O impacto do quadro institucional da SADC no seu processo de integração económica

Presentemente, a Comunidade para o Desenvolvimento da África Austral (SADC) apresenta-se como uma das mais desenvolvidas tentativas de integração do continente africano. Esta organização passou a revestir-se, em 1992, de um caráter permanente, tornando-se produto de um esforço de institucionalização que se tem vindo a materializar no estabelecimento de metas e estágios para um ambicioso projeto de integração económica. As suas instituições, frequentemente percecionadas como sendo regidas por uma lógica intergovernamental, serão a unidade focal desta análise. Esta tem como principal objetivo a verificação do seu impacto no processo de integração económica desta organização, particularmente o estabelecimento de uma relação de causalidade entre a estrutura institucional e o atual estado da vertente económica do processo integrativo. Procura-se assim inferir se o quadro institucional da organização é capaz de gerar uma dinâmica autónoma em prol da integração ou se sucumbe perante o voluntarismo estatal dos seus membros. A conclusão a que se chegará, como se pretende advogar, não implica dimensões mutuamente exclusivas, podendo traduzir-se numa conceção híbrida acerca do papel institucional no curso evolutivo da SADC, porventura mais fiel à complexidade deste bloco regional. A hipótese explicativa para o atual estado integrativo (económico) da SADC que se testará nesta análise será a de que a relativa fragilidade institucional desta organização - caso tal se verifique - não a impede de se desenvolver num curto a médio-prazo e, pelo contrário, constitui um dos incentivos à participação dos Estados Membros. Argumentar-se-á adicionalmente que os interesses integrativos dos Estados que a compõem não derivam de um qualquer espírito pós ou antinacional, mas antes de um condicionamento histórico favorável à cooperação intra-africana e de um cálculo de interesses que redunda na aceção de que a ação concertada entre Estados lhes confere vantagens estratégicas. Por isso mesmo, os modelos teóricos que substanciarão a análise, ainda que recorram por vezes aos moldes seminais derivados do estudo da experiência integrativa europeia, abarcarão também um conjunto de escolhas plásticas e maleáveis à realidade regional. Dentro do leque de estudos disponíveis, primar-se-á igualmente pela flexibilidade e abrangência. A difícil conciliação entre profundidade e abrangência redundará numa escolha de relevantes e úteis correntes teóricas, na qual se destacam o institucionalismo histórico e o institucionalismo da escolha racional, bem como o intergovernamentalismo liberal, o neofuncionalismo e a teoria do dominó aplicada aos blocos regionais.

O diário de Etty Hillesum (1941-1942) : Uma leitura dos mecanismos de defesa

Dissertação de Mestrado apresentado no Instituto Superior de Psicologia Aplicada para obtenção do grau de Mestre na especialidade de Psicologia Clínica

Érase una vez: integração de um projeto Comenius na prática letiva

O presente relatório de estágio centra-se nas possibilidades de integração de um projeto Comenius na prática letiva. Na primeira parte, de carácter essencialmente teórico, dá-se visibilidade à vertente sociocultural, numa escola que se entende inclusiva, plurilingue e intercultural. A fim de contextualizar a temática do projeto - os contos populares – tecem-se breves considerações sobre as possibilidades de utilização do conto nas aulas de Espanhol e de língua materna, refletindo-se também sobre as modalidades de avaliação que se podem adequar ao tipo de tarefas previstas. Na segunda parte, caracteriza-se o espaço e o público-alvo, traçando-se ainda as linhas gerais do projeto Comenius Érase una vez, il était une fois, que servirá de base à terceira parte deste relatório, em que se descreve a operacionalização do projeto, interligando programas, manual e atividades. Tendo em conta a planificação desta simbiose, descrevem-se as atividades levadas a cabo para integrar e avaliar este projeto internacional nas disciplinas de Português e de Espanhol. Para terminar, reflete-se sobre o percurso realizado e os resultados alcançados.

Da Quinta da Holandesa ao Bairro do Armador: realojamento, integração ou ambos para a comunidade indiana?

Esta dissertação é um percurso de descoberta e de reflexão em torno da comunidade hindu residente no bairro do Armador, em Lisboa. O trabalho faz a apresentação das problemáticas do realojamento e da integração num bairro social, aplicando esses conceitos à comunidade hindu. Traçamos o percurso desta comunidade até ter chegado ao Bairro do Armador, apresentando de forma breve o que foi a Quinta da Holandesa e o que representou o realojamento na vida destes hinduss, alguns já de segunda e terceira geração. Analisamos o material recolhido no terreno, junto das pessoas que entrevistámos, para compreender melhor as dinâmicas de interação que conduzem (ou não) à integração de uma comunidade num espaço, lançando pistas de reflexão em torno das problemáticas, com a visão do bairro sobre esta comunidade e da comunidade sobre o bairro.

Análise dos mecanismos de capilaridade em corpos porosos

Na sua grande maioria os materiais correntes de construção são porosos e, como tal, susceptíveis à ascensão capilar. Um dos principais elementos expostos a este fenómeno são as paredes de alvenaria que, dado o seu contacto directo com o solo, levam a que a ascensão capilar se processe de forma intermitente em função das estações do ano e do nível freático dos terrenos. Na sua constituição, têm maioritariamente pedra ou tijolo ligados por uma argamassa, podendo ou não ter uma camada de enchimento que separa dois panos de alvenaria. Dada a heterogeneidade destes elementos, o fenómeno desenrolar-se-á de uma forma diferenciada entre diferentes materiais e a zona que os separa (interface), em especial devido à grande diferença de porometria dos materiais. Para além deste ponto, o fluxo pode ser interrompido ou alterado por um elemento que constitui a parede, alternando a forma como a humidade absorvida. No âmbito deste trabalho, recolheram-se amostras de materiais utilizados nas paredes de alvenaria em Portugal, nomeadamente o calcário, o granito e o tijolo bem como materiais granulares que fazem o enchimento entre dois panos de alvenaria. Para conhecer a estrutura porosa dos materiais ensaiados, realizaram-se ensaios de porometria com recurso ao porosimetro de mercúrio e foi feita a caracterização dos materiais com base no método gravimétrico que combinados com os ensaios de absorção capilar em diferentes disposições, o que permitiu conhecer de que forma a combinação de materiais com diferentes gamas de poros afecta o comportamento capilar. Foi, ainda, realizada uma análise da ascensão capilar em amostras com diferentes teores de água iniciais. A conjunção de todos os resultados permitiu constatar que o tipo de interface entre corpos porosos não tem influência na ascenção capilar e que variações na absorção capilar a partir desta zona são resultado da diferença de porometrias sendo as condicionantes apresentadas na presente dissertação.

Mecanismos desencadeadores do riso. O caso do programa matinal “Você na TV”

Este Relatório procura conjugar a experiência de 3 meses a estagiar num programa matinal da TVI denominado “Você na TV” com o estudo sobre os mecanismos que desencadeiam o riso na interação entre apresentadores, convidados e público presente em estúdio. A análise dos mecanismos é feita a partir dos vídeos disponíveis do programa, onde decorreu o estágio a que este relatório se refere, no período entre 22 de Setembro e 24 de Dezembro de 2014.

Integração de energias renováveis num modelo de edifício de Balanço Energético Quase Zero (NZEB)

Neste estudo aborda-se o novo conceito dos edifícios com necessidades quase nulas de energia (Nearly Zero Energy Buildings, NZEB) no parque edificado Europeu, nomeadamente os edifícios de habitação que serão construídos a partir de 2020. Estes edifícios terão que respeitar os requisitos mínimos de eficiência energética de modo a reduzir a dependência dos combustíveis fósseis que tem vindo a aumentar significativamente ao longo dos últimos anos. Ao longo deste trabalho foi modelado e dimensionado um edifício de habitação unifamiliar situado na zona de Lisboa e recorreu-se a técnicas e estratégias que aumentam a eficiência energética do mesmo. Este dimensionamento foi feito recorrendo ao software DesignBuilder, tendo sido em seguida efetuada uma análise energética, com recurso ao software EnergyPlus. Posteriormente à análise estar feita, realizou-se um estudo utilizando o software SolTerm para se integrar sistemas de produção de energia renovável no edifício, de modo a tentar suprir as necessidades energéticas do edifício no que se refere a aquecimento ambiente, águas quentes sanitárias (AQS) e necessidades elétricas. Para suprir as necessidades de arrefecimento e aquecimento que o sistema solar térmico não tem capacidade de suprir foi introduzida uma bomba de calor, reduzindo assim o consumo elétrico tornando o edifício mais sustentável. Já para produção de energia elétrica foi inserido um sistema solar fotovoltaico. Foi avaliada também nesta fase a relação custo-benefício da aplicação de cada um destes sistemas, de modo a escolher aquele que maximiza o suprimento das necessidades e que ao mesmo tempo é economicamente viável. Por último foi realizada uma análise crítica aos resultados obtidos e é feito o enquadramento com o que é pretendido num edifício NZEB.

Estudo sobre o Grau de Integração de Organizações de Saúde – EGIOS II

RESUMO - O movimento de integração dos cuidados de saúde tem como objectivo a procura de modelos de prestação de cuidados mais compreensivos, integrados e continuados. A determinação do grau de integração de cuidados pode ser realizada a partir da percepção dos profissionais de saúde, sendo os inquéritos por questionários uma fonte comummente utilizada neste tipo de estudos. O presente estudo, designado por EGIOS II, tem como objetivos: a) determinar o grau de percepção de integração, dos profissionais das Unidades Locais de Saúde; b) comparar a percepção do grau de integração dos profissionais entre 2010 e 2015; c) comparar a percepção do grau de integração dos profissionais que trabalham nas Unidades Locais de Saúde e em instituições não organizadas em Unidades Locais de Saúde; e d) identificar as áreas de maior e menor percepção de integração. O instrumento de recolha de dados utilizado, foi um inquérito por questionário, que pretende avaliar a percepção do grau de integração dos profissionais de acordo com as dimensões clínica, informação, normativa, administrativa, financeira e sistémica, em 53 itens. O inquérito foi estruturalmente adaptado do Health System Integration Study, tendo apresentado validade e fiabilidade. O inquérito foi aplicado em 22 instituições, a nível nacional, Unidades Locais de Saúde e a Centros Hospitalares / Hospitais e Agrupamentos de Centros de Saúde. A caraterização EGIOS II dividiu-se em quatro fases: preparação e envio dos ofícios; identificação dos interlocutores; envio dos inquéritos; e avaliação dos resultados. O inquérito apresentou uma taxa de resposta de 27%, representando 2085 respostas ao inquérito. Pode afirmar-se que globalmente o estudo apresenta representatividade estatística, com um intervalo de confiança de 95%. Os resultados indicam que os profissionais das Unidades Locais de Saúde em 2015 reportam maiores níveis de percepção de integração, quando comparados os dados com o estudo de 2010. Acrescenta-se que os profissionais das Unidades Locais de Saúde têm um maior grau de percepção de integração, do que os profissionais dos Centros Hospitalares / Hospitais e Agrupamentos de Centros de Saúde, não organizados em ULS. As dimensões administrativa, financeira e clínica são as que apresentam um menor grau de percepção de integração e as dimensões normativa e informação uma maior percepção de integração. Os órgãos de administração e órgãos de gestão intermédia apresentam uma percepção de integração superior comparativamente aos médicos e enfermeiros dos serviços hospitalares e cuidados de saúde primários. Foram identificadas nove recomendações que poderão servir como base para um plano de ação subsequente do presente estudo ou para aplicação em futuros estudos. Este estudo pode auxiliar no diagnóstico de problemas e barreiras da integração de cuidados, em que serviços atuar e ainda, identificar quais as estratégias e processos a priorizar de forma a melhorar a integração de cuidados de saúde.

Integração vertical de cuidados : o impacto nos custos do internamento hospitalar

RESUMO - Introdução: A integração vertical de cuidados surge em Portugal em 1999 com a criação da primeira Unidade Local de Saúde (ULS) em Matosinhos. Este modelo de gestão tem como principal objetivo reorganizar o sistema para responder de forma mais custo-efetiva às necessidades atuais. Objetivo: Analisar o impacto da criação das ULS nos custos do internamento hospitalar português. Metodologia: Para apurar o custo médio estimado por episódio de internamento hospitalar utilizou-se a metodologia dos Custos Estimados com base na Contabilidade Analítica. Contudo, não foram imputados custos por diária de internamento por centro de produção, mas apenas por doente saído em determinado hospital. Para efeitos de comparação dos modelos de gestão organizacionais consideraram-se variáveis demográficas e variáveis de produção. Resultados: Da análise global, os hospitais integrados em ULS apresentam um custo médio estimado por episódio de internamento inferior quando comparados com os restantes. Em 2004 os hospitais sem modelo de integração vertical de cuidados apresentam uma diferença de custos de aproximadamente 714,00€. No ano 2009, último ano em análise, esta diferença é mais ténue situando-se nos 232,00€ quando comparados com hospitais integrados em ULS. Discussão e Conclusão: Não existe uma tendência definida no que respeita à diferença de custos quando se comparam os diferentes modelos organizacionais. É importante que em estudos futuros se alargue a amostra ao total de prestadores e se aprofundem os fatores que influênciam os custos de internamento. A compreensão dos indicadores sociodemográficos, demora média, e produção realizada, numa ótica de custo efetividade e qualidade, permitirá resultados com menor grau de viés.

O Ne bis in idem no Espaço de Liberdade, Segurança e Justiça e no Direito Europeu da Concorrência

Ne bis in idem, understood as a procedural guarantee in the EU assumes different features in the AFSJ and in european competition law. Despite having a common origin (being, in both sectors the result of the case law of the same jurisdictional organ) its components are quite distintic in each area of the integration. In the AFSJ, the content of bis and idem are broader and addressed at a larger protection of individuals. Its axiological ground is based on the freedom of movements and human dignity, whereas in european competition law its closely linked to defence rights of legal persons and the concept of criminal punishment of anticompetitive sanctions as interpreted by the ECHR´s jurisprudence. In european competition law, ne bis in idem is limited by the systemic framework of competition law and the need to ensure parallel application of both european and national laws. Nonetheless, the absence of a compulsory mechanism to allocate jurisdiction in the EU (both in the AFSJ and in the field of anti-trust law) demands a common axiological framework. In this context, ne bis in idem must be understood as a defence right based on equity and proportionality. As far as its international dimension is concerned, ne bis in idem also lacks an erga omnes effect and it is not considered to be a rule of ius cogens. Consequently, the model which the ECJ has built regarding the application of the ne bis in idem in transnational and supranational contexts should be replicated by other courts through cross fertilization, in order to internationalize that procedural guarantee and broaden its scope of application.

Análise comparativa das readmissões hospitalares nas Unidades Locais de Saúde (ULS) e nos Hospitais

RESUMO - Introdução: Os modelos organizacionais de saúde baseados na gestão integrada de cuidados têm permitido melhorar os resultados em saúde. A taxa de readmissão hospitalar (um indicador de resultados) tem diminuído nas instituições que adotaram aquele modelo de gestão. Em Portugal, a criação das Unidades Locais de Saúde, representa a adoção de um modelo baseado na gestão integrada entre os cuidados de saúde hospitalares, primários e continuados, pelo que importa comparar a taxa de readmissões hospitalares entre os hospitais com esse modelo e os restantes Hospitais. Metodologia: Determinaram-se as readmissões não planeadas a 30 dias nos hospitais públicos portugueses do Continente durante 2013, segundo a metodologia do Centers for Medicare and Medicaid Service, que usa um algoritmo que identifica as readmissões que são habitualmente planeadas e podem ocorrer no prazo de 30 dias após a alta hospitalar. Foi calculada a taxa anual de readmissão por tipo de hospital e a sua frequência por género, faixa etária e para indivíduos com insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes mellitus e hipertensão arterial. Resultados: Dos 692.211 episódios de internamento de 2013, 6,0% corresponderam a readmissões hospitalares não planeadas a 30 dias. Os episódios de internamento nas Unidades Locais de Saúde foram 72.725, sendo 6,6% readmitidos. Nos restantes Hospitais foram 619.486, sendo 6,0% readmitidos. A taxa de readmissão registada nos indivíduos do sexo masculino foi superior à do sexo feminino nas Unidades Locais de Saúde (7,6% vs. 6,0%) e nos restantes Hospitais (6,7% vs. 5,4%), não sendo esta diferença estatisticamente significativa (p> 0,05). Foram identificadas diferenças estatisticamente significativas (p <0,05) nas taxas de readmissão por faixa etária, sendo as pessoas com 65 anos ou mais as que apresentaram a maior taxa de readmissão nas Unidades Locais de Saúde (10,3%) e nos restantes Hospitais (10,0%). Quando analisadas as readmissões por patologia, nas Unidades Locais de Saúde os doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica foram os que apresentaram a maior taxa de readmissão (17,5%) e os doentes com insuficiência cardíaca os que apresentaram a maior taxa de readmissão para os restantes Hospitais (16,4%). Conclusão: Em termos gerais, a frequência das readmissões nas Unidades Locais de Saúde é superior à dos restantes Hospitais. Os resultados obtidos podem indicar dificuldades na operacionalização do modelo de gestão adotado pelas Unidades Locais de Saúde, nomeadamente falhas na coordenação dos cuidados entre os diferentes níveis de prestação de cuidados.

Estudo de mecanismos envolvidos na incorporação de proteínas durante a ovogênese em Anopheles

Ovários de Anopheles triannulatus foram dissecados 24 e 48 horas após as fêmeas terem sido alimentadas com fonte protéica (sangue), afim de se estudar o seu efeito sobre a ovogênese. Foram analisadas secçõees hisiológicas, ao nível da ultraestrutura, e observadas as mudanças morfológicas que ocorrem nas interfaces células foliculares-ovócito e célula folicular-célula. Foram observados aspectos estruturais que corroboram a hipótese da produção exógena das proteínas do vitelo. Os grânulos de vitelo originaram-se principalmente por condensação das vesículas pinocíticas formadas na superfície do ovócito.

‘Fala connosco!’ : o jornalismo infantil e a participação das crianças, em Portugal e no Brasil

Esta tese se concentra na participação das crianças no jornalismo feito para elas. Buckingham (2009) entende que as crianças devem exercer os seus direitos de participação, estabelecidos na Convenção sobre os Direitos da Criança (1989), também na área da produção midiática. Isto significa que as crianças devem dizer, para os produtores e legisladores de mídia, os seus desejos e sugestões, críticas e concordâncias, além de produzir conteúdos próprios. Para o investigador britânico, isso está relacionado ao que ele chama de “direito das crianças à representação”, garantia que não está abarcada pela Convenção. O objetivo desse novo direito seria o de que as crianças não só sejam ouvidas mas também criem e defendam melhores formas de representação das infâncias contemporâneas, através da participação nos canais de mídia. Além disso, as representações das crianças apresentadas no discurso jornalístico são parte do quadro social e cultural que forma o que entendemos por infância contemporânea (e que a distingue do que é “ser adulto”). A imprensa voltada especificamente para as crianças pode entender melhor o cotidiano dos meninos e meninas e, através de representações da(s) infância(s) mais complexas, pode lembrar à sociedade que as crianças também estão envolvidas em questões gerais, como a organização cultural e socioeconômica de suas cidades, de seus países ou do mundo — expandindo o conceito de infância aceito atualmente. Os canais de participação oferecidos pelos meios de comunicação e as novas formas de comunicação que as crianças têm à sua disposição, através da internet, são possíveis formas de assegurar o direito defendido por Buckingham. Mas as crianças têm vindo a utilizar as novas formas digitais de participação para se comunicar com os jornalistas que escrevem para elas? Existe um interesse voluntário das crianças neste tipo de participação? São comentários enviados diretamente por elas ou por seus responsáveis, preocupados com os conteúdos dos veículos que oferecem aos seus filhos, netos e alunos? Para responder a essas questões, analisamos 515 cartas e e-mails enviados para duas revistas feitas para crianças, no Brasil (“Ciência Hoje das Crianças”) e em Portugal (“Visão Júnior”), em 2013-14. Entrevistamos ainda crianças de nove a 16 anos de idade em ambos os países. Analisando a amostra de mensagens, vimos que os leitores (a maioria crianças, e não adultos responsáveis por elas) escrevem intensamente para ambas as revistas e que eles estão usando mais o e-mail para esta atividade — embora no Brasil não tenham abandonado completamente o papel quando a comunicação é gerada na escola. Nesse país, o uso da internet por crianças nas escolas é menor do que em Portugal. Como conclusões, entendemos que a integração digital não tende a aumentar a comunicação on-line com essas revistas de papel, porém ela expande as fontes de informação acessadas pelas crianças — ainda que elas nem sempre consigam diferenciar entretenimento de informação jornalística. Esses meninos e meninas, voluntariamente ou incentivados pelos professores (aparentemente não por pais ou colegas), veem o espaço para publicação de cartas do leitor nas revistas como uma plataforma por meio da qual podem intervir na oferta editorial. Mas isso acontece de forma “reforçadora”, ou seja, pedindo mais do que eles já veem e apreciam. Acreditamos ser necessário investimento em literacia midiária, através da mediação dos pais e da escola, para estimular as crianças a pedirem um jornalismo melhor, de uma forma que elas ainda nem sabem ser possível. //

A importância dos média e da língua de acolhimento na integração de imigrantes. Estudos de caso : a comunidade nepalesa de Portugal e a comunidade portuguesa em Macau

Esta pesquisa foca-se na comunidade imigrante portuguesa em Macau e na comunidade imigrante nepalesa em Portugal. Analisa os usos dos média – étnicos, mainstream e transnacionais - por imigrantes durante o processo de integração: na manutenção de laços com o país de origem e na adaptação à sociedade de acolhimento, em que a língua de acolhimento assume um papel crucial. A investigação enquadra-se nos estudos de audiências e baseia-se na teoria dos Usos e Gratificações dos Média (Katz, Blumler, & Gurevitch, 1974). No que respeita à integração assenta no modelo de estratégias de aculturação de Berry & Sam (2001, 2006). Quanto à língua, assenta na teoria do poder e da prática de Bourdieu (1991), especificamente na parte relativa ao poder simbólico da língua. Quanto à metodologia, foram realizadas oito entrevistas em profundidade na comunidade nepalesa e 29 entrevistas na comunidade portuguesa. A amostra foi de conveniência e teoricamente sustentada. A seguir às entrevistas, foi feita uma análise de conteúdo individual e transversal. Esta tese pretende contribuir para o enriquecimento de linhas de investigação sobre audiências activas dos média. Poderá servir de fonte de informação para políticas relacionadas com a integração de imigrantes, nomeadamente, para reformulação de políticas relacionadas com os média e com a língua de acolhimento. No caso de empresas de comunicação, a informação obtida poderá ser útil para adaptarem melhor os seus conteúdos a este público específico.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.