Neuropathogenesis in glutaric aciduria type I and methylmalonic aciduria

Glutaric aciduria type-I (GA-I) and methylmalonic aciduria (MMA-uria) are two neurometabolic diseases manifesting in neonatal period and early childhood. They belong to the group of organic acidurias and are caused by defects in the catabolism of amino acids, leading to massive accumulation of toxic metabolites in the body and severe brain injury. Therapeutic strategies are mainly based on reversing catabolic state during metabolic crisis and dietary protein restriction that both aim to prevent extra production of toxic metabolites. Specific and neuroprotective treatments are missing because the mechanisms of brain damage in these diseases are only poorly understood. The principal objective of my work was to develop in vitro models for both diseases aiming at elucidation of toxic effects of the main metabolites accumulating in GA-I (glutaric acid (GA) and 3-hydroxy glutaric acid (3-OHGA)) and MMA-uria (methylmalonic acid (MMA), propionic acid (PA) and 2-methylcitric acid (2-MCA)) on developing brain cells, and to study the cellular pathways targeted by these deleterious effects in order to find new therapeutic potentials. We used re-aggregated embryonic rat brain cells in organotypic 3D cultures, which were exposed to toxic metabolites at different developing stages of the cultures. In parallel, we studied the cellular localization of the defected enzyme in GA-I, glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH), in the brain and peripheral tissues of rats in adulthood and during embryonic development. GCDH expression: GCDH showed a strong neuronal expression in embryonic central and peripheral nervous system. In the adult brain, GCDH expression was exclusively neuronal with the strongest signal in cerebral cortex and Purkinje cells. GCDH expression was homogenous in embryonic peripheral organs with high levels in intestinal mucosa at late stages. Strong GCDH expression was also observed in liver and intestinal mucosa and with lower intensity in muscles, convoluted renal tubules and renal collecting tubes in adult peripheral organs. GA-I and MMA-uria in vitro models: 3-OHGA (for GA-I) and 2-MCA (for MMA-uria) showed the most deleterious effects at early stages of the cultures with morphological and biochemical alterations and induction of cell death. 3-OHGA and 2-MCA caused astrocytic cell suffering reflected by astrocytic fiber loss and swelling and retardation in oligodendrocytic maturation and/or differentiation. High ammonium increase concomitant with glutamine decrease was observed in these cultures. Neurons were not substantially affected. Our studies revealed that brain-cell generated ammonia may play a role in the neuropathogenesis of these diseases. Thus, developing neuroprotective strategies that target ammonium toxicity in the brain of GA-I and MMA-uria patients might be important according to our findings. -- L'acidurie glutarique de type I (GA-I) et l'acidurie méthylmalonique (MMA-urie) sont deux maladies neurométaboliques se manifestant durant la période néonatale ou la petite enfance, et qui appartiennent aux aciduries organiques. Elles sont causées par des défauts dans le catabolisme des acides aminés, conduisant à une accumulation des métabolites toxiques dans le corps et aussi des lésions cérébrales sévères. Le traitement est limité à une prise en charge d'urgence pendant la crise métabolique et à une diète restreinte en protéines naturelles. Des traitements spécifiques, neuroprotecteurs manquent principalement parce que les mécanismes conduisant aux lésions cérébrales dans ces maladies sont peu connus. L'objectif principal de mon travail était d'élucider les effets toxiques des métabolites accumulés dans GA-I (l'acide glutarique (GA) et l'acide 3-hydroxyglutarique (3-OHGA)) et MMA-uria (l'acide méthylmalonique (MMA), l'acide propionique (PA) et l'acide 2-méthylcitrique(2-MCA) sur les cellules du cerveau ainsi que les voies cellulaires impliquées, dans le but de trouver de potentielles nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons utilisé un modèle in vitro de cultures 3D de cellules de cerveau d'embryons de rat (en développement) en les exposant aux métabolites toxiques à différents stades de développement des cultures. En parallèle, nous avons étudié la localisation cellulaire de l'enzyme déficiente dans GA-I, la CoA-glutarly déshydrogénase (GCDH), dans le cerveau et les organes périphériques des rats adultes et pendant le développement embryonnaire. L'expression de GCDH: GCDH a montré une expression neuronale forte dans le système nerveux chez l'embryon et le cerveau adulte. L'expression était homogène dans les organes périphériques avec une forte expression dans l'intestin. Les modèles in vitro de GA-I et MMA-uria : 3-OHGA en modèle GA-I et 2-MCA en modèle MMA-uria ont montré les effets délétères les plus importants avec des altérations morphologiques des cellules et biochimiques dans le milieu de culture et l'induction de mort cellulaire non-apoptotique (3-OHGA) ou apoptotique (2-MCA). 3-OHGA et 2-MCA ont provoqué une souffrance astrocytaire avec perte des fibres et gonflement et un retard de maturation et/ou de différentiation des oligodendrocytes. Une augmentation importante d'ammonium avec une diminution concomitante de glutamine a été observée dans les cultures. Les neurones n'étaient pas vraiment affectés. Nos études ont révélé que l'ammonium généré par les cellules cérébrales pourrait jouer un rôle dans la neuropathogenèse de ces deux maladies. Par conséquent, développer des stratégies neuroprotectrices ciblant la toxicité de l'ammonium dans le cerveau des patients atteints de GA-I ou MMA-urie pourrait être très important selon nos résultats.

La réciprocité comme stratégie pour gérer la faim et la précarité alimentaire

Le texte littéraire, examiné et contextualisé historiquement, offre des voies de compréhension des stratégies mises en oeuvre par une classe sociale afin de se perpétuer en période de crise. Ainsi, en considérant spécifiquement certaines des figures de la réciprocité, nous observons l’importance, non seulement des liens sociaux qui favorisent la reproduction sociale, mais aussi celle de l’alimentation comme moteur d’établissement de ces liens.

Les émotions, bien connaître les siennes pour mieux gérer les leurs

L'adolescence est une période de modification profonde du vécu émotionnel, tant sur le plan qualitatif que quantitatif. La pathologie mentale vient, de plus, compliquer le processus de gestion des émotions, dans les excès ou les débordements; du côté des agirs, ou des manques, du côté de l'abrasion des affects ou de l'alexithymie. Les mouvements émotionnels suscités chez les soignants par les adolescents en souffrance sont colorés des mêmes excès. Pouvoir les reconnaître, les accepter et les gérer de manière souple et modulée nous offre de précieuses informations sur ce que vivent nos patients et leur permet de percevoir et de mesurer leurs effets à travers un miroir et ainsi percevoir une part de leur fonctionnement. Cette capacité soignante a des vertus pare-excitantes et constitue un modèle de gestion des émotions que nos patients adolescents peuvent intégrer. Des ateliers prenant en compte la gestion des émotions complètent ce travail ardu du soignant, qui mobilise son énergie et vient se questionner au plus près de ce qu'il vit et ressent dans sa fonction.

Métamorphoses identitaires en situation de mobilité

Identity metamorphoses in a context of mobility This study has its roots in the current upsurge in student mobility and in the scientific debates about the concepts of identity and intercultural communication. Based on a corpus of interviews with French Erasmus students in Finland, the study blends in theories of postmodern identity, intercultural hermeneutics and discourse analysis to examine how the students construct themselves and diverse ‘othernesses’ (included theirs) when they talk about their experiences. The use of the French pronoun on, pronoun switches, and virtual voices (ex: I said to myself...) allowed to pinpoint the students’ unstable identity metamorphoses in their discourses: integration of liquid and solid selves, infidelity in identification with the French but also with Erasmus ‘tribes’, and games of identity. Though the exchange experience appears as interesting for the students, the results show that many and varied misconceptions about identity, culture, intercultural communication, language use, and strangeness lead the students to evaluate their experiences negatively. The implication of the study is that students should be prepared for their time abroad, not so much in terms of ‘grammars of culture’ (e.g. ‘Finns behave in such and such ways’, ‘the French are...’), but through the development of competences to analyse the identity metamorphoses that take place in intercultural encounters and prevent people from meeting each other as diverse individuals. This could make study abroad one of the best training periods for postmodernity and globalization.

Cardiopathie congénitale: de l'enfance à l'âge adulte [Congenital heart disease: from childhood to adulthood].

Grâce à l'amélioration de la chirurgie cardiaque, les enfants avec une malformation cardiaque congénitale atteignent actuellement en grande majorité l'âge adulte avec une bonne qualité de vie. Un suivi cardiaque régulier est toutefois recommandé. La période de l'adolescence coïncide souvent avec la survenue de complications à moyen et long termes et la nécessité d'une reprise chirurgicale ou par cathétérisme interventionnel, en particulier chez les patients avec cardiopathie complexe. Par conséquent, il est primordial de débuter le processus de transition assez tôt et de la poursuivre jusqu'à l'âge adulte. Nous avons élaboré un programme de transition formel, adapté aux patients avec cardiopathie congénitale. With the improvement of congenital heart surgery, most children with congenital heart disease will survive into adulthood with a good quality of life. Regular cardiac follow-up is recommended for all patients. The adolescent period coincides often with medium and long term consequences and complications and repeat surgery or catheter interventions might be needed. It is therefore of prime importance to begin the transition process early and to pursue it well into adulthood. We have elaborated a formal transition program adapted to youngsters with congenital heart disease.

Schistosomiase aiguë au retour de voyage : enseignements tirés d'une cohorte de 42 voyageurs exposés

La schistosomiase aiguë est une pathologie régulièrement rencontrée chez les voyageurs. En raison de sa longue période d'incubation, de ses manifestations aspécifiques et de la résolution spontanée des symptômes qu'elle génère, elle peut facilement ne pas être reconnue par un médecin peu coutumier des pathologies tropicales. En décembre 2011, une voyageuse de retour de Madagascar a été hospitalisée au CHUV en raison d'une schistosomiase aiguë. Cette personne avait accompagné un groupe aux chutes de la Lily dans le centre de l'île où la plupart des participants s'étaient baignés. Elle avait déjà fait, deux ans plus tôt, un voyage similaire comme accompagnante au même endroit. Parallèlement, 4 voyageurs parmi 3 couples qui avaient visité indépendamment le site ont consulté la Policlinique Médicale Universitaire en raison de symptômes à leur retour. Nous avons ainsi recensé un total de 42 voyageurs susceptibles d'avoir été en contact avec l'eau des chutes de la Lily. Dans cette cohorte de voyageurs, nous avons investigué : 1) le comportement des voyageurs en fonction de leur connaissance du risque afin d'évaluer la pertinence des mesures préventives actuellement transmises lors de la consultation pré-voyage 2) les diagnostics de première intention retenus par les médecins de premier recours chez certains voyageurs symptomatiques en vue d'améliorer la prise en charge des voyageurs ayant eu un contact avec de l'eau douce au cours de leur voyage. A cette intention, nous avons envoyé un questionnaire aux 42 voyageurs de cette cohorte. Quarante questionnaires sur quarante-deux (95%) ont été retournés. Trente-sept voyageurs sur 40 (92%) ont rapporté un contact avec de l'eau douce au cours de leur voyage. Parmi les 18/40 (45%) voyageurs connaissant les mesures de prévention à l'encontre de la schistosomiase, 16/18 (89%) se sont néanmoins baignés aux chutes de la Lily contre 20/22 (91%) parmi ceux ignorant ces mesures. Tous les voyageurs exposés ont bénéficié d'un dépistage au moyen d'une sérologie, à l'exception d'un participant traité de manière empirique. La sérologie s'est révélée positive chez 28/36 (78%) des participants plus de trois mois après la dernière exposition. Vingt-trois voyageurs sur 28 (82%) ont relaté des symptômes. Seize sur 23 (70%) ont consulté leurs médecins, qui ont alors posé les diagnostics suivants: origine indéterminée (4 cas), infection virale (3 cas), gastro-entérite invasive (2 cas), pneumonie (1 cas), amibiase (1 cas), fièvre typhoïde (1 cas), malaria (1 cas), eczéma (1 cas), réaction allergique (1 cas) et affection rhumatologique (1 cas). Au vu de ce qui précède, les informations données sur la schistosomiase pendant la consultation pré-voyage doivent être modifiées, particulièrement en ce qui concerne les mesures de prévention. Parallèlement à la recommandation de ne pas s'exposer à de l'eau potentiellement infectée dans les régions endémiques, des informations sur les formes sévères de l'infection pourraient avoir un impact plus important sur le comportement. La mesure la plus efficace pour éviter des complications consisterait néanmoins à proposer une serologie à plus de trois mois de la dernière exposition, même en l'absence de symptômes. Finalement, compte tenu de l'augmentation des voyages transcontinentaux et du développement des activités de loisir dans les pays tropicaux, une formation en médecine tropicale et en santé des voyageurs devrait constituer une part plus importante dans le cursus de formation pré- et post-gradué des médecins de premier recours. Une fièvre au retour de voyage devrait toujours être investiguée par une formule sanguine complète à a recherche d'une éosinophilie, justifiant la recherche d'une parasitose tissulaire par des sérologies spécifiques.

The predictive value of preoperative B-type natriuretic peptide in children undergoing cardiac surgery

Introduction: B-type natriuretic peptide (BNP) is a biomarker of myocardial stress. In children, the value of preoperative BNP on postoperative outcome is unclear. The aim of this study was to determine the predictive value of preoperative NT-proBNP on postoperative outcome in children after congenital heart surgery. Results: Ninety-seven patients were included in the study with a median age of 3.3 years [0.7-5.2]. Preoperative median NT-proBNP was 412 pg/ml [164-1309]. NT-proBNP was above the P95 reference value for age in 56 patients (58%). Preoperative NT-proBNP was significantly higher in patients who had mechanical ventilation duration of more than 2 days (1156 pg/ml [281-1951] vs. 267 pg/ml [136-790], p=0.003) and who stayed more than 6 days in the pediatric intensive care unit (727 pg/ml [203-1951] vs. 256 pg/ml [136-790], p=0.007). However, preoperative NT-proBNP was not significantly higher in patients with an increased inotropic score, a prolonged cardiopulmonary bypass time or an increased surgical risk category. Conclusions: An elevated preoperative NT-proBNP reflects hemodynamic status and cardiac dysfunction, and therefore is a valuable adjunct in predicting a complicated postoperative course. ___________________________________ Introduction: Le peptide natriurétique type B (BNP) est un marqueur reflétant le stress myocardique. Dans la population pédiatrique, la signification des valeurs préopératoire de BNP, en particulier sur l'évolution postopératoire, n'est pas clairement établie. Le but de l'étude est de déterminer la valeur prédictive de la partie NT sérique du BNP (NT-proBNP) sur l'évolution post opératoire d'enfants porteur d'une cardiopathie congénitale et ayant eu une chirurgie cardiaque. Résultats: Nonante-sept enfants ont été inclus dans l'étude, avec un âge médian de 3.3 ans [0.7-5.2]. La valeur médiane du NT-proBNP préopératoire était de 412 pg/ml [164-1309]. Le NT-proBNP préopératoire était supérieur au P95 des valeurs de référence pour l'âge chez 56 patients (58%). Le NT-proBNP préopératoire était significativement plus élevé chez les patients ayant eu plus de deux jours de ventilation mécanique dans la période postopératoire (1156 pg/ml [281-1951] vs. 267 pg/ml [136-790], p=0.003) et ayant été hospitalisés plus de 6 jours dans l'unité de soins intensifs pédiatrique (727 pg/ml [203-1951] vs. 256 pg/ml [136-790], p=0.007). Par contre, le NT-proBNP préopératoire n'était pas significativement plus élevé chez les patients ayant eu un score d'inotrope élevé pendant leur hospitalisation aux soins intensifs, un temps de circulation extracorporelle prolongé ou ayant subi une chirurgie avec un risque chirurgical élevé. Conclusions: Un NT-proBNP sérique élevé en préopératoire reflète l'importance du stress myocardique induit par l'hémodynamique et la dysfonction myocardique, il est un marqueur qui permet d'améliorer l'identification des patients à risque d'avoir une évolution post opératoire compliquée.

Schistosomiase aiguë au retour de voyage. Enseignements tirés d'une cohorte de 42 voyageurs exposés [Acute schistosomiasis: lessons learned from a cohort of 42 exposed travelers].

La schistosomiase aiguë est une pathologie régulièrement rencontrée chez les voyageurs. En raison de sa longue période d'incubation, de ses manifestations aspécifiques et de la résolution spontanée des symptômes, elle peut facilement ne pas être reconnue par un médecin peu familier des pathologies tropicales. En décembre 2011, une femme de retour de Madagascar, où elle avait été en contact avec de l'eau douce, a été hospitalisée pour un état fébrile d'origine indéterminé. Une schistosomiase aiguë a été diagnostiquée. Un dépistage chez tous les voyageurs de son groupe a révélé une séroconversion chez 78% des participants.Cet article cherche à rediscuter les mesures préventives et diagnostiques à la lumière des enseignements tirés de l'étude de cette cohorte de 42 voyageurs exposés à la schistosomiase. Acute schistosomiasis is a regularly encountered disease in travelers. Because of the temporal delay, its unspecific presentation and the spontaneous resolution, acute schistosomiasis can easily remain unrecognized by physicians who are not familiar with tropical pathologies. In December 2011, a female traveler was admitted to the hospital with undetermined fever after having returned from Madagascar where she bathed in fresh water. Acute schistosomiasis was diagnosed and infection was suspected among other travelers of her group. Seroconversion was confirmed among 78% of participants. This article intends to clarify the preventive and diagnostic strategies based on the lessons learned from this cluster of 42 travelers exposed to schistosomiasis.

Late careers and the transition to retirement in Switzerland

A substantial body of life-course research has considered occupational trajectories in Switzerland focusing either on early or middle adulthood careers. However, the issue of the last working period and the retirement transition is receiving increasing attention for several reasons: the permanence of low birth rates associated with an ageing population, a high proportion of active old workers, continuous changes in the timing of retirements, and active ageing policies aiming at keeping people working after the state pension age. Moving forward on this topic, the present doctoral thesis aimed to offer new insights on the dynamics of the final career phase and the transition to retirement in Switzerland through a life-course approach. Concerning the main results, this thesis provides consistent evidences on the great influence of longterm familial and employment trajectories as well as individual positional factors on (i) the vulnerability during the last working period, (ii) the timing of retirement, (iii) the voluntariness of late retirement, and (iv) the financial well-being of retirees. In this way, this thesis offers significant contributions to the life-course, gender, and social policy research focused on ageing processes. -- Un ensemble considérable de recherches sur les parcours de vie a examiné les trajectoires professionnelles en Suisse, en mettant l'accent sur la carrière professionnelle des jeunes et, plus tard, à l'âge adulte. Toutefois, l'étude de la fin de la carrière professionnelle (c'est-à-dire de 50 ans jusqu'à la retraite) reçoit une attention croissante pour plusieurs raisons: la persistance du faible taux de natalité associé à une population vieillissante, la forte proportion de travailleurs âgés actifs, des évolutions continues dans le moment du départ à la retraite, et des politiques visant à maintenir les personnes âgées au travail après l'âge légal de la retraite. Pour aller de l'avant sur ce sujet, la présente thèse de doctorat vise à offrir de nouvelles perspectives sur la fin de carrière et la transition à la retraite en Suisse, en mobilisant les outils de la sociologie des parcours de vie. En ce qui concerne les principaux résultats, cette thèse fournit des preuves cohérentes sur la grande influence des trajectoires professionnelles et familiales ainsi que des facteurs positionnels sur (i) la vulnérabilité au cours de la période de travail avant la retraite, (ii) le moment de départ à la retraite, (iii) le caractère volontaire de la retraite tardive, et (iv) le bien-être financier des retraités. Ainsi, cette thèse fournit d'importantes contributions à la recherche sur les parcours de vie, sur les étu es genre, et sur les politiques sociales, focalisées sur le processus de vieillissement.

Le pouvoir e(s)t l'eau. Une géo-histoire foucauldienne de l'eau urbaine en Suisse entre 1850 et aujourd'hui.

S'inscrivant dans le sous-domaine interdisciplinaire de l'Urban Political Ecology (UPE), cette thèse dresse une géo-histoire foucauldienne de l'eau urbaine, particulièrement l'eau en réseau, en Suisse entre 1850 et nos jours. Plus précisément, il s'agit d'une étude des modes d'exercice du pouvoir (les formes de gouvernementalité) et de leurs outils (les technologies de pouvoir), focalisée sur l'eau en réseau et menée à l'aide d'une méthode archéogénéalogique. Cette recherche apporte des contributions théoriques et empiriques à l'UPE. Du côté théorique, elle propose l'adoption d'une approche foucauldienne dans le domaine de l'UPE, elle définit le potentiel et les implications de son éthique de la recherche et elle décrit certains parmi les principaux concepts, théories et méthodes foucauldiens mobilisables au sein de l'UPE de l'eau. Du côté empirique, elle applique l'approche proposée à une série d'études de cas, permettant de dresser la géo-histoire mentionnée plus haut mais aussi de nuancer le cadre théorique et méthodologique, de l'enrichir et d'en pointer les limites. A travers l'étude d'archives de la presse locale, les trois premières études de cas montrent que deux formes de gouvernementalité ont coexisté en Suisse pendant la période étudiée, à savoir le biopouvoir et la gouvernementalité néolibérale. Cependant, ces deux formes de gouvernementalité dévient considérablement des modèles proposés par Michel Foucault. Par exemple, des technologies de pouvoir permettant le gouvernement à distance relatives à la santé de la population ont fait leur apparition dès la deuxième moitié du dix-neuvième siècle, ce qui interroge la définition du biopouvoir telle qu'elle avait initialement été proposée par Michel Foucault. La dernière étude de cas est centrée sur l'époque contemporaine. Elle indique qu'à l'heure actuelle une production centralisée d'argumentaires destinés aux citoyens-consommateurs a lieu dans des espaces non-statutaires d'inspiration néolibérale (les soft spaces). Cette production discursive centralisée se révèle efficace et contribue, paradoxalement, au maintien d'un modèle helvétique décentralisé et démocratique en matière d'eau du robinet. Des recherches ultérieures pourraient permettre de tester la pertinence de l'approche foucauldienne adoptée ici dans d'autres cas d'étude, de nuancer et enrichir ultérieurement le cadre théorique et d'améliorer la méthode utilisée.

Territorialisation des politiques énergétiques dans l'agglomération franco-valdo-genevoise : la planification énergétique comme opportunité de réaménagement des zones frontières ?

La présente recherche traite des défis posés à l'action publique territoriale par la transition énergétique, transition désormais érigée au rang de priorité par les autorités françaises et suisses, comme plus globalement européennes. Elle prend pour cela appui sur une analyse des démarches de planification énergétique territoriale menées entre 2007 et 2014 sur le territoire franco-valdo-genevois (agglomération du « Grand-Genève »). Considérées comme des laboratoires d'expérimentation de la territorialisation des politiques énergétiques, ces démarches sont ici examinées selon une perspective institutionnaliste et pragmatiste visant à mettre lumière les éléments qui interviennent dans la délimitation du champ des possibles en matière d'action publique énergétique et territoriale. Ce positionnement découle des évolutions observées sur le territoire franco-valdo-genevois durant la période d'étude (chapitre 1). Il découle plus précisément du constat de récurrence de certains points de blocage rencontrés aussi bien dans les démarches de planification énergétique elles-mêmes que dans les travaux méthodologiques qui ont pu être réalisés parallèlement à ces démarches, dans le but d'en affiner les outils techniques et organisationnels de mise en oeuvre. Ainsi, le point de départ de la présente recherche est le constat selon lequel on peine tout autant à construire des solutions énergétiques appropriables et réalisables par les acteurs des territoires concernés qu'à reconfigurer les outils de production de ces solutions. De ce constat découle l'intérêt porté aux cadres institutionnels qui régissent ces planifications énergétiques territoriales. Définis comme l'ensemble des repères - formels et informels - qui rendent possibles en même temps qu'ils contraignent les interactions territorialisées entre les acteurs, ces cadres institutionnels sont placés au coeur de la grille de (re)lecture des expériences de planification énergétique territoriale établie au chapitre 2 de la thèse. En référence aux concepts institutionnalistes et pragmatistes sur lesquels elle prend appui, cette grille conduit à appréhender ces expériences comme autant d'enquêtes contribuant, à travers le travail de mobilisation et construction de représentations territoriales auquel elles donnent lieu, à l'équipement sociocognitif d'un champ d'intervention territorial spécifique. Partant de l'hypothèse selon laquelle les potentialités comme les limites associées à l'équipement sociocognitif de ce champ orientent les possibilités d'action collective, la réflexion consiste en une application de cette grille à une trentaine d'expériences de planification énergétique territoriale. Cette application s'effectue en deux temps, correspondant à deux niveaux de lecture de ces démarches. Le premier porte sur les dispositifs organisationnels et les modalités d'interactions entre les cultures d'action qu'elles réunissent (chapitre 3). Le second se concentre davantage sur les supports cognitifs (représentations territoriales) autour desquels se structurent ces interactions (chapitre 4). Présentés dans le dernier chapitre de la thèse (chapitre 5), les enseignements tirés de ce travail de réexamen des démarches franco-valdo-genevoises de planification énergétique territoriale sont de deux ordres. Ils portent d'abord sur les caractéristiques des cadres institutionnels existants, la manière dont ils orientent ces démarches et délimitent les évolutions possibles dans les modes d'action collective et plus particulièrement d'action publique qui y sont associés. Mais ils portent aussi sur les potentiels de changement associés à ces démarches, et sur les pistes envisageables pour mieux valoriser es potentiels, dont l'activation passe par des évolutions profondes des systèmes institutionnels en place. -- In France as in Switzerland, local authorities stand out as leading players of energy transition, a transition that requires an important renewal of public intervention instruments. It is the stakes and the conditions of such a renewal that the present work aims to examine, based on the experiments of territorial energy planning led on the franco-valdo-genevan cross-border territory. Conceived as initiatives of relocation of the energy supply system, these energy planning initiatives are examined through an institutionalist and pragmatic « reading template ». This « reading template » consists of seeing these energy planning initiatives as pragmatist inquiries aiming, through a collective work of cognitive equipment of the territorial franco-valdo-genevan field of intervention, at the reconstruction of the means of coordination between people about their material, organizational and political territory. It opens towards a double reading of the energy planning initiatives. The first one concentrates on the organizational dimension of these inquiries - i.e. on the cultures of action which they gather and the modalities of interaction between them - whereas the second focuses on the cognitive substance which represents the medium of the interactions. This double reading provides insights at various levels. The first one concerns the (cognitive) territorial field of intervention that these energy-planning experiments contribute to draw. A field which, although better and better characterized in its technical dimensions, remains at the same time limited and " deformed " so that it values more the fossil energy systems, from which we want to release ourselves, than the renewable ones, which we would like to replace them with. The second level of teaching concerns the processes of production of territorial knowledge (PPTK) which presides over the demarcation and « equipment » of the territorial field of intervention. Examined through the institutional norms and the culture of action at stake in them, this PPTK turns out to create a sociocognitive "cross-border" area, the kind of area that could shelter the desired reconfigurations...on the condition that they are beforehand correctly "equipped", in cognitive and also in organizational terms. The determining factor for the quality of this equipment is concentrated in the third category of teaching. Starting with the opportunities created by these energy planning experiments concerning the renewal of public intervention instruments, these elements also allow us to take a new look at the urban area project under construction in this cross-border territory, a project th t shows itself closely linked to the energy experiments through a common challenge of territorialisation.

Dynamique du peuplement et activités agro-pastorales durant l’âge du Bronze dans les massifs du haut Champsaur et de l’Argentiérois

Des programmes de recherche pluridisciplinaires sur l’occupation du sol et le pastoralisme de la Préhistoire au Moyen Âge dans le sud du massif alpin sont menés, depuis 1998, sur les massifs du Haut Champsaur, de Freissinières et de l’Argentièrois (Hautes-Alpes). Des dix phases d’occupation et d'activité agropastorale mises en évidence (prospections pédestres et fouilles), entre 1600 et 2700 m d’altitude, trois se distinguent: la fin du Néolithique, l’âge du Bronze et la période médiévale. Au travers des premières données archéologiques et environnementales, cet article présente, depuis le milieu du IIIe millénaire au début du Ier millénaire, les grandes caractéristiques de l’occupation du sol mais aussi l’originalité et l’importance de l’activité humaine dans cette zone alpine. La fin du Néolithique et l’âge du Bronze correspondent à une multiplication des gisements archéologiques marquant de façon évidente une rupture dans la gestion de l'espace montagnard. Les paysages sont largement façonnés par les activités humaines et l’entretien des terres cultivées, des prairies et des alpages, paraît continu. À la lumière des données de terrain, l’une des évolutions qui apparaît sur les sites d’altitude durant cette période concerne l’apparition de structures pastorales bâties entre 2 067 et 2 303 m d’altitude (datation 14C).

Study and modelling of the effect of herbicides pulse exposure on freshwater microalgae

De plus en plus de substances chimiques sont émises et détectées dans l'environnement.Parmi ces substances, on trouve les herbicides qui sont utilisés en agriculture pour luttercontre la présence des mauvaises herbes. Après leur application sur les sols, les herbicidespeuvent être entrainés par les eaux de pluie jusque dans les ruisseaux et les rivières. Lesconcentrations de ces substances varient donc de manière importante dans les systèmesaquatiques en période de pluie ou en période de temps sec. Des pics élevés de concentrationssont suivis de période de concentrations très faibles ou nulles. Les herbicides présents dans lescours d'eau peuvent engendrer des effets toxiques sur les algues et les plantes aquatiques. Orles tests classiques d'écotoxicologie effectués en laboratoire sont réalisés en exposant lesespèces vivantes à des polluants de manière continue. Ils ne permettent donc pas d'évaluer leseffets des concentrations fluctuantes comme celles des herbicides. Le but de cette thèse estd'étudier et de modéliser les effets des concentrations fluctuantes d'herbicide sur les espècesde microalgues vertes Scenedesmus vacuolatus et Pseudokirchneriella subcapitata. Desexpériences en laboratoire ont également été effectuées dans le but de valider le modèle.Quatre herbicides ont été testés. Il s'agit de l'atrazine (utilisé jusqu'à récemment pour lemaïs), du diuron (utilisé dans la vigne), de l'isoproturon (utilisé pour les céréales) et du Smétolachlore(utilisé pour le maïs). Les résultats de ce travail de thèse indiquent que les effetsdes concentrations fluctuantes d'herbicide peuvent être modélisés sur des algues d'eau douce.Le modèle est relativement simple pour les inhibiteurs de la photosynthèse tels que l'atrazine,le diuron ou l'isoproturon. Il nécessite la connaissance de deux paramètres, le taux decroissance de l'algue sans polluant et la courbe dose-réponse pour chaque substance.Cependant, des expériences supplémentaires doivent être réalisées si la substance étudiéeinduit un délai de l'effet et du rétablissement ou si une algue est cultivée avec une autre alguedans le même milieu de croissance. Le modèle pourrait également être adapté pour tenircompte des mélanges de substances. Appliqué pour prédire les effets sur les algues descénarios réels, le modèle montre que les longs pics de concentrations jouent le rôle le plusimportant. Il est donc crucial de les mesurer lors du monitoring des cours d'eau. D'autre part,une évaluation du risque effectuée avec ce modèle montre que l'impact des pics deconcentrations sur les espèces les plus sensibles est total. Cela met en évidence, une fois deplus, l'importance de tenir compte de ces concentrations fluctuantes dans l'évaluation durisque environnemental des herbicides, mais également des autres polluants.

Evaluation of molecular, cellular and behavioral consequences of serotonin 1A receptor deletion

In 1998, three different research groups simultaneously reported increased anxiety-related behavior in tests of conflict in their serotonin 1a (5-HT1a) receptor knockout (KO) line with male mice being more severely affected by 5-HT1a receptor deletion than female KO. Similarly, in the hippocampus, we observed increased dendritic complexity in the stratum radiatum of CA1 pyramidal neurons in male but not in female 5-HT1a receptor KO mice. These observations prompted us to investigate gender- dependent differences of 5-HT1a receptor deletion in hippocampal-related behavioral tasks. Testing our mice in anxiety-related paradigms, we reproduced the original studies showing increased anxiety- related behavior in male 5-HT1a receptor KO mice when compared to male WT mice, but no difference between female 5-HT1a receptor KO and WT mice. Similarly, male 5-HT1a receptor KO mice were impaired in association of aversive stimuli fear conditioning paradigms. We argue that increased dendritic complexity and increased synaptic strength of CA3-CA1 synapses in the stratum radiatum impaired proper signal propagation attributed to overactivation of CA1 pyramidal neurons leading to impaired fear memory of male 5-HT1a receptor KO mice. Similar mechanisms in the ventral hippocampus are likely to have contributed to gender-dependent differences in anxiety-related behavior in our and the original studies from 1998. In this study, we started to shed light on the 5-HT1a receptor downstream signaling pathways involved in dendritogenesis of pyramidal neurons during early postnatal development. We could show that NR2B-containing NMDA receptor during development acts downstream of 5-HT1a receptor and is responsible for increased amount of branching in male 5-HT1a receptor KO mice. Conversely, protein and NR2B mRNA expression was increased in 5-HT1a receptor KO mice at P15. Although the exact signaling cascade of 5-HT1a receptor regulating NR2B-containing NMDA receptor has not been determined, CaMKII is a potential downstream effector to influence transportation and removal of NR2B-containing NMDA receptors to and from the synapse. In contrast, Erk1/2 likely acts downstream of NR2B-containing NMDA receptors and was shown to be sufficient to regulate dendritic branching. Moreover, increased NR2B-containing NMDA receptor mediated cell death via excitotoxicity during development and is likely to be involved in reduced survival of adult born neurons in the hippocampus of 5-HT1a receptor KO male. The convergence of 5-HT1a receptor signaling onto NR2B-containing NMDA receptor signaling enables estrogen to interfere with its downstream pathway via G-protein coupled estrogen receptor 1 activation resulting in normalization of branching and behavior in female 5-HT1a receptor mice. In conclusion, our data strongly suggests a hormone- regulated mechanism that by converging on NR2B-containing NMDA receptor signaling is able to normalize morphology of pyramidal neurons and behavior of female 5-HT1a receptor KO mice. Our findings provide a possible explanation for gender-dependent differences in the occurrence of mental disorders with 5-HT1a receptor abnormalities as a strong predisposing factor. -- En 1998, trois équipes de recherche ont décrit un comportement de type anxieux dans des tests de conflit pour leur souris transgéniques avec une délétion du gène pour le récepteur 5-HT1a de la sérotonine. De plus, les trois groupes rapportent un phénotype plus sévère pour le comportement anxieux chez les souris transgéniques mâles que femelles. Dans l'hippocampe, la région avec la densité de récepteur 5-HT1a la plus élevée dans le télencéphale, nous avons observé dans le stratum radiatum une complexité accrue des arborisations dendritiques des neurones pyramidaux du secteur CA1 chez les souris transgénique mâles mais pas chez les femelles. Cette observation nous a encouragés à initier cette étude sur les différences en fonction du genre utilisant les tests comportementaux en rapport avec les fonctions de l'hippocampe chez les souris déficientes pour le récepteur 5-HT1a.Testant nos souris avec des paradigmes associés à l'anxiété, nous avons reproduit les données originales montrant que les souris transgéniques mâles ont un phénotype plus sévère que les souris mâles sauvages, mais qu'aucune différence n'est observée entre les femelles sauvages et transgéniques. De même, les souris mâles déficientes pour le récepteur 5-HT1a sont handicapées dans les tests de conditionnement au stress avec des stimuli aversifs. Nous faisons l'hypothèse que l'augmentation de la complexité de l'arborisation dendritique et l'augmentation de la force du signal synaptique entres les régions CA3 et CA1 de l'hippocampe dans le stratum radiatum perturbe la propagation du signal nerveux qui conduit à l'hyperactivation des neurones du secteur CA1. Ceci conduit à une mémoire de stress altérée chez les souris mâles déficientes pour le récepteur 5-HT1a. Un mécanisme similaire dans l'hippocampe ventral contribue probablement aux différences en fonction du genre dans les tests pour le comportement de type anxieux qui ont été rapportés dans les études originales de 1998. Les mesures de protéine et de mRNA ont mis en évidence une augmentation de l'expression du récepteur NMDA contenant la sous- unité NR2B dans les souris déficientes pour le récepteur 5-HT1a à P15. Dans les cultures organotypiques d'hippocampe, nous avons commencé à disséquer les messagers secondaires à l'activation du récepteur 5-HT1a qui sont impliqués dans la régulation de la croissance dendritique des neurones pyramidaux pendant la période postnatale précoce. Nous avons démontré que les récepteurs NR2B sont en aval de l'activation du récepteur 5-HT1a et qu'ils sont impliqués dans l'accroissement du nombre de dendrites chez la souris mâle déficiente pour le récepteur 5-HT1a. Bien que la cascade de signalisation du récepteur 5-HT1a pour réguler les récepteurs NMDA contenant le NR2B ne soit pas établie, CaMKII est identifié comme un effecteur potentiel pour altérer le transport du récepteur NMDA à la synapse. D'autre part, Erk1/2 est probablement un messager en aval du NR2B du récepteur NMDA, et a été documenté comme suffisant pour réguler l'arborisation dendritique. L'augmentation de NR2B à la synapse des souris déficientes pour le récepteur 5-HT1a peut conduire à une augmentation de l'excitotoxicité dans les cellules. Nous avons observé une augmentation chez la souris déficiente pour le récepteur 5-HT1a de la mort cellulaire dans des tranches d'hippocampe stimulées, ce qui peut être en relation avec la réduction de la survie des neurones générés dans l'hippocampe de la souris mâle transgénique adulte par rapport à la souris mâle sauvage. De plus, la convergence de la signalisation du récepteur 5-HT1a sur la signalisation de la sous-unité NR2B du récepteur NMDA permet à l'oestrogène d'interférer avec sa voie de signalisation du récepteur de l'oestrogène couplé à une protéine G (GPER-1), ceci permettant à l'oestrogène de réduire la taille de l'arborisation des neurones pyramidaux de CA1 chez la femelle de la souris déficiente pour le récepteur 5-HT1a. En conclusion, nos observations suggèrent fortement qu'un mécanisme hormonal convergeant sur la voie de signalisation de la sous-unité NR2B du récepteur NMDA permet la normalisation de l'exubérance des dendrites des neurones CA1 de l'hippocampe et du comportement des souris femelles déficientes pour le récepteur 5-HT1a. Ceci donne une explication possible pour la différence en fonction du genre dans l'apparition de troubles mentaux avec les variations du récepteur 5-HT1a comme facteur de prédisposition important.

Les déterminants de la prolongation des séjours en SSRG et les indicateurs du devenir des patients après leur sortie : Étude rétrospective au CHRU de Strasbourg [Determinants of prolonged stays in geriatric rehabilitation department and indicators of patient outcome after discharge: A retrospective study in Strasbourg university hospital]

Objectif. Analyser les déterminants de la prolongation des séjours hospitaliers en service de soins de suite et réadaptation gériatrique (SSRG) et identifier les indicateurs du devenir des patients après leur sortie. Méthode. Étude rétrospective au CHRU de Strasbourg de l'ensemble des séjours de durée supérieure à 90 jours entre le 1 janvier 2012 et le 30 septembre 2013. L'ensemble des données sociodémographiques, descriptives des séjours et de l'état de santé des patients ont été analysées. Les patients ont été suivis 9 mois après leur sortie. Les réhospitalisations, l'admission en institution et le décès ont été informés par un contact téléphonique auprès du médecin traitant ou de la famille. Résultats. Quarante-six séjours ont été analysés. Les patients étaient à 68,0 % des femmes. La moyenne d'âge était de 82,9 ± 5,8 ans. Quatre-vingt-dix-huit pour cent d'entre eux vivaient à domicile avant l'admission en milieu hospitalier. Les raisons justifiant la prolongation étaient d'ordre médical (60,8 %), psychique (45,6 %), social (65,2 %) et liées à la difficulté de trouver une solution d'aval (58,7 %). À la fin de leur séjour, 9 patients ont pu regagner leur domicile et 37 ont été admis directement en institution. Durant la période de suivi, 17 patients ont été réhospitalisés au moins une fois et 3 jusqu'à trois fois. Au 9e mois, 9 patients étaient décédés dans un délai moyen de 75 jours après la sortie du SSRG. Les résultats des analyses unifactorielles et multivariées ont permis d'identifier des indicateurs d'évolution défavorable (décès et/ou réhospitalisation). Aucune des variables sociodémographiques ou de syndrome gériatrique n'a été identifiée. Par contre un « motif d'hospitalisation pour une maladie infectieuse », ou pour « un trouble de la marche ou une chute », une « prolongation du séjour en SSRG pour raison médicale » et un « séjour prolongé en court séjour » étaient les facteurs identifiés. Conclusion. Dans la tendance actuelle à améliorer la rentabilité de l'utilisation des ressources de santé, ces résultats rappellent qu'il est important de maintenir un juste équilibre entre utilisation raisonnée des ressources et les besoins spécifiques des patients âgés.