Redox Control of 20S Proteasome Gating

The proteasome is the primary contributor in intracellular proteolysis. Oxidized or unstructured proteins can be degraded via a ubiquitin-and ATP-independent process by the free 20S proteasome (20SPT). The mechanism by which these proteins enter the catalytic chamber is not understood thus far, although the 20SPT gating conformation is considered to be an important barrier to allowing proteins free entrance. We have previously shown that S-glutathiolation of the 20SPT is a post-translational modification affecting the proteasomal activities. Aims: The goal of this work was to investigate the mechanism that regulates 20SPT activity, which includes the identification of the Cys residues prone to S-glutathiolation. Results: Modulation of 20SPT activity by proteasome gating is at least partially due to the S-glutathiolation of specific Cys residues. The gate was open when the 20SPT was S-glutathiolated, whereas following treatment with high concentrations of dithiothreitol, the gate was closed. S-glutathiolated 20SPT was more effective at degrading both oxidized and partially unfolded proteins than its reduced form. Only 2 out of 28 Cys were observed to be S-glutathiolated in the proteasomal alpha 5 subunit of yeast cells grown to the stationary phase in glucose-containing medium. Innovation: We demonstrate a redox post-translational regulatory mechanism controlling 20SPT activity. Conclusion: S-glutathiolation is a post-translational modification that triggers gate opening and thereby activates the proteolytic activities of free 20SPT. This process appears to be an important regulatory mechanism to intensify the removal of oxidized or unstructured proteins in stressful situations by a process independent of ubiquitination and ATP consumption. Antioxid. Redox Signal. 16, 1183-1194.

Xylella fastidiosa comparative genomic database is an information resource to explore the annotation, genomic features, and biology of different strains

The Xylella fastidiosa comparative genomic database is a scientific resource with the aim to provide a user-friendly interface for accessing high-quality manually curated genomic annotation and comparative sequence analysis, as well as for identifying and mapping prophage-like elements, a marked feature of Xylella genomes. Here we describe a database and tools for exploring the biology of this important plant pathogen. The hallmarks of this database are the high quality genomic annotation, the functional and comparative genomic analysis and the identification and mapping of prophage-like elements. It is available from web site http://www.xylella.lncc.br.

RNA extraction from ten year old formalin-fixed paraffin-embedded breast cancer samples: a comparison of column purification and magnetic bead-based technologies

Abstract Background The development of protocols for RNA extraction from paraffin-embedded samples facilitates gene expression studies on archival samples with known clinical outcome. Older samples are particularly valuable because they are associated with longer clinical follow up. RNA extracted from formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue is problematic due to chemical modifications and continued degradation over time. We compared quantity and quality of RNA extracted by four different protocols from 14 ten year old and 14 recently archived (three to ten months old) FFPE breast cancer tissues. Using three spin column purification-based protocols and one magnetic bead-based protocol, total RNA was extracted in triplicate, generating 336 RNA extraction experiments. RNA fragment size was assayed by reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) for the housekeeping gene glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), testing primer sets designed to target RNA fragment sizes of 67 bp, 151 bp, and 242 bp. Results Biologically useful RNA (minimum RNA integrity number, RIN, 1.4) was extracted in at least one of three attempts of each protocol in 86–100% of older and 100% of recently archived ("months old") samples. Short RNA fragments up to 151 bp were assayable by RT-PCR for G6PD in all ten year old and months old tissues tested, but none of the ten year old and only 43% of months old samples showed amplification if the targeted fragment was 242 bp. Conclusion All protocols extracted RNA from ten year old FFPE samples with a minimum RIN of 1.4. Gene expression of G6PD could be measured in all samples, old and recent, using RT-PCR primers designed for RNA fragments up to 151 bp. RNA quality from ten year old FFPE samples was similar to that extracted from months old samples, but quantity and success rate were generally higher for the months old group. We preferred the magnetic bead-based protocol because of its speed and higher quantity of extracted RNA, although it produced similar quality RNA to other protocols. If a chosen protocol fails to extract biologically useful RNA from a given sample in a first attempt, another attempt and then another protocol should be tried before excluding the case from molecular analysis.

Concentração plasmática de cortisol decorrente do exercício físico em cavalos de enduro

O objetivo deste trabalho foi relacionar a intensidade do exercício físico e as concentrações de cortisol plasmático em cavalos de enduro, uma competição em que somente animais experientes podem competir nas provas mais longas. Foram utilizados 30 equinos Puro Sangue Árabe e mestiços Árabe, machos ou fêmeas participantes de provas de enduro. Foram divididos em três grupos de 10 animais: (G1): percorreram mais de 100km, (G2): percorreram menos de 100km, e (G3): desqualificados por causa metabólica. Foram realizadas dosagens de cortisol plasmático em três momentos diferentes: (t0): dia anterior à competição, (t1): 30 a 60 minutos após o término da prova e, (t2): 90 a 120 minutos após o término da prova. Concluiu-se que o enduro leva ao aumento do cortisol plasmático; animais que percorrem maiores distâncias apresentam menor aumento das concentrações de cortisol; animais desqualificados por causa metabólica, que passam por situações de extremo esforço físico, tendem a valores de cortisol mais elevados e animais menos experientes apresentam valores de cortisol mais elevados mesmo tendo percorrido menores distâncias.

In loving memory: Escritura última y memoria en los cementerios ingleses de Canarias

[ES] El estudio de las inscripciones que se conservan en los tres cementerios ingleses de Canarias, así como de los propios monumentos funerarios en los que estas se inscriben, permite un acercamiento al ars moriendi, pero también a los mecanismos de autorrepresentación de los miembros de la comunidad británica radicada en Canarias cuyos restos reposan en estas necrópolis. El presente estudio pretende analizar estas escrituras últimas en el contexto de una historia social de la cultura escrita en Canarias que cuenta, como elemento de diferenciación con respecto a otras regiones españolas, con una importante presencia británica, evidenciada en la mayor concentración de cementerios protestantes de todo el país.

Aldo Rossi, autobiografia scientifica: scrittura come progetto. Indagine critica tra scrittura e progetto di architettura

«In altri termini mi sfuggiva e ancora oggi mi sfugge gran parte del significato dell’evoluzione del tempo; come se il tempo fosse una materia che osservo dall’esterno. Questa mancanza di evoluzione è fonte di alcune mie sventure ma anche mi appartiene con gioia.» Aldo Rossi, Autobiografia scientifica. The temporal dimension underpinning the draft of Autobiografia scientifica by Aldo Rossi may be referred to what Lucien Lévy-Bruhl, the well-known French anthropologist, defines as “primitive mentality” and “prelogical” conscience : the book of life has lost its page numbers, even punctuation. For Lévy-Bruhl, but certainly for Rossi, life or its summing up becomes a continuous account of ellipses, gaps, repetitions that may be read from left to right or viceversa, from head to foot or viceversa without distinction. Rossi’s autobiographical writing seems to accept and support the confusion with which memories have been collected, recording them after the order memory gives them in the mental distillation or simply according to the chronological order in which they have happened. For Rossi, the confusion reflects the melting of memory elements into a composite image which is the result of a fusion. He is aware that the same sap pervades all memories he is going to put in order: each of them has got a common denominator. Differences have diminished, almost faded; the quick glance is prevalent over the distinction of each episode. Rossi’s writing is beyond the categories dependent on time: past and present, before and now. For Rossi, the only repetition – the repetition the text will make possible for an indefinite number of times – gives peculiarity to the event. As Gilles Deleuze knows, “things” may only last as “singleness”: more frequent the repetition is, more singular is the memory phenomenon that recurs, because only what is singular magnifies itself and happens endlessly forever. Rossi understands that “to raise the first time to nth forever”, repetition becomes glorification . It may be an autobiography that, celebrating the originality, enhances the memory event in the repetition; in fact it greatly differs from the biographical reproduction, in which each repetition is but a weaker echo, a duller copy, provided with a smaller an smaller power in comparison with the original. Paradoxically, for Deleuze the repetition asserts the originality and singularity of what is repeated. Rossi seems to share the thought expressed by Kierkegaard in the essay Repetition: «The hope is a graceful maiden slipping through your fingers; the memory of an elderly woman, indeed pretty, but never satisfactory if necessary; the repetition is a loved friend you are never tired of, as it is only the new to make you bored. The old never bores you and its presence makes you happy [...] life is but a repetition [...] here is the beauty of life» . Rossi knows well that repetition hints at the lasting stability of cosmic time. Kierkegaard goes on: «The world exists, and it exists as a repetition» . Rossi devotes himself, on purpose and in all conscience, to collect, to inventory and «to review life», his own life, according to a recovery not from the past but of the past: a search work, the «recherche du temps perdu», as Proust entitled his masterpiece on memory. If you want the past time to be not wasted, you must give it presence. «Memoria e specifico come caratteristiche per riconoscere se stesso e ciò che è estraneo mi sembravano le più chiare condizioni e spiegazioni della realtà. Non esiste uno specifico senza memoria, e una memoria che non provenga da un momento specifico; e solo questa unione permette la conoscenza della propria individualità e del contrario (self e non-self)» . Rossi wants to understand himself, his own character; it is really his own character that requires to be understood, to increase its own introspective ability and intelligence. «Può sembrare strano che Planck e Dante associno la loro ricerca scientifica e autobiografica con la morte; una morte che è in qualche modo continuazione di energia. In realtà, in ogni artista o tecnico, il principio della continuazione dell’energia si mescola con la ricerca della felicità e della morte» . The eschatological incipit of Rossi’s autobiography refers to Freud’s thought in the exact circularity of Dante’s framework and in as much exact circularity of the statement of the principle of the conservation of energy: in fact it was Freud to connect repetition to death. For Freud, the desire of repetition is an instinct rooted in biology. The primary aim of such an instinct would be to restore a previous condition, so that the repeated history represents a part of the past (even if concealed) and, relieving the removal, reduces anguish and tension. So, Freud ask himself, what is the most remote state to which the instinct, through the repetition, wants to go back? It is a pre-vital condition, inorganic of the pure entropy, a not-to-be condition in which doesn’t exist any tension; in other words, Death. Rossi, with the theme of death, introduces the theme of circularity which further on refers to the sense of continuity in transformation or, in the opposite way, the transformation in continuity. «[...] la descrizione e il rilievo delle forme antiche permettevano una continuità altrimenti irripetibile, permettevano anche una trasformazione, una volta che la vita fosse fermata in forme precise» . Rossi’s attitude seems to hint at the reflection on time and – in a broad sense – at the thought on life and things expressed by T.S. Eliot in Four Quartets: «Time present and time past / Are both perhaps present in time future, / And time future is contained in time past. / I all time is eternally present / All time is unredeemable. / What might have been is an abstraction / Remaining perpetual possibility / Only in a word of speculation. / What might have been and what has been / Point to one end, which is always present. [...]» . Aldo Rossi’s autobiographical story coincides with the description of “things” and the description of himself through the things in the exact parallel with craft or art. He seems to get all things made by man to coincide with the personal or artistic story, with the consequent immediate necessity of formulating a new interpretation: the flow of things has never met a total stop; all that exists nowadays is but a repetition or a variant of something existing some time ago and so on, without any interruption until the early dawnings of human life. Nevertheless, Rossi must operate specific subdivisions inside the continuous connection in time – of his time – even if limited by a present beginning and end of his own existence. This artist, as an “historian” of himself and his own life – as an auto-biographer – enjoys the privilege to be able to decide if and how to operate the cutting in a certain point rather than in another one, without being compelled to justify his choice. In this sense, his story is a matter very ductile and flexible: a good story-teller can choose any moment to start a certain sequence of events. Yet, Rossi is aware that, beyond the mere narration, there is the problem to identify in history - his own personal story – those flakings where a clean cut enables the separation of events of different nature. In order to do it, he has to make not only an inventory of his own “things”, but also to appeal to authority of the Divina Commedia started by Dante when he was 30. «A trent’anni si deve compiere o iniziare qualcosa di definitivo e fare i conti con la propria formazione» . For Rossi, the poet performs his authority not only in the text, but also in his will of setting out on a mystical journey and handing it down through an exact descriptive will. Rossi turns not only to the authority of poetry, but also evokes the authority of science with Max Plank and his Scientific Autobiography, published, in Italian translation, by Einaudi, 1956. Concerning Planck, Rossi resumes an element seemingly secondary in hit account where the German physicist «[...] risale alle scoperte della fisica moderna ritrovando l’impressione che gli fece l’enunciazione del principio di conservazione dell’energia; [...]» . It is again the act of describing that links Rossi to Planck, it is the description of a circularity, the one of conservation of energy, which endorses Rossi’s autobiographical speech looking for both happiness and death. Rossi seems to agree perfectly to the thought of Planck at the opening of his own autobiography: «The decision to devote myself to science was a direct consequence of a discovery which was never ceased to arouse my enthusiasm since my early youth: the laws of human thought coincide with the ones governing the sequences of the impressions we receive from the world surrounding us, so that the mere logic can enable us to penetrate into the latter one’s mechanism. It is essential that the outer world is something independent of man, something absolute. The search of the laws dealing with this absolute seems to me the highest scientific aim in life» . For Rossi the survey of his own life represents a way to change the events into experiences, to concentrate the emotion and group them in meaningful plots: «It seems, as one becomes older. / That the past has another pattern, and ceases to be a mere sequence [...]» Eliot wrote in Four Quartet, which are a meditation on time, old age and memory . And he goes on: «We had the experience but missed the meaning, / And approach to the meaning restores the experience / In a different form, beyond any meaning [...]» . Rossi restores in his autobiography – but not only in it – the most ancient sense of memory, aware that for at least 15 centuries the Latin word memoria was used to show the activity of bringing back images to mind: the psychology of memory, which starts with Aristotele (De Anima), used to consider such a faculty totally essential to mind. Keith Basso writes: «The thought materializes in the form of “images”» . Rossi knows well – as Aristotele said – that if you do not have a collection of mental images to remember – imagination – there is no thought at all. According to this psychological tradition, what today we conventionally call “memory” is but a way of imagining created by time. Rossi, entering consciously this stream of thought, passing through the Renaissance ars memoriae to reach us gives a great importance to the word and assumes it as a real place, much more than a recollection, even more than a production and an emotional elaboration of images.

Melodramma senza musica. Giovanni Pascoli, gli abbozzi teatrali e "Le Canzoni di Re Enzio"

I libretti che Pascoli scrisse in forma di abbozzi e che sognò potessero calcare il palcoscenico di un teatro furono davvero un “melodramma senza musica”. In primo luogo, perché non giunsero mai ad essere vestiti di note e ad arrivare in scena; ma anche perché il tentativo di scrivere per il teatro si tinse per Pascoli di toni davvero melodrammatici, nel senso musicale di sconfitta ed annullamento, tanto da fare di quella pagina della sua vita una piccola tragedia lirica, in cui c’erano tante parole e, purtroppo, nessuna musica. Gli abbozzi dei drammi sono abbastanza numerosi; parte di essi è stata pubblicata postuma da Maria Pascoli.1 Il lavoro di pubblicazione è stato poi completato da Antonio De Lorenzi.2 Ho deciso di analizzare solo quattro di questi abbozzi, che io reputo particolarmente significativi per poter cogliere lo sviluppo del pensiero drammatico e della poetica di Pascoli. I drammi che analizzo sono Nell’Anno Mille (con il rifacimento Il ritorno del giullare), Gretchen’s Tochter (con il rifacimento La figlia di Ghita), Elena Azenor la Morta e Aasvero o Caino nel trivio o l’Ebreo Errante. La prima ragione della scelta risiede nel fatto che questi abbozzi presentano una lunghezza più consistente dell’appunto di uno scheletro di dramma registrato su un foglietto e, quindi, si può seguire attraverso di essi il percorso della vicenda, delle dinamiche dei personaggi e dei significati dell’opera. Inoltre, questi drammi mostrano cosa Pascoli intendesse comporre per sollevare le vesti del libretto d’opera e sono funzionali all’esemplificazione delle sue concezioni teoriche sulla musica e il melodramma, idee che egli aveva espresso nelle lettere ad amici e compositori. In questi quattro drammi è possibile cogliere bene le motivazioni della scelta dei soggetti, il loro significato entro la concezione melodrammatica del poeta, il sistema simbolico che soggiace alla creazione delle vicende e dei personaggi e i legami con la poetica pascoliana. Compiere un’analisi di questo tipo significa per me, innanzitutto, risalire alle concezioni melodrammatiche di Pascoli e capire esattamente cosa egli intendesse per dramma musicale e per rinnovamento dello stesso. Pascoli parla di musica e dei suoi tentativi di scrivere per il teatro lirico nelle lettere ai compositori e, sporadicamente, ad alcuni amici (Emma Corcos, Luigi Rasi, Alfredo Caselli). La ricostruzione del pensiero e dell’estetica musicale di Pascoli ha dovuto quindi legarsi a ricerche d’archivio e di materiali inediti o editi solo in parte e, nella maggioranza dei casi, in pubblicazioni locali o piuttosto datate (i primi anni del Novecento). Quindi, anche in presenza della pubblicazione di parte del materiale necessario, quest’ultimo non è certo facilmente e velocemente consultabile e molto spesso è semi sconosciuto. Le lettere di Pascoli a molti compositori sono edite solo parzialmente; spesso, dopo quei primi anni del Novecento, in cui chi le pubblicò poté vederle presso i diretti possessori, se ne sono perse le tracce. Ho cercato di ricostruire il percorso delle lettere di Pascoli a Giacomo Puccini, Riccardo Zandonai, Giovanni Zagari, Alfredo Cuscinà e Guglielmo Felice Damiani. Si tratta sempre di contatti che Pascoli tenne per motivi musicali, legati alla realizzazione dei suoi drammi. O per le perdite prodotte dalla storia (è il 1 Giovanni Pascoli, Nell’Anno Mille. Sue notizie e schemi da altri drammi, a c. di Maria Pascoli, Bologna, Zanichelli, 1924. 2 Giovanni Pascoli, Testi teatrali inediti, a c. di Antonio De Lorenzi, Ravenna, Longo, 1979. caso delle lettere di Pascoli a Zandonai, che andarono disperse durante la seconda guerra mondiale, come ha ricordato la prof.ssa Tarquinia Zandonai, figlia del compositore) o per l’impossibilità di stabilire contatti quando i possessori dei materiali sono privati e, spesso, collezionisti, questa parte delle mie ricerche è stata vana. Mi è stato possibile, però, ritrovare gli interi carteggi di Pascoli e i due Bossi, Marco Enrico e Renzo. Le lettere di Pascoli ai Bossi, di cui do notizie dettagliate nelle pagine relative ai rapporti con i compositori e all’analisi dell’Anno Mille, hanno permesso di cogliere aspetti ulteriori circa il legame forte e meditato che univa il poeta alla musica e al melodramma. Da queste riflessioni è scaturita la prima parte della tesi, Giovanni Pascoli, i musicisti e la musica. I rapporti tra Pascoli e i musicisti sono già noti grazie soprattutto agli studi di De Lorenzi. Ho sentito il bisogno di ripercorrerli e di darne un aggiornamento alla luce proprio dei nuovi materiali emersi, che, quando non sono gli inediti delle lettere di Pascoli ai Bossi, possono essere testi a stampa di scarsa diffusione e quindi poco conosciuti. Il quadro, vista la vastità numerica e la dispersione delle lettere di Pascoli, può subire naturalmente ancora molti aggiornamenti e modifiche. Quello che ho qui voluto fare è stato dare una trattazione storico-biografica, il più possibile completa ed aggiornata, che vedesse i rapporti tra Pascoli e i musicisti nella loro organica articolazione, come premessa per valutare le posizioni del poeta in campo musicale. Le lettere su cui ho lavorato rientrano tutte nel rapporto culturale e professionale di Pascoli con i musicisti e non toccano aspetti privati e puramente biografici della vita del poeta: sono legate al progetto dei drammi teatrali e, per questo, degne di interesse. A volte, nel passato, alcune di queste pagine sono state lette, soprattutto da giornalisti e non da critici letterari, come un breve aneddoto cronachistico da inserire esclusivamente nel quadro dell’insuccesso del Pascoli teatrale o come un piccolo ragguaglio cronologico, utile alla datazione dei drammi. Ricostruire i rapporti con i musicisti equivale nel presente lavoro a capire quanto tenace e meditato fu l’avvicinarsi di Pascoli al mondo del teatro d’opera, quali furono i mezzi da lui perseguiti e le proposte avanzate; sempre ho voluto e cercato di parlare in termini di materiale documentario e archivistico. Da qui il passo ad analizzare le concezioni musicali di Pascoli è stato breve, dato che queste ultime emergono proprio dalle lettere ai musicisti. L’analisi dei rapporti con i compositori e la trattazione del pensiero di Pascoli in materia di musica e melodramma hanno in comune anche il fatto di avvalersi di ricerche collaterali allo studio della letteratura italiana; ricerche che sconfinano, per forza di cose, nella filosofia, estetica e storia della musica. Non sono una musicologa e non è stata mia intenzione affrontare problematiche per le quali non sono provvista di conoscenze approfonditamente adeguate. Comprendere il panorama musicale di quegli anni e i fermenti che si agitavano nel teatro lirico, con esiti vari e contrapposti, era però imprescindibile per procedere in questo cammino. Non sono pertanto entrata negli anfratti della storia della musica e della musicologia, ma ho compiuto un volo in deltaplano sopra quella terra meravigliosa e sconfinata che è l’opera lirica tra Ottocento e Novecento. Molti consigli, per non smarrirmi in questo volo, mi sono venuti da valenti musicologi ed esperti conoscitori della materia, che ho citato nei ringraziamenti e che sempre ricordo con viva gratitudine. Utile per gli studi e fondamentale per questo mio lavoro è stato riunire tutte le dichiarazioni, da me conosciute finora, fornite da Pascoli sulla musica e il melodramma. Ne emerge quella che è la filosofia pascoliana della musica e la base teorica della scrittura dei suoi drammi. Da questo si comprende bene perché Pascoli desiderasse tanto scrivere per il teatro musicale: egli riteneva che questo fosse il genere perfetto, in cui musica e parola si compenetravano. Così, egli era convinto che la sua arte potesse parlare ed arrivare a un pubblico più vasto. Inoltre e soprattutto, egli intese dare, in questo modo, una precisa risposta a un dibattito europeo sul rinnovamento del melodramma, da lui molto sentito. La scrittura teatrale di Pascoli non è tanto un modo per trovare nuove forme espressive, quanto soprattutto un tentativo di dare il suo contributo personale a un nuovo teatro musicale, di cui, a suo dire, l’umanità aveva bisogno. Era quasi un’urgenza impellente. Le risposte che egli trovò sono in linea con svariate concezioni di quegli anni, sviluppate in particolare dalla Scapigliatura. Il fatto poi che il poeta non riuscisse a trovare un compositore disposto a rischiare fino in fondo, seguendolo nelle sue creazioni di drammi tutti interiori, con scarso peso dato all’azione, non significa che egli fosse una voce isolata o bizzarra nel contesto culturale a lui contemporaneo. Si potranno, anche in futuro, affrontare studi sugli elementi di vicinanza tra Pascoli e alcuni compositori o possibili influenze tra sue poesie e libretti d’opera, ma penso non si potrà mai prescindere da cosa egli effettivamente avesse ascoltato e avesse visto rappresentato. Il che, documenti alla mano, non è molto. Solo ciò a cui possiamo effettivamente risalire come dato certo e provato è valido per dire che Pascoli subì il fascino di questa o di quell’opera. Per questo motivo, si trova qui (al termine del secondo capitolo), per la prima volta, un elenco di quali opere siamo certi Pascoli avesse ascoltato o visto: lo studio è stato possibile grazie ai rulli di cartone perforato per il pianoforte Racca di Pascoli, alle testimonianze della sorella Maria circa le opere liriche che il poeta aveva ascoltato a teatro e alle lettere del poeta. Tutto questo è stato utile per l’interpretazione del pensiero musicale di Pascoli e dei suoi drammi. I quattro abbozzi che ho scelto di analizzare mostrano nel concreto come Pascoli pensasse di attuare la sua idea di dramma e sono quindi interpretati attraverso le sue dichiarazioni di carattere musicale. Mi sono inoltre avvalsa degli autografi dei drammi, conservati a Castelvecchio. In questi abbozzi hanno un ruolo rilevante i modelli che Pascoli stesso aveva citato nelle sue lettere ai compositori: Wagner, Dante, Debussy. Soprattutto, Nell’Anno Mille, il dramma medievale sull’ultima notte del Mille, vede la significativa presenza del dantismo pascoliano, come emerge dai lavori di esegesi della Commedia. Da questo non è immune nemmeno Aasvero o Caino nel trivio o l’Ebreo Errante, che è il compimento della figura di Asvero, già apparsa nella poesia di Pascoli e portatrice di un messaggio di rinascita sociale. I due drammi presentano anche una specifica simbologia, connessa alla figura e al ruolo del poeta. Predominano, invece, in Gretchen’s Tochter e in Elena Azenor la Morta le tematiche legate all’archetipo femminile, elemento ambiguo, materno e infero, ma sempre incaricato di tenere vivo il legame con l’aldilà e con quanto non è direttamente visibile e tangibile. Per Gretchen’s Tochter la visione pascoliana del femminile si innesta sulle fonti del dramma: il Faust di Marlowe, il Faust di Goethe e il Mefistofele di Boito. I quattro abbozzi qui analizzati sono la prova di come Pascoli volesse personificare nel teatro musicale i concetti cardine e i temi dominanti della sua poesia, che sarebbero così giunti al grande pubblico e avrebbero avuto il merito di traghettare l’opera italiana verso le novità già percorse da Wagner. Nel 1906 Pascoli aveva chiaramente compreso che i suoi drammi non sarebbero mai arrivati sulle scene. Molti studi e molti spunti poetici realizzati per gli abbozzi gli restavano inutilizzati tra le mani. Ecco, allora, che buona parte di essi veniva fatta confluire nel poema medievale, in cui si cantano la storia e la cultura italiane attraverso la celebrazione di Bologna, città in cui egli era appena rientrato come professore universitario, dopo avervi già trascorso gli anni della giovinezza da studente. Le Canzoni di Re Enzio possono quindi essere lette come il punto di approdo dell’elaborazione teatrale, come il “melodramma senza musica” che dà il titolo a questo lavoro sul pensiero e l’opera del Pascoli teatrale. Già Cesare Garboli aveva collegato il manierismo con cui sono scritte le Canzoni al teatro musicale europeo e soprattutto a Puccini. Alcuni precisi parallelismi testuali e metrici e l’uso di fonti comuni provano che il legame tra l’abbozzo dell’Anno Mille e le Canzoni di Re Enzio è realmente attivo. Le due opere sono avvicinate anche dalla presenza del sostrato dantesco, tenendo presente che Dante era per Pascoli uno dei modelli a cui guardare proprio per creare il nuovo e perfetto dramma musicale. Importantissimo, infine, è il piccolo schema di un dramma su Ruth, che egli tracciò in una lettera della fine del 1906, a Marco Enrico Bossi. La vicinanza di questo dramma e di alcuni degli episodi principali della Canzone del Paradiso è tanto forte ed evidente da rendere questo abbozzo quasi un cartone preparatorio della Canzone stessa. Il Medioevo bolognese, con il suo re prigioniero, la schiava affrancata e ancella del Sole e il giullare che sulla piazza intona la Chanson de Roland, costituisce il ritorno del dramma nella poesia e l’avvento della poesia nel dramma o, meglio, in quel continuo melodramma senza musica che fu il lungo cammino del Pascoli librettista.

Scienza, Tecnica, Politica: Il Problema del Metodo nel Pensiero di Jacopo Aconcio

The aim of this PhD thesis is to study accurately and in depth the figure and the literary production of the intellectual Jacopo Aconcio. This minor author of the 16th century has long been considered a sort of “enigmatic character”, a profile which results from the work of those who, for many centuries, have left his writing to its fate: a story of constant re-readings and equally incessant oversights. This is why it is necessary to re-read Aconcio’s production in its entirety and to devote to it a monographic study. Previous scholars’ interpretations will obviously be considered, but at the same time an effort will be made to go beyond them through the analysis of both published and manuscript sources, in the attempt to attain a deeper understanding of the figure of this man, who was a Christian, a military and hydraulic engineer and a political philosopher,. The title of the thesis was chosen to emphasise how, throughout the three years of the doctorate, my research concentrated in equal measure and with the same degree of importance on all the reflections and activities of Jacopo Aconcio. My object, in fact, was to establish how and to what extent the methodological thinking of the intellectual found application in, and at the same time guided, his theoretical and practical production. I did not mention in the title the author’s religious thinking, which has always been considered by everyone the most original and interesting element of his production, because religion, from the Reformation onwards, was primarily a political question and thus it was treated by almost all the authors involved in the Protestant movement - Aconcio in the first place. Even the remarks concerning the private, intimate sphere of faith have therefore been analysed in this light: only by acknowledging the centrality of the “problem of politics” in Aconcio’s theories, in fact, is it possible to interpret them correctly. This approach proves the truth of the theoretical premise to my research, that is to say the unity and orderliness of the author’s thought: in every field of knowledge, Aconcio applies the rules of the methodus resolutiva, as a means to achieve knowledge and elaborate models of pacific cohabitation in society. Aconcio’s continuous references to method can make his writing pedant and rather complex, but at the same time they allow for a consistent and valid analysis of different disciplines. I have not considered the fact that most of his reflections appear to our eyes as strongly conditioned by the time in which he lived as a limit. To see in him, as some have done, the forerunner of Descartes’ methodological discourse or, conversely, to judge his religious theories as not very modern, is to force the thought of an author who was first and foremost a Christian man of his own time. Aconcio repeats this himself several times in his writings: he wants to provide individuals with the necessary tools to reach a full-fledged scientific knowledge in the various fields, and also to enable them to seek truth incessantly in the religious domain, which is the duty of every human being. The will to find rules, instruments, effective solutions characterizes the whole of the author’s corpus: Aconcio feels he must look for truth in all the arts, aware as he is that anything can become science as long as it is analysed with method. Nevertheless, he remains a man of his own time, a Christian convinced of the existence of God, creator and governor of the world, to whom people must account for their own actions. To neglect this fact in order to construct a “character”, a generic forerunner, but not participant, of whatever philosophical current, is a dangerous and sidetracking operation. In this study, I have highlighted how Aconcio’s arguments only reveal their full meaning when read in the context in which they were born, without depriving them of their originality but also without charging them with meanings they do not possess. Through a historical-doctrinal approach, I have tried to analyse the complex web of theories and events which constitute the substratum of Aconcio’s reflection, in order to trace the correct relations between texts and contexts. The thesis is therefore organised in six chapters, dedicated respectively to Aconcio’s biography, to the methodological question, to the author’s engineering activity, to his historical knowledge and to his religious thinking, followed by a last section concerning his fortune throughout the centuries. The above-mentioned complexity is determined by the special historical moment in which the author lived. On the one hand, thanks to the new union between science and technique, the 16th century produces discoveries and inventions which make available a previously unthinkable number of notions and lead to a “revolution” in the way of studying and teaching the different subjects, which, by producing a new form of intellectual, involved in politics but also aware of scientific-technological issues, will contribute to the subsequent birth of modern science. On the other, the 16th century is ravaged by religious conflicts, which shatter the unity of the Christian world and generate theological-political disputes which will inform the history of European states for many decades. My aim is to show how Aconcio’s multifarious activity is the conscious fruit of this historical and religious situation, as well as the attempt of an answer to the request of a new kind of engagement on the intellectual’s behalf. Plunged in the discussions around methodus, employed in the most important European courts, involved in the abrupt acceleration of technical-scientific activities, and especially concerned by the radical religious reformation brought on by the Protestant movement, Jacopo Aconcio reflects this complex conjunction in his writings, without lacking in order and consistency, differently from what many scholars assume. The object of this work, therefore, is to highlight the unity of the author’s thought, in which science, technique, faith and politics are woven into a combination which, although it may appear illogical and confused, is actually tidy and methodical, and therefore in agreement with Aconcio’s own intentions and with the specific characters of European culture in the Renaissance. This theory is confirmed by the reading of the Ars muniendorum oppidorum, Aconcio’s only work which had been up till now unavailable. I am persuaded that only a methodical reading of Aconcio’s works, without forgetting nor glorifying any single one, respects the author’s will. From De methodo (1558) onwards, all his writings are summae, guides for the reader who wishes to approach the study of the various disciplines. Undoubtedly, Satan’s Stratagems (1565) is something more, not only because of its length, but because it deals with the author’s main interest: the celebration of doubt and debate as bases on which to build religious tolerance, which is the best method for pacific cohabitation in society. This, however, does not justify the total centrality which the Stratagems have enjoyed for centuries, at the expense of a proper understanding of the author’s will to offer examples of methodological rigour in all sciences. Maybe it is precisely because of the reforming power of Aconcio’s thought that, albeit often forgotten throughout the centuries, he has never ceased to reappear and continues to draw attention, both as a man and as an author. His ideas never stop stimulating the reader’s curiosity and this may ultimately be the best demonstration of their worth, independently from the historical moment in which they come back to the surface.

Arti decorative: Bologna e Faenza tra Ottocento e Novecento

La ricerca approfondisce gli studi iniziati dalla dott.ssa Baldini in occasione della tesi di laurea e amplia le indagini critiche avviate per la mostra sull’Aemilia Ars (2001). La ricerca si è interessata alle aree di Bologna e di Faenza individuando le connessioni che tra Otto e Novecento intercorrono tra la cultura artistica locale e quella nazionale ed europea. Nasce infatti in questo periodo Aemilia Ars, uno dei più innovativi movimenti del contesto nazionale nel campo delle arti decorative. I membri del gruppo, raccoltisi intorno alla carismatica figura di Alfonso Rubbiani nei primi anni Ottanta, sono attratti da influenze nordeuropee e sin dall’inizio si mostrano orientati a seguire precetti ruskiniani e preraffaelliti. Molto importante in entrambe le città, per l’evoluzione dello scenario artistico e artigianale – in questi anni più che mai unite in un rapporto di strettissima correlazione – è l’apporto e il sostegno offerto dai salotti, dai circoli, dai caffè e dai cenacoli locali. Dal punto di vista dello stile, forme lineari con una marcata tendenza all’astrazione caratterizzano la produzione dei principali interpreti faentini e bolognesi dell’ultimo ventennio dell’Ottocento allineandoli con le ricerche dei loro contemporanei nel resto d’Europa. I settori produttivi che si sono indagati sono quelli della ceramica, dell’ebanisteria, dei ferri battuti, dell’oreficeria, delle arti tessili e dei cuoi. Gran parte di queste lavorazioni – attardatesi nella realizzazione di oggetti dalle forme di ispirazione seicentesca, certamente poco adatte alla produzione industriale – subiscono ora una decisa accelerazione verso forme più svelte che, adeguandosi alla possibilità di riproduzione seriale degli oggetti, si diffonderanno quasi capillarmente tra l’aristocrazia e la borghesia, faticando tuttavia a raggiungere le classi meno abbienti a causa degli elevati costi di produzione. Nell’ultima parte viene tracciato sinteticamente il quadro delle attività artistiche e artigianali faentine del periodo indicato, con una particolare attenzione all’opera delle personalità afferenti al Cenacolo baccariniano.

Anticorpi. La danza Butō come matrice epistemologica per una pedagogia critica del corpo

La presente tesi parte dalla poetica e dalla metodologia di costruzione dell’essere scenico proposta dai fondatori della danza Butō – Tatsumi Hijikata e Kazuo Ōno – cercando di individuarne alcuni dei principali elementi filosofici e tecnici, che potrebbero offrirsi come tessuto epistemologico nella proposta di una pedagogia critica del corpo. In questa direzione, rintraccia alcune caratteristiche di ambito storico, sociologico, tecnico e filosofico che sostengono il progetto politico-artistico d’“insurrezione” fisica messo in scena dalla danza Butō. Le sue proposte di reificazione delle memorie del corpo, d’instaurazione di processi metamorfici e di dissoluzione delle energie espressive di un self razionale, sono alcuni esempi di modalità di promulgazione di “politiche del corpo” che concedono una dimensione critica al gesto e, al contempo, una qualità sovversiva alla materialità della carne. La ribellione del corpo cui attinge la danza Butō, dunque, potrebbe servire come riferimento per la costruzione di “anticorpi”, ovvero di differenti concezioni del corpo che si contrappongano, come antitesi, al corpo sfidante e dominatore della contemporaneità e, al tempo stesso, possano servire come microrganismi di combattimento a favore della guarigione della società malata costruita dall’Occidente.

La risonanza olistica. Arte, pedagogia e scienza della voce nelle culture dello spettacolo

La ricerca impostata considera campi disciplinari specifici e distinti, verso la loro integrazione, mirando a produrre un avanzamento relativo alla scienza della voce attraverso la pratica e lo studio della sua applicazione in campo artistico. A partire dall’analisi delle teorie novecentesche relative alla fonazione nel mondo della scena (Antonin Artaud, Stanislavskij e altri) per giungere alle acquisizioni prodotte dalle terapie corporee e vocali (Tomatis, Lowen, Wilfart in particolare), Marco Galignano ha sviluppato un percorso originale che è passato inoltre attraverso lo studio della pratica di una serie di artisti contemporanei (tra cui Baliani, Belli, Bergonzoni, Jodorowski, Hera, Lucenti e Manfredini) e di pedagoghi e terapeuti (da Serge Wilfart al maestro Paolo Zedda). Galignano ha inoltre riferito, nel suo lavoro, gli esiti della sua personale esperienza di formatore, sviluppata a Bologna all’interno di diversi Dipartimenti dell’Università Alma Mater, del Conservatorio di Musica G.B. Martini, dell’Accademia di Belle Arti e del Teatro Duse in particolare. L’obiettivo della tesi è dunque quello di fondare le basi teoriche per una rinnovata pedagogia vocale, a partire dalla possibile riscoperta del suono naturale fino a giungere alle potenzialità terapeutiche ed artistiche del linguaggio. Gli obiettivi di questo lavoro contemplano l’istituzione di una nuova modalità pedagogica, la sua diffusione attraverso una presentazione opportunamente composta e la sua inscrizione in diverse occorrenze artistiche e professionali. Molte le personalità di spicco del panorama internazionale della scienza e dell’arte della voce che hanno contribuito, negli anni, alla presente ricerca: Francesca Della Monica, insegnante di canto e performer, Tiziana Fuschini, logopedista, Franco Fussi, foniatra, Silvia Magnani, foniatra ed esperta di teatro, Gianpaolo Mignardi, logopedista, Dimitri Pasquali, pedagogo, Livio Presutti, medico chirurgo otorinolaringoiatra, Simonetta Selva, medico dello sport, Serge Wilfart, terapeuta della voce, Paolo Zedda, professore di canto in diverse realtà e Maestro di dizione al Conservatorio Nazionale di Parigi, e molti altri, oltre agli artisti citati in fondo, con le loro ricerche hanno contribuito direttamente alla redazione dell’elaborato finale, che mira a fondare le basi di una rinnovata pedagogia vocale per il teatro in Italia. La ricerca vuole infatti colmare in parte la penuria di apporti scientifici specificamente rivolti alla formazione vocale dell’attore teatrale. II lavoro vorrebbe inoltre raccogliere l’eredita di quei teorici, maestri e registi-pedagoghi che nel Novecento hanno posto le basi per la formazione dell’attore, e al tempo stesso prolungare la linea genealogica che da Stanislavskji trascorre in Grotowski, senza escludere esperienze fondate su presupposti alternativi alla formazione del repertorio vocale del performer: psicofisicità, terapie olistiche, fisica quantistica. Come accennato, una parte della ricerca è stata condotta in collaborazione col Prof. Franco Fussi, correlatore, e grazie al lavoro di redazione nel gruppo della rivista Culture Teatrali, diretto da Marco De Marinis, relatore. II percorso ha inteso infatti sviluppare alcune delle linee di ricerca aperte da Fussi virandole verso lo specifico dell’attività e del training vocale dell’attore, e ha avuto una tappa di verifica rilevante nel Convegno Internazionale di Foniatria e Logopedia “La Voce Artistica” di cui Fussi è direttore, a cui Galignano ha partecipato in veste di relatore. 1. II concetto guida del lavoro di Galignano risiede nell’idea di vibrazione e nel rapporto che questa intrattiene col suono. Il suono, per l’essere umano, costituisce la base materiale della fonazione, del linguaggio codificato comunitariamente così come dei particolari idioletti in continua evoluzione, basi della comunicazione verbale e paraverbale. Il linguaggio umano è costituito principalmente da sonorità vocale e da articolazione consonantica (rumori), e cioè composto di suoni armonici e di rumori prodotti da apparati articolari del corpo che risultano efficaci solo se integrati nel corpo da cui originano. A partire da un tentativo di definizione di salute corporea e di equilibrio psicofisico, attraverso l’analisi della rigenerazione cellulare e delle dinamiche comportamentali, Galignano definisce scientificamente la lingua parlata come emersione di codici comunicativi che originano da una schematizzazione del mondo intimo-personale del soggetto e si fondano su memorie molecolari, sull’attitudine comportamentale abituale, tra spontaneità, automatismi e capacità episodica di attenzione psicofisica. Ciò costituisce, per Galignano, la “risonanza olistica” alla base dell’efficacia comunicativa in sede pedagogica. L’argomento, che verrà sviluppato per la presentazione editoriale dell’elaborato e di cui la tesi di dottorato è solo una prima tappa in fieri, è stato sviscerato anche sulla base di nozioni di fisica classica e di fisica quantistica. Ciò senza dimenticare gli studi approfonditi sulla vocalità in ambito filosofico, da Bologna a Cavarero, da Napolitano a Zumthor. La tesi è composta attraverso una progressione che, a partire da una dichiarazione di poetica, trascorre poi verso l’analisi della fisiologia e della psicologia della voce, per approdare a una zona di approfondimento scientifico, teorico ed empirico, di una serie di metodi d’avanguardia di abilitazione e riabilitazione. In ultimo, come appendice, vengono riferiti i risultati del percorso laboratoriale condotto nel corso degli anni del dottorato di ricerca. Le esperienze sul campo maturate nell’ambito dell’attività pedagogica e laboratoriale si sono inoltre sviluppate a partire da un Progetto Strategico d’Ateneo dell’Università di Bologna intitolato “La Voce nel Corpo. La Recitazione e il Movimento Coreografico”, di cui Marco Galignano è responsabile scientifico. Un tempo specifico della tesi di dottorato è dunque composto a partire dai risultati maturati attraverso le varie azioni, laboratoriali e artistiche, che fin qui il progetto “La Voce nel Corpo” ha prodotto. In definitiva, attraverso il tessuto composto da esperienze pedagogiche, pratica artistica e ricerca scientifica, la tesi di dottorato di Galignano, work in progress, mira a comporre un sistema integrato, teorico-pratico, per l’insegnamento e la trasmissione di una specifica tecnica vocale calata nella pratica attoriale, ma utile a fini ulteriori, da quello riabilitativo fino alle tecniche di cura del sé su cui s’e appuntata la riflessione filosofica erede della teoresi artaudiana. La parte conclusiva della ricerca riguarda i suoi possibili futuri sviluppi, specifici, impostati attraverso la collaborazione, attuale, passata o in divenire, con artisti quali Marco Baliani, Matteo Belli, Alessandro Bergonzoni, Albert Hera, Michela Lucenti, Danio Manfredini e altri a cui Marco Galignano è particolarmente riconoscente.

Il dialogo con l'infanzia. Utopia del folklore, nonsense e comico in Gianni Rodari.

Nel trentennale dalla morte di Gianni Rodari, la tesi elabora problemi e riflessioni circa la maggiore urgenza corrente tra gli attuali studi rodariani: la necessità, per la cultura nazionale, di conferire a Gianni Rodari e alla letteratura per l’infanzia il ruolo intellettuale determinante da essi rivestito. La tesi sceglie di concentrarsi sui maggiori libri poetici e sul capolavoro teorico, la Grammatica della fantasia, utilizzando come strumenti il confronto con Gramsci, con la tradizione del folklore, con i grandi scrittori per l’infanzia dell’Inghilterra e con le altre esperienze poetiche del Novecento, discutendo Rodari da una specola esclusivamente filologica e letteraria. Parte prima: Rodari utopista. Nella prima parte Gianni Rodari viene inquadrato in un confronto diretto con l’Antonio Gramsci dei Quaderni, che aveva lucidamente individuato la separatezza tutta italiana tra classe intellettuale e mondo popolare, con conseguente inesistenza di una letteratura nazionale-popolare e di una specifica letteratura per l’infanzia. Rodari, primo intellettuale a dedicare tutto se stesso al riempimento di questa lacuna, risponde con intento sociale e politico al problema, adottando un atteggiamento che la tesi definisce utopico. Tramite una disamina del pensiero delle utopie letterarie a confronto con la tradizione popolare del paese di Cuccagna, la tesi procede all’accurato rinvenimento nell’opera di Rodari dei luoghi utopici, tutti orientati a suggerire un utilizzo dell’utopia come chiave per forzare un presente insoddisfacente e accedere a un futuro costruito da ogni individuo in prima persona. Parte seconda: Rodari poeta nonsense? Scritta in Inghilterra presso l’Istitute of Germanic and Romance Studies della University of London, la seconda e corposa parte della tesi si propone come un ampliamento della traccia gettata nel 1983 dall’articolo di Cristina Bertea Gianni Rodari in Gran Bretagna. La tesi analizza dapprima il problema del nonsense, ancora scarsamente trattato in Italia, riflettendo criticamente sulla maggiore bibliografia anglosassone che ha studiato il tema. Successivamente, mette a raffronto il lavoro linguistico che Gianni Rodari ha compiuto lungo l’arco di tutta la vita e le tecniche di composizione poetica elaborate nella Grammatica della fantasia con gli strumenti retorico-formali del nonsense individuati nell’opera di Lewis Carroll, di Edward Lear e delle nursery rhymes inglesi. Parte terza: Traccia per una mappatura della poesia per l’infanzia in Italia, a partire da Gianni Rodari. L’ultima parte della tesi si avventura alla ricerca di un percorso possibile attraverso la poesia per l’infanzia del Novecento e le sue esperienze di comicità. I capitoli si soffermano sul nonsense di Toti Scialoja e di Nico Orengo, sui precedenti di Lina Schwarz e Alfonso Gatto, sul Petel di Zanzotto, sulla poesia di soglia di Vivian Lamarque e sull’eredità della Grammatica della fantasia con particolare riferimento a Calicanto, di Ersilia Zamponi e Roberto Piumini.

Escodamè. Il ventennio futurista di Michele Leskovic

La ricerca verte sull’udinese Michele Leskovic (1905-1979), noto con lo pseudonimo di Escodamè, attivo in campo futurista dal 1920 fino alla fine degli anni Trenta. Il lavoro ricostruisce il periodo futurista di Leskovic utilizzando sia documentazione edita sia inedita rintracciata presso numerose Biblioteche ed Archivi pubblici e privati italiani e presso la Beinecke Rare Book and Manuscript Library dell’Università di Yale. Tra gli inediti utilizzati, numerosi quelli provenienti dall’archivio privato di Michele Leskovic conservato presso «Casa Lyda Borelli per Operatori ed Artisti dello Spettacolo» di Bologna dove Leskovic visse dal 1970 alla morte insieme alla moglie, l’attrice Camilla Orlandini (1896-1975). Sono qui analizzate tutte le attività svolte dal futurista udinese sia in maniera estemporanea sia continuativa ed approfondita. Particolare attenzione è rivolta alle ricerche condotte in tre campi specifici: la poetica, la poesia ed il teatro, nei quali Leskovic ha raggiunto risultati di indubbio interesse ed originalità. I testi pubblicati da Leskovic da un lato sono stati collazionati con sue stesse carte inedite (spesso abbozzi preparatori) e dall’altro arricchiti nel confronto con le opere di altri membri del movimento futurista e soprattutto con Marinetti, del quale Leskovic risulta essere stato attivo collaboratore.

Effetti della somministrazione di Testosterone in donne

Come noto, il testosterone (T) gioca un ruolo importante in differenti funzioni fisiologiche. Il ruolo del T nelle donne è tuttavia largamente sconosciuto. Recenti studi riportano un ruolo del T nella modulazione della funzionalità sessuale femminile. SCOPO: Indagare gli effetti del T nelle donne, su parametri metabolici, ossei e composizione corporea e studiare gli effetti del T sulla proliferazione e innervazione della vagina. METODI: 16 soggetti FtM ovariectomizzati sono stati sottoposti a terapia con TU 1000 mg im + placebo o dutasteride. Alla settimana 0 e 54 sono stati valutati: parametri metabolici e composizione corporea. 16 campioni di tessuto vaginale ottenuti da soggetti FtM trattati con T, 16 donne PrM e 16 donne M sono stati analizzati. Sono stati valutati: morfologia, contenuto di glicogeno, espressione del Ki-67, recettori per estrogeni e androgeni ed innervazione. RISULTATI: La somministrazione di T in soggetti FtM determina aumento del colesterolo LDL e riduzione delle HDL. L’HOMA si riduce significativamente nel gruppo TU e tende ad aumentare nel gruppo TU+D. L’ematocrito aumenta. BMI, WHR e grasso tendono a ridursi, la massa magra ad aumentare. Non riportiamo cambiamenti del metabolismo osseo. Nel tessuto vaginale di FtM osserviamo perdita della normale architettura dell’epitelio. La somministrazione di T determina riduzione della proliferazione cellulare. I recettori per E e il PGP 9.5 sono significativamente ridotti nei FtM. La presenza di recettori per A è dimostrata nello stroma e nell’epitelio. L’espressione di AR si riduce con l’età e non cambia con la terapia con T nella mucosa, mentre aumenta nello stroma dopo somministrazione di T. CONCLUSIONI: Non riportiamo effetti avversi maggiori dopo somministrazione di T. La terapia con T determina ridotta proliferazione dell’epitelio vaginale. I recettori per AR sono presenti sia nello stroma che nell’epitelio. T aumenta l’espressione di AR nello stroma.

Design and synthesis of multipotent drugs: application to Alzheimer's disease and benign prostatic hyperplasia

The aim of this thesis was to synthesize multipotent drugs for the treatment of Alzheimer’s disease (AD) and for benign prostatic hyperplasia (BPH), two diseases that affect the elderly. AD is a neurodegenerative disorder that is characterized, among other factors, by loss of cholinergic neurons. Selective activation of M1 receptors through an allosteric site could restore the cholinergic hypofunction, improving the cognition in AD patients. We describe here the discovery and SAR of a novel series of quinone derivatives. Among them, 1 was the most interesting, being a high M1 selective positive allosteric modulator. At 100 nM, 1 triplicated the production of cAMP induced by oxotremorine. Moreover, it inhibited AChE and it displayed antioxidant properties. Site-directed mutagenesis experiments indicated that 1 acts at an allosteric site involving residue F77. Thus, 1 is a promising drug because the M1 activation may offer disease-modifying properties that could address and reduce most of AD hallmarks. BPH is an enlargement of the prostate caused by increased cellular growth. Blockade of α1-ARs is the predominant form of medical therapy for the treatment of the symptoms associated with BPH. α1-ARs are classified into three subtypes. The α1A- and α1D-AR subtypes are predominant in the prostate, while α1B-ARs regulate the blood pressure. Herein, we report the synthesis of quinazoline-derivatives obtained replacing the piperazine ring of doxazosin and prazosin with (S)- or (R)-3-aminopiperidine. The presence of a chiral center in the 3-C position of the piperidine ring allowed us to exploit the importance of stereochemistry in the binding at α1-ARs. It turned out that the S configuration at the 3-C position of the piperidine increases the affinity of the compounds at all three α1-AR subtypes, whereas the configuration at the benzodioxole ring of doxazosin derivatives is not critical for the interaction with α1-ARs.