Simultaneous Analysis of Tramadol, O-Desmethyltramadol, and N-Desmethyltramadol Enantiomers in Rat Plasma by High-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry: Application to Pharmacokinetics

Tramadol (T) is available as a racemic mixture of (+)-trans-T and (-)-trans-T. The main metabolic pathways are O-demethylation and N-demethylation, producing trans-O-desmethyltramadol (M1) and trans-N-desmethyltramadol (M2) enantiomers, respectively. The analgesic effect of T is related to the opioid activity of (+)-trans-T and (+)-M1 and to the monoaminergic action of (+/-)-trans-T. This is the first study using tandem mass spectrometry as a detection system for the simultaneous analysis of trans-T, M1, and M2 enantiomers. The analytes were resolved on a Chiralpak (R) AD column using hexane: ethanol (95.5:4.5, v/v) plus 0.1% diethylamine as the mobile phase. The quantitation limits were 0.5 ng/ml for trans-T and M1 and 0.1 ng/ml for M2. The method developed and validated here was applied to a pharmacokinetic study in rats. Male Wistar rats (n = 6 at each time point) received a single oral dose of 20 mg/kg racemic trans-T. Blood samples were collected up to 12 h after drug administration. The kinetic disposition of trans-T and M2 was enantioselective (AUC((+)/(-)) ratio = 4.16 and 6.36, respectively). The direction and extent of enantioselectivity in the pharmacokinetics of trans-T and M2 in rats were comparable to data previously reported for healthy volunteers, suggesting that rats are a suitable model for enantioselective studies of trans-T pharmacokinetics. Chirality 23: 287-293, 2011. (C) 2010 Wiley-Liss, Inc.

Metformin pharmacokinetics in nondiabetic pregnant women with polycystic ovary syndrome

The use of metformin throughout gestation by pregnant women with polycystic ovary syndrome (PCOS) significantly reduces the number of first trimester spontaneous abortions and the rate of occurrence of gestational diabetes. The objective of this study was to investigate the pharmacokinetics and the placental transfer of metformin in pregnant women with PCOS. Eight pregnant women with PCOS taking 850 mg metformin every 12 h during the third trimester of pregnancy were evaluated. Maternal blood samples were collected at steady state during the dose interval (0-12 h). Maternal and umbilical cord blood samples were also obtained at delivery. Metformin plasma concentrations were analyzed by high-performance liquid chromatography, and pharmacokinetic parameters were determined using a non-compartmental model. Data are reported as median and minimum and maximum values. Metformin pharmacokinetic parameters were: t(A1/2), 3.8 (2.8-5.4) h; t(max), 2.0 (0.5-3.0) h; C(max), 1.4 (0.5-2.1) mg/L; C(mean), 0.5 (0.2-0.9) mg/L; AUC(0-12), 6.4 (1.1-9.2) mg h/L; Cl/f, 105 (60-274) L/h; Vd/f, 551 (385-1173) L; median fluctuation, 89 (79-95)%. Umbilical/maternal metformin plasma concentration ratios were 0.7 (0.4-1.3). Metformin oral clearance (Cl/f) had increased in our patients relative to nonpregnant healthy volunteers or diabetic patients. Therefore, lower plasma metformin concentrations were observed for nondiabetic pregnant women with PCOS. Future studies should be conducted to demonstrate the therapeutic efficacy of metformin during pregnancy. Caution is warranted as umbilical/maternal metformin plasma concentrations ratios of around 0.7 require metformin dosage adjustment.

Bandwidth considerations for multilevel converters

Multilevel converters can achieve an overall effective switch frequency multiplication and consequent ripple reduction through the cancellation of the lowest order switch frequency terms. This paper investigates the harmonic content and the frequency response of these multimodulator converters. It is shown that the transfer function of uniformly sampled modulators is a bessel function associated with the inherent sampling process. Naturally sampled modulators have a flat transfer function, but multiple switchings per switch cycle will occur unless the input is slew-rate limited. Lower sideband harmonics of the effective carrier frequency and, in uniform converters, harmonics of the input signal also limit the useful bandwidth. Observations about the effect of the number of converters, their type (naturally or uniformly sampled), and the ratio of modulating frequency and switch frequency are made.

Atopic dermatitis in adults: evaluation of peripheral blood mononuclear cells proliferation response to Staphylococcus aureus enterotoxins A and B and analysis of interleukin-18 secretion

Atopic dermatitis (AD) is a chronic, inflammatory skin disease with a high prevalence and complex pathogenesis. The skin of AD patients is usually colonized by Staphylococcus aureus (S. aureus); its exotoxins may trigger or enhance the cutaneous inflammation. Several mediators are related to the AD immune imbalance and interleukin-18 (IL-18), an inflammatory cytokine, may play a role in the atopic skin inflammation. To evaluate peripheral blood mononuclear cells (PBMC) proliferation response to staphylococcal enterotoxins A (SEA) and B (SEB) and the levels of IL-18 in adults with AD. Thirty-eight adult patients with AD and 33 healthy controls were analysed. PBMC were stimulated with SEA and SEB, phytohemaglutinin (PHA), pokeweed (PWM), tetanus toxoid (TT) and Candida albicans (CMA). IL-18 secretion from PBMC culture supernatants and sera were measured by ELISA. A significant inhibition of the PBMC proliferation response to SEA, PHA, TT and CMA of AD patients was detected (P <= 0.05). Furthermore, increased levels of IL-18 were detected both in sera and non-stimulated PBMC culture supernatants from AD patients (P <= 0.05). A decreased PBMC proliferation response to distinct antigens and mitogens (TT, CMA, SEA and PHA) in adults with AD suggest a compromised immune profile. IL-18 secretion from AD upon stimulation was similar from controls, which may indicate a diverse mechanism of skin inflammation maintained by Staphylococcus aureus. On the other hand, augmented IL-18 secretion from AD sera and non-stimulated cell culture may enhance the immune dysfunction observed in AD, leading to constant skin inflammation.

Albendazole-praziquantel interaction in healthy volunteers: kinetic disposition, metabolism and enantioselectivity

center dot Pharmacokinetic interactions between albendazole and praziquantel are based on plasma concentrations of the enantiomeric mixture of both drugs with contradictory data, although the antiparasitic activity arises from (-)-(R)-praziquantel and (+)-albendazole sulfoxide. WHAT THIS STUDY ADDS center dot The pharmacokinetic interaction between albendazole and praziquantel is enantioselective. Praziquantel increased the plasma concentrations of (+)-albendazole sulfoxide more than those of (-)-albendazole sulfoxide and the administration of albendazole did not change the kinetic disposition of (+)-(S)-praziquantel, but increased the plasma concentration of (-)-(R)-praziquantel. AIM This study investigated the kinetic disposition, metabolism and enantioselectivity of albendazole (ABZ) and praziquantel (PZQ) administered alone and in combination to healthy volunteers. METHODS A randomized crossover study was carried out in three phases (n = 9), in which some volunteers started in phase 1 (400 mg ABZ), others in phase 2 (1500 mg PZQ), and the remaining volunteers in phase 3 (400 mg ABZ + 1500 mg PZQ). Serial blood samples were collected from 0-48 h after drug administration. Pharmacokinetic parameters were calculated using a monocompartmental model with lag time and were analyzed using the Wilcoxon test; P < 0.05. RESULTS The administration of PZQ increased the plasma concentrations of (+)-ASOX (albendazole sulphoxide) by 264% (AUC 0.99 vs. 2.59 mu g ml-1 h), (-)-ASOX by 358% (0.14 vs. 0.50 mu g ml-1 h) and albendazole sulfone (ASON) by 187% (0.17 vs. 0.32 mu g ml-1 h). The administration of ABZ did not change the kinetic disposition of (+)-(S)-PZQ (-)-(R)-4-OHPZQ or (+)-(S)-4-OHPZQ, but increased the plasma concentration of (-)-(R)-PZQ by 64.77% (AUC 0.52 vs. 0.86 mu g ml-1 h). CONCLUSIONS The pharmacokinetic interaction between ABZ and PZQ in healthy volunteers was demonstrated by the observation of increased plasma concentrations of ASON, both ASOX enantiomers and (-)-(R)-PZQ. Clinically, the combination of ABZ and PZQ may improve the therapeutic efficacy as a consequence of higher concentration of both active drugs. On the other hand, the magnitude of this elevation may represent an increased risk of side effects, requiring, certainly, reduction of the dosage. However, further studies are necessary to evaluate the efficacy and safety of this combination.

Lipopolysaccharide from Escherichia coli prevents indomethacin-induced gastric damage in rats: role of non-protein sulfhydryl groups and leukocyte adherence

To investigate the role of non-protein sulfhydryl groups (NP-SH) and leukocyte adhesion in the protective effect of lipopolysaccharide (LPS) from Escherichia coli against indomethacin-induced gastropathy. Male Wistar rats were divided into four groups: saline, LPS, saline + indomethacin and LPS + indomethacin, with six rats in each group. Rats were pretreated with LPS (300 mu g/kg, by intravenous) or saline. After 6 h, indomethacin was administered (20 mg/kg, by gavage). Three hours after treatments, rats were killed. Macroscopic gastric damage, gastric NP-SH concentration, myeloperoxidase (MPO) activity and mesenteric leukocyte adhesion (intravital microscopy) were assessed. Statistical analysis was performed using one-way analysis of variance followed by the Newman-Keuls test. Statistical significance was set at P < 0.05. LPS reduced the gastric damage, gastric MPO activity and increased gastric NP-SH concentration in indomethacin-induced gastropathy. LPS alone increased gastric NP-SH when compared to saline. Indomethacin increased leukocyte adhesion when compared to the saline, and LPS reduced indomethacin-induced leukocyte adhesion. In addition, LPS alone did not change leukocyte adhesion, when compared to the saline. LPS protective effect against indomethacin-induced gastropathy is mediated by an increase in the NP-SH and a decrease in leukocyte-endothelial adhesion.

Stereoselective Analysis of Labetalol in Human Plasma by LC-MS/MS: Application to Pharmacokinetics

Labetalol is clinically available as a mixture of two racemates (four stereoisomers). The stereoisomer (R,R) has as main activity the beta(1)-antagonism and the stereoisomer (S,R) is highly selective for the alpha(1) adrenoceptor and is responsible for most of the alpha-blocker activity. In the present investigation, a method for the analysis of labetalol stereoisomers in human plasma was developed and applied to pharmacokinetic studies. Plasma samples (0.5 ml) were extracted with methyl tert-butyl ether at pH 9.5. The four labetalol stereoisomers were analyzed by LC-MS/MS on a Chirobiotic (R) V column using a mobile phase consisting of methanol, acetic acid, and diethylamine, with a recovery of more than 90% for all four. The quantitation limit was 0.5 ng/ml and linearity was observed at 250 ng/ml plasma for each stereoisomer. Studies of precision and accuracy presented coefficients of variation and percentage inaccuracy of less than 15%, indicating that the method is precise and accurate. The method was applied to the study of the kinetic disposition of labetalol over a period of 12 h after oral administration of a single 100 mg dose to a hypertensive pregnant woman. The clinical study revealed stereoselectivity in the pharmacokinetics of labetalol, with a lower plasma proportion for the active stereoisomers (R,R)-labetalol and (S,R)-labetalol. The stereoselectivity observed after oral administration is due to the hepatic metabolism and the first pass effect, with an AUC((R,R))/AUC((S,S)) ratio of 0.5. Chirality 21:738-744, 2009. (C) 2008 Wiley-Liss, Inc.

Universal state inversion and concurrence in arbitrary dimensions

Wootters [Phys. Rev. Lett. 80, 2245 (1998)] has given an explicit formula for the entanglement of formation of two qubits in terms of what he calls the concurrence of the joint density operator. Wootters's concurrence is defined with the help of the superoperator that flips the spin of a qubit. We generalize the spin-flip superoperator to a universal inverter, which acts on quantum systems of arbitrary dimension, and we introduce the corresponding generalized concurrence for joint pure states of D-1 X D-2 bipartite quantum systems. We call this generalized concurrence the I concurrence to emphasize its relation to the universal inverter. The universal inverter, which is a positive, but not completely positive superoperator, is closely related to the completely positive universal-NOT superoperator, the quantum analogue of a classical NOT gate. We present a physical realization of the universal-NOT Superoperator.

O diagnóstico da linguagem e a linguagem do diagnóstico : uma perspectiva pragmática

A teoria dos atos de fala, de John Austin, apresenta a linguagem a partir de uma perspectiva pragmática, ou seja, quando os signos têm um compromisso com a produção de realidades, de mundo e de sujeitos. A linguagem possui – nessa perspectiva – força de criação. Em sintonia com os estudos da pragmática da linguagem, defenderemos a ideia que uma classificação não é mera descrição neutra acerca dos fatos, e Ian Hacking será a ponte entre a linguagem (enquanto fonte de produção de mundo) e as classificações (como produtoras de sujeitos). Para esse autor, as classificações tanto transformam quanto são transformadas. Elas, de diversas formas, interagem entre si, com os sujeitos, com as instituições, com os saberes, enfim, com tudo aquilo a que faz referência. A partir de uma revisão, análise e composição bibliográfica, o trabalho se dedicará a produzir um elo entre a problemática da linguagem-ato, tal como postulada por John Austin, e o caráter produtor de realidade das classificações. Dentre as classificações, daremos importância particular ao diagnóstico (enquanto uma espécie de estudo de caso na teoria dos enunciados) e seus efeitos pragmáticos, a partir dos elementos que lhe dão força de eficácia e existência em nosso mundo contemporâneo, tendo em vista o aumento do número e da proliferação de categorias nosológicas no corpo social. Trataremos, em particular, as classificações da medicina psiquiátrica. Abordaremos, por um lado, as condições que contribuem na emergência e na potência de um diagnóstico e, por outro, seus efeitos. Dentre os efeitos que daremos importância, encontramos a formação de novos sujeitos e modos de vida. Sendo assim, tanto as condições de eficácia de um enunciado quanto seus efeitos são estendidos à noção de diagnóstico enquanto uma classificação numa condição sociohistórica particular.

Prevalência e fatores associados à infecção pelo M. tuberculosis entre agentes comunitários de saúde

Introdução: A tuberculose é uma doença milenar e que, ainda hoje, constitui grave problema de saúde pública em todo o mundo. Objetivo: Estimar a prevalência e os fatores associados à infecção latente pelo MTB entre Agentes Comunitários de Saúde atuantes na rede básica de saúde de Municípios prioritários para o controle de TB – Cuiabá/MT, Manaus/AM, Salvador/BA e Vitória/ES. Métodos: Estudo de corte transversal no qual os dados foram coletados através de questionário, composto de questões abertas e fechadas sobre características pessoais; informações a respeito da tuberculose; utilização de medidas preventivas, etc. Aplicou-se prova tuberculínica, com leitura após 48-72h por enfermeiros treinados, considerando como ponte de corte positivo 5 e 10 mm de enduração. A análise múltipla foi feita por meio de regressão logística hierarquica. Foram incluídas no modelo as variáveis que mostraram associação com desfecho com p<0,1. Permaneceram no modelo as variáveis independentes que mantiveram associação com desfecho após ajuste (p<0,05). Este estudo obteve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa com seres humanos do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo, n° de registro CEP-07/2010 e das Secretarias Municipais de Saúde, por meio de uma Carta de Apresentação. Resultados: 322 Agentes Comunitários de Saúde (ACS) aceitaram participar voluntariamente do estudo por meio da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Destes, 10 não compareceram para leitura, sendo estes considerados como perdas, além do que um indivíduo foi excluído pelo fato do teste rápido para HIV ter resultado positivo, perfazendo uma amostra final de 311 participantes. Ainda em relação aos ACS triados, a positividade a Prova Tuberculínica, levando-se em consideração o ponto de corte ao teste de 10 mm e de 5 mm de enduração, foi de 37,30% (IC95%: 0,31-0,42) e de 57,88% (IC95%: 0,52-0,63), respectivamente.Conclusões: Faz-se necessário um programa de realização de Prova Tuberculínica, de rotina, combinado com intervenções para reduzir o risco de transmissão nosocomial, bem como a realização de outros estudos para avaliar a eficácia de novos testes para detecção de tuberculose latente.

Análise do processo de implementação de políticas de saúde: Um estudo de caso baseado no enfoque da política institucional

O processo de implementação de políticas públicas tem se apresentado como o elo perdido da ação governamental. Apesar da importância desse processo, esta etapa carece de métodos de análises que deem conta de sua complexidade como forma de lhe garantir uma posição chave dentro do ciclo da análise de políticas públicas. A partir da adaptação do referencial da política institucional, proposta pelo grupo Francês Strategor, que analisa uma instituição sob quatro determinantes – estratégia, estrutura, decisão e identidade-, este estudo propõe-se a analisar o processo de implementação de uma política municipal de saúde voltada para Hipertensos e Diabéticos no município de Venda Nova do Imigrante/ES, avaliada como uma estratégia exitosa. Como resultado, esse estudo evidenciou que o processo exitoso de implementação da política avaliada pautou-se numa decisão participava e colegiada, no reconhecimento e valorização da autonomia profissional e na discussão democrática. Além disso, a estrutura institucional analisada proporcionou uma coordenação menos normativa, que favoreceu momentos de encontro entre o núcleo estratégico e os centros operacionais, rompendo com a excessiva verticalização das estruturas tradicionais. A análise do determinante identidade demonstrou uma apropriação dos valores e da missão institucional e um importante envolvimento dos atores, indicado pelo fortalecimento de parcerias e sinergias internas. A estratégia de implementação dessa política municipal mostrou-se potente no sentido de inverter a lógica do modelo de atenção, dentro de um processo de aprendizado, sendo este o grande diferencial competitivo de sucesso da instituição. A partir desses resultados, o referencial de Strategor se afirma como importante método de análise do processo de implementação, além de sua potência para indicar questões que colaborem para garantir à etapa de implementação uma posição de destaque dentro do ciclo da política pública.

Pólipos de pregas vocais e alterações estruturais mínimas: lesões associadas?

Pólipos são lesões comuns de pregas vocais. O fonotrauma é o principal fator relacionado com o início desta lesão. A associação entre pólipos de pregas vocais e alterações estruturais mínimas de cobertura mucosa (sulco vocal, cisto epidermóide, ponte de mucosa, microdiafragma laríngeo e vasculodisgenesia) foi pouco estudada na literatura, por isso o objetivo deste trabalho foi quantificar e analisar essa associação. FORMA DE ESTUDO: Clínico retrospectivo. MATERIAL E MÉTODOS: Realizamos um estudo retrospectivo com 68 pacientes, idade média de 39,5 anos, operados de pólipo de pregas vocais no período entre janeiro de 1999 e maio de 2003. Procuramos analisar a presença de pólipo de pregas vocais e as possíveis AEMC associadas no levantamento realizado. RESULTADOS: A presença de AEMC associada ao pólipo ocorreu em 16 (23,5%) pacientes, sendo que em 8 (50%) pacientes o achado foi o sulco vocal (7 sulco estria e 1 sulco bolsa). Em 4 (25%) pacientes o achado foi o cisto de prega vocal, em 2 (12,5%) pacientes a ponte mucosa, em 1 (6,25%) a vasculodisgenesia e em 1 (6,25%) paciente o microdiafragma laríngeo. A AEMC era contralateral ao pólipo de prega vocal em 11 pacientes. Dos sulcos, 6 (75%) eram contralaterais e dos cistos, 3 (75%) eram contralaterais ao pólipo. CONCLUSÃO: A associação entre pólipos de pregas vocais e alterações estruturais mínimas de cobertura mucosa é relativamente freqüente, 23,5% em nosso estudo. A exploração cuidadosa de ambas pregas vocais é essencial no intraoperatório das cirurgias de exérese de pólipo na procura destas alterações estruturais associadas.

A Política Externa da Alemanha após a reunificação

Análise das opções abertas à Alemanha no período após a reunificação, enfatizando seu papel internacional, seu protagonismo comunitário e sua função de ponte entre a Europa Ocidental e a Eurásia.

Planning Considerations for Tourism in the Minho-Lima Region (Northwest Portugal)

In administering their territories, most local municipalities aim to preserve their natural, historical and ethnographical resources while simultaneously using them to increase revenue and employment. In order to efficiently promote the products and services available and attract tourists, decision makers, private and public, need to know and incorporate tourists’ preferences in their marketing strategies. In this chapter we illustrate the use of stated preferences as an instrument to identify national and foreign tourists’ preferences regarding the products and services that the touristic destination of the Minho-Lima region (Northwest Portugal) should offer. As a starting point, we have taken the three general groups of touristic resources mentioned above as attributes. We take Ponte de Lima, a municipality in this region that has a strong cultural tourism potential as an example to identify possible future tourism scenarios for this territory. We believe the previously identified methodology can be a valuable instrument in the identification of the strengths and weaknesses of the selected territory and, thus, support the decision making process behind its future tourist development and marketing strategies.

A Morfologia do Porto Industrial no Processo de Regeneração Urbana

O aterro portuário transformou a relação da cidade de Lisboa com o Rio Tejo. Para compreender o processo de restabelecimento da relação da cidade ao rio, procuramos conhecer a alteração morfológica do terreno. Na frente ribeirinha de Lisboa surge cada vez mais a necessidade de criar espaços abertos de utilização pública e que façam a ligação entre diferentes proprietários da cidade. A barreira física constituída pela linha ferroviária e pela avenida com grande tráfego viário é um grande desafio a qualquer proposta para a zona. Nesta comunicação apresentamos uma proposta que faz a ligação entre terrenos livres espectantes do porto de Lisboa e a própria cidade. O edifício “ponte” projectado é híbrido porque permite uma utilização tanto de jardim como de edifício, dando continuidade à organicidade morfológica que caracteriza o lugar. A extensão do jardim até ao rio, sobre um edifício que liga o museu ao terminal de cruzeiros, permite centrar o debate numa solução. Este processo contraria a lógica do PDM e alerta para a incapacidade dos mecanismos actuais de planeamento resolverem o problema da cidade junto ao porto industrial.