'TWO TRUTHS' DOCTRINE (SATYADVAYA) AND THE NATURE OF UPĀYA IN NĀGĀRJUNA

ABSTRACT The objective of this article is to contribute to the understanding of Nāgārjuna's 'two truths' doctrine (satyadvaya) as presented in the Mūlamadhyamakakārikā ("The Fundamental Verses of the Middle Path") (XXIV.8-10). For that purpose, we argue that 'two truths' doctrine the basic structural framework for the operational functionality of upāya of upāya (lit., 'skilful means'), perhaps the most important epistemological/pedagogical notion of Mahāyāna Buddhism.

The history of Lapland : wherein are shewed the original manners, habits, marriages, conjurations, &c. of that people : written by John Scheffer, professor of law and rhetoric at Upsal in Sweden.

Added engraved title page: The history of Lapland.

The impact of the law 10,267/2001 in the brazilian rural registration

The publication of the Law 10,267 of 08/28/2001 changed the paradigm of rural registration in Brazil, because this law known as the "Law of Georeferencing" has created the National Registration of Rural Property, that unifies in a common basis different registrations present in several government agencies, such as the National Institute for Colonization and Agrarian Reform (INCRA), the Secretariat of Federal Revenue, the Brazilian Institute of Environment and Natural Resources, and the National Indian Foundation. Also, this new registration system has a graphical component which has not existed until such date, where the boundaries of rural property are georeferenced to the Brazilian Geodetic System. This new paradigm has resulted in a standardization of the survey and its representation of rural properties according to the Technical Standard for Georeferencing of Rural Properties, published by INCRA in compliance with the new legislation. Due to the georeferencing, the creation of a public GIS of free access on the Internet was possible. Among the difficulties found it may be observed the great Brazilian territory, the need for specialized professionals, and especially the certification process that INCRA has to perform for each georeferenced property. It is hoped that this last difficulty is solved with the implementation of the Land Management System that will allow automated and online certification, making the process more transparent, agile and fast.

Partisaanisodasta alueelliseen puolustusjärjestelmään : jugoslavialaisen sotataidollisen ajattelun kehittyminen toisen maailmansodan jälkeen

Väitöskirjan tavoitteena on ollut rakentaa kokonaiskuva aiheesta Jugoslavialaisen sotataidollisen ajattelun kehittyminen toisen maailmansodan jälkeen. Tutkimuksessa ei ole rajoituttu ainoastaan kuvailemaan sotataidollisen ajattelun kehittyminen, vaan on pyritty selvittämään kehittymiseen vaikuttaneet tekijät ja vastaamaan kysymykseen, miksi näin on tapahtunut? Aiemmat länsimaiset tutkimukset ovat tarkastelleet jugoslavialaista sotataitoa tai maanpuolustusta vain jostain tietystä rajallisesta näkökulmasta, kuten esimerkiksi Jugoslavian kansanarmeijaa, asevoimien vaikutusta maan poliittiseen elämään tai sotilaallista doktriinia koskien. Sotataidon kehittymiseen vaikuttavat tekijät huomioivaa kokonaisesitystä ole tehty. Myös jugoslavialainen sotataidollinen ajattelu on jäänyt pääosin pimentoon. Jugoslavialainen maan sotataitoon kohdistunut tutkimus on ollut laajaa ja monipuolista, mutta sen käytettävyyteen osittain vaikuttaa marxilais-leniniläinen materialistis-dialektinen, historialliseen materialismiin perustuva tutkimusmenetelmä. Väitöskirjan päätutkimusaineiston ovat muodostaneet alkuperäislähteet, ensisijaisesti jugoslavialaiset ohjesäännöt, käsikirjat, oppaat ja oppikirjat. Muu lähteistö on koostunut lähinnä arkistoasiakirjoista ja muusta kirjallisuudesta. Tutkimusmenetelmä on ollut historiatieteellinen käsittäen muun muassa ulkoisen ja sisäisen lähdekritiikin harjoittamisen, tietojen varmistamisen mahdollisimman useasta toisistaan riippumattomasta lähteestä sekä pyrkimyksen rekonstruoida ristiriidaton kokonaiskuva tutkimuskohteesta. Eri lähteistä ja lähderyhmistä saatuja tietoja on vertailtu, analysoitu sekä yhdistetty kriittisesti. Lähteiden käytettävyyden, lähdearvon ja luotettavuuden arviointi ovat olleet merkittävässä roolissa, näistä kaikista tärkeimpänä luotettavuuden arviointi. Sisäisen ja ulkoisen lähdekritiikin keinoin on pyritty luomaan oma ristiriidaton tulkinta kokonaisuudesta, jugoslavialaisen sotataidollisen ajattelun kehittymisestä toisen maailmansodan jälkeen. Tutkimuksessa on pitäydytty niin pitkälle kuin mahdollista jugoslavialaisen sotataidon alkuperäisessä terminologiassa. Jugoslavialaisia termejä ei ole muokattu vastaamaan paremmin esimerkiksi tällä hetkellä länsimaisessa sotataidossa käytettyjä käsitteitä. Väitöskirjan rakenne on temaattinen. Läpi koko tutkittavan ajanjakson jugoslavialaisen sotataidollisen ajattelun kehittymisessä on tunnistettavissa samat määräävät tekijät: historialliset taustatekijät, sotilaallinen uhka, sotilaallinen doktriini, lakiperusteet, kommunistiliiton ohjaus ja asevoimien sekä yhteiskunnan valmiuden kehittyminen. Jugoslaviassa puhuttiin aseelliseen kamppailuun vaikuttavista sodankäynnin faktoreista, joita olivat yhteiskunnalliset tekijät, materiaalis-tekniset tekijät ja sotilaalliset tekijät. Kaikista tärkeimpänä tekijänä pidettiin kuitenkin ihmistä itseään, vaikka ihmisen merkitys välillä tuntuikin hukkuvan ”moraalis-poliittiset tekijät”-sanahirviön alle. Tutkimuskysymyksiin on vastattu sotataitoon vaikuttaneiden edellä mainittujen tekijöiden kautta. Kuhunkin muutostekijään liittyvä kehitys on kuvattu kronologisena esityksenä. Kansan vapautussodassa vuosina 1941–1945 perustettujen partisaaniyksiköiden muodostamisessa sekä niiden toimintamenetelmissä on havaittavissa runsaasti yhtymäkohtia 1700- ja 1800-luvun hajdukkijoukkojen sekä 1800-luvun lopun ja 1900-luvun alun četnikkijoukkojen vastaaviin periaatteisiin. Samankaltaisuuksia ilmenee 1950-luvulta alkaen alueellisen puolustuksen joukkojen ja partisaaniyksiköiden toimintamenetelmien yhteydessä väliaikaisesti menetetyllä alueella toimittaessa. Kansan tukeen, karismaattisiin johtajiin ja yllätyselementtiin perustuva sissitoiminta on perinteistä eteläslaavilaista sotataitoa. Sodanjälkeinen jugoslavialainen sotataito oli jatkumoa eteläslaavien vuosisatoja vanhalle sotataidolliselle perinteelle, vaikka sitä ei julkisesti Jugoslaviassa muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta myönnettykään. Jugoslavian sotilaallinen doktriini oli luotu kaikista suunnista kohdistuvia hyökkäyksiä vastaan, mutta sotilaallisen uhkan painotukset vaihtelivat usein, jopa vain muutaman vuoden välein. Tämä ei johtunut päättämättömyydestä eikä pelkästään koetun uhkan suunnan vaihtumisesta. Painottamalla sisäisen ja ulkoisen uhkan jatkuvuutta sekä uhkan suunnan vaihtelua pyrittiin pitämään maanpuolustuspiirit valppaina ja kansalaiset aktiivisina. Tällä tavalla myös perusteltiin maanpuolustuksen korkeita kustannuksia ja ennen kaikkea pyrittiin lisäämään maan sisäistä veljeyttä ja yhtenäisyyttä. On ilmeistä, että sekä lännestä että idästä kohdistui Jugoslavian suuntaan suurta poliittista ja sotilaallista intressiä kylmän sodan vuosina 1945–1990, mutta suoran sotilaallisen uhkan aukoton todistaminen olisi kuitenkin hankalaa. Oleellista onkin jugoslavialaisten oma käsitys maataan vastaan kohdistuneesta sotilaallisesta uhkasta. Sisäisen uhkan vaikutus alkoi kasvaa 1970-luvun alkupuolelta lähtien ja se johti lopulta 1980-luvulla alueellisen puolustuksen joukkojen esikuntien lakkauttamiseen ja taisteluvälineiden hajavarastointijärjestelmän purkamiseen. Yhteiskunnallisista tekijöistä merkittävimpinä sotataitoon ja sotataidolliseen ajatteluun vaikuttaneina osina olivat lait ja Jugoslavian kommunistiliitto. Perustuslakiin ja lakiin kansallisesta puolustuksesta sekä kommunistiliiton päätöslauselmiin sisällytetyt vaatimukset sotataidon kehittymiselle kuitenkin vain toistivat sotilaallisessa doktriinissa määritettyjä suuntaviivoja sekä määräyksiä. Maanpuolustukseen liittyneiden määräysten ja ohjeiden hyväksymiselle laillisen järjestyksen mukaisesti annettiin kuitenkin erittäin suuri arvo. Niiden toimeenpanon leviäminen maanlaajuisesti varmistettiin puolueen päätöksillä velvoittamalla muun muassa kommunistiliiton paikallisorganisaatiot, puoluesolut asevoimien sisällä sekä kaikki liittovaltion hallintotasot tekemään kaikkensa yleisen kansanpuolustuksen ja sitä ilmentävän sotataidon toteutumisen eteen. Materiaalis-teknisen tekijän kokonaisuus sisälsi aseet ja varusteet sekä niihin liittyviä muita seikkoja, kuten yhteiskunnan teollisuuden kehittymisen asteen sekä kyvyn suojautua vihollisen taisteluvälineitä vastaan ja luoda vihollisen aseita vastaan tehokkaampi vasta-ase. Siihen luettiin myös yksilöiden, taktisten ja yhdistettyjen taktisten yksiköiden sekä koko kansan koulutus aseiden ja varusteiden tarkoituksenmukaiseen käyttöön. Vaikka jugoslavialainen aseteollisuus kehittyi tutkimusperiodin aikana voimakkaasti, joutui maa taloudellisten resurssiensa rajallisuuden ja mahdollisen vihollishyökkäyksen ylivoimaisuuden havaittuaan toteamaan, että maanpuolustuksen ongelmia ei voida ratkaista materiaalin ja tekniikan määrällä tai laadulla. Ratkaisun oli löydyttävä sotilaallisista tekijöistä ja varsinkin sotataidosta. Sotilaalliset tekijät ja prosessit olivat jugoslavialaisen sotataidon ja sotataidollisen ajattelun kehittymisen kannalta tärkein muutostekijä. Sotilaallisten tekijöiden ytimen muodosti sotataito, joka Jugoslaviassa koostui teoriasta ja käytännöstä. Tämä jako koski sotataidon kolmea tasoa: strategiaa, operatiikkaa ja taktiikkaa. Sotataitoon kuuluvina osina pidettiin muun muassa taisteluvalmiutta, liikekannallepanovalmiutta, yhteiskunnallis-poliittisten yhteisöjen aseetonta vastarintaa, aseellisen kamppailun operatiivista ja taktista tasoa, materiaalista ja teknistä varustamista, sotatalouden valmistelujen organisointia sekä yhteiskunnallisia palveluja poikkeusoloissa. Osa näistä kuului edellä mainittuihin yhteiskunnallisiin tai materiaalis-teknisiin tekijöihin. Jugoslavialainen sotataito onkin nähtävä matriisinomaisena kokonaisuutena, jossa sotataidon kolmeen toiminnalliseen tasoon, strategiaan, operatiikkaan ja taktiikkaan vaikuttivat historialliset taustatekijät, sotilaallinen uhka, yhteiskunnalliset tekijät ja materiaalis-tekniset tekijät. Jugoslavialaisen sotataidon kokonaisuuteen kuului myös se, että mainitut muutostekijät vaikuttivat vielä toisiinsa. Lopputuloksena näin kokonaisvaltaisesta näkemyksestä sotataitoon ja sotataidolliseen ajatteluun Jugoslavia kykeni luomaan poikkeuksellisen tehokkaana pidetyn puolustusratkaisun, jossa koko yhteiskunnan kaikki resurssit pystyttiin suuntaamaan hyökkäyksen torjumiseen ja maahan tunkeutuneiden pois ajamiseen. Aiempi tutkimus on nähnyt jugoslavialaisen sotataidon kehittymisen keskeisimpänä vaikuttimena ja murroskohtana Varsovan liiton joukkojen toimeenpaneman Tšekkoslovakian miehityksen ja siitä seuranneen koetun uhkan merkittävän voimistumisen. Yleisen kansanpuolustuksen doktriiniin liittyvä taustatutkimus, teorianmuodostus ja doktriinin käyttöönotto tapahtuivat kuitenkin jo 1950-luvulla. Tšekkoslovakian miehitys toimi vain muutoksen toimeenpanoa vauhdittavana tekijänä. Jugoslavialaiset korostivat, että jugoslavialaisessa yhteiskunnassa keskeisessä asemassa ollut yhteisjohtoisuuden periaate ulottui myös maanpuolustukseen ja sotataitoon. Tutkimusaineistoon perehtyminen kuitenkin osoitti, että yleisen kansanpuolustuksen kokonaisuutta kuvaavat oppikirjat, laeissa asetetut määräykset ja Jugoslavian kommunistiliiton julkaisemat vaatimukset eivät olleet jalkautuneet sotataidon teoriaan tai käytäntöön operatiivisella tai taktisella tasolla. Strategisella tasolla yhteisjohtoisuus esiintyi näkyvämmin vain sotilaallisen konseptin ja strategian yhteydessä. Sotilaallisen doktriinin osalta yhteisjohtoisuus ilmeni lähinnä kahdessa asiassa. Alueellisen puolustuksen yksiköiden varustamisvelvoite oli asetettu siviilihallinnon eri tasojen vastuulle. Alueellisen puolustuksen esikunnat ja komentajat olivat vastuussa yleisen kansanpuolustuksen ja yhteiskunnallisen itsesuojelun komiteoille. Siviilihallinnon organisaatioiden kyky varustaa alueellisen puolustuksen yksiköt osoittautui kuitenkin heikoksi. Alueellisen puolustuksen esikunnatkin toimivat upseereiden johtamina sotilaallisina johtoportaina, ja yleisen kansanpuolustuksen ja yhteiskunnallisen itsesuojelun komiteoiden toiminta komentajien ja esikuntien suuntaan rajoittui vain nimelliseen ohjaukseen. Yhteisjohtoisuus osoittautuikin tutkimuksen kuluessa piirteeksi, joka julkisesta retoriikasta huolimatta ei toteutunut jugoslavialaisessa sotataidon praktiikassa. Jugoslavialaisen sotataidollisen ajattelun kehittymisen kaari käynnistyi partisaanisodasta ja päätyi alueelliseen puolustusjärjestelmään. Kansakunta ja sen useat eri kansallisuudet onnistuivat luomaan tieteelliseen ja tutkittuun tietoon perustuvan välineen, sotataidon teorian ja käytännön, joka suojeli maata yli puolen vuosisadan ajan. Yleinen kansanpuolustus sekä jugoslavialainen sotataito ovat toisiensa synonyymejä, seurauksia ja synnyttäjiä. Puolustusratkaisu lähti omista kansallisista lähtökohdista, siihen sulautettiin valikoiden ja jalostettuna hyviksi sekä menestyksekkäiksi koettuja ulkomaisia elementtejä sekä vaikutteita. Sitä perusteltiin monipuolisilla poliittisilla, ideologisilla, teoreettisilla, historiallisilla sekä nykyaikaisilla sotataidollisilla argumenteilla, mutta kaikesta tästä huolimatta sen ydin oli omintakeinen jugoslavialainen sotataidollinen ajattelu.

Journal des commissaires de police : recueil mensuel de législation, de jurisprudence et de doctrine

1905 (A51).

Journal des commissaires de police : recueil mensuel de législation, de jurisprudence et de doctrine

1910 (A56,N6,N11).