Papel de las membranas asociadas a la mitocondria en la sensibilidad a la insulina cerebral en un modelo de obesidad en roedores.

Tesis (Maestro en Ciencias con orientación en Biología Molecular e Ingeniería Genética) UANL, 2014.

Factores de riesgo asociados a enfermedad periodontal en pacientes pediátricos con parálisis cerebral del hospital regional materno infantil de alta especialidad.

Tesis (Maestría en Odontología Avanzada) UANL, 2014.

Efectos de la fortificación y enriquecimiento de tortillas regulares y de maíz de alta calidad proteica en el desarrollo fisiológico, cerebral y desempeño en el aprendizaje de ratas de laboratorio

Tesis ( Doctor en Ciencias con Especialidad en Alimentos) U.A.N.L.

Utilidad de la nimodipina intraarterial selectiva como tratamiento endovascular del vasoespasmo cerebral postraumático comparado con el manejo intravenoso.

Tesis (Doctor en Medicina) UANL, 2009.

Caracterización del daño morfológico en el área ca1 del hipocampo y deterioro funcional secundario a isquemia cerebral global en ratas envejecidas.

Tesis (Doctor en Medicina) UANL, 2014.

Cerebral edema and acute liver failure : pathophysiological mechanisms and new therapeutic approaches

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4).

Réorganisation fonctionnelle et structurale des cortex auditifs, visuels et associatifs chez les sourds profonds congénitaux ou prélinguaux

En raison de l’utilisation d’un mode de communication totalement différent de celui des entendants, le langage des signes, et de l’absence quasi-totale d’afférences en provenance du système auditif, il y a de fortes chances que d’importantes modifications fonctionnelles et structurales s’effectuent dans le cerveau des individus sourds profonds. Les études antérieures suggèrent que cette réorganisation risque d’avoir des répercussions plus importantes sur les structures corticales situées le long de la voie visuelle dorsale qu’à l’intérieur de celles situées à l’intérieur de la voie ventrale. L’hypothèse proposée par Ungerleider et Mishkin (1982) quant à la présence de deux voies visuelles dans les régions occipitales, même si elle demeure largement acceptée dans la communauté scientifique, s’en trouve aussi relativement contestée. Une voie se projetant du cortex strié vers les régions pariétales postérieures, est impliquée dans la vision spatiale, et l’autre se projetant vers les régions du cortex temporal inférieur, est responsable de la reconnaissance de la forme. Goodale et Milner (1992) ont par la suite proposé que la voie dorsale, en plus de son implication dans le traitement de l’information visuo-spatiale, joue un rôle dans les ajustements sensori-moteurs nécessaires afin de guider les actions. Dans ce contexte, il est tout à fait plausible de considérer qu’un groupe de personne utilisant un langage sensori-moteur comme le langage des signes dans la vie de tous les jours, s’expose à une réorganisation cérébrale ciblant effectivement la voie dorsale. L’objectif de la première étude est d’explorer ces deux voies visuelles et plus particulièrement, la voie dorsale, chez des individus entendants par l’utilisation de deux stimuli de mouvement dont les caractéristiques physiques sont très similaires, mais qui évoquent un traitement relativement différent dans les régions corticales visuelles. Pour ce faire, un stimulus de forme définie par le mouvement et un stimulus de mouvement global ont été utilisés. Nos résultats indiquent que les voies dorsale et ventrale procèdent au traitement d’une forme définie par le mouvement, tandis que seule la voie dorsale est activée lors d’une tâche de mouvement global dont les caractéristiques psychophysiques sont relativement semblables. Nous avons utilisé, subséquemment, ces mêmes stimulations activant les voies dorsales et ventrales afin de vérifier quels pourraient être les différences fonctionnelles dans les régions visuelles et auditives chez des individus sourds profonds. Plusieurs études présentent la réorganisation corticale dans les régions visuelles et auditives en réponse à l’absence d’une modalité sensorielle. Cependant, l’implication spécifique des voies visuelles dorsale et ventrale demeure peu étudiée à ce jour, malgré plusieurs résultats proposant une implication plus importante de la voie dorsale dans la réorganisation visuelle chez les sourds. Suite à l’utilisation de l’imagerie cérébrale fonctionnelle pour investiguer ces questions, nos résultats ont été à l’encontre de cette hypothèse suggérant une réorganisation ciblant particulièrement la voie dorsale. Nos résultats indiquent plutôt une réorganisation non-spécifique au type de stimulation utilisé. En effet, le gyrus temporal supérieur est activé chez les sourds suite à la présentation de toutes nos stimulations visuelles, peu importe leur degré de complexité. Le groupe de participants sourds montre aussi une activation du cortex associatif postérieur, possiblement recruté pour traiter l’information visuelle en raison de l’absence de compétition en provenance des régions temporales auditives. Ces résultats ajoutent aux données déjà recueillies sur les modifications fonctionnelles qui peuvent survenir dans tout le cerveau des personnes sourdes, cependant les corrélats anatomiques de la surdité demeurent méconnus chez cette population. Une troisième étude se propose donc d’examiner les modifications structurales pouvant survenir dans le cerveau des personnes sourdes profondes congénitales ou prélinguales. Nos résultats montrent que plusieurs régions cérébrales semblent être différentes entre le groupe de participants sourds et celui des entendants. Nos analyses ont montré des augmentations de volume, allant jusqu’à 20%, dans les lobes frontaux, incluant l’aire de Broca et d’autres régions adjacentes impliqués dans le contrôle moteur et la production du langage. Les lobes temporaux semblent aussi présenter des différences morphométriques même si ces dernières ne sont pas significatives. Enfin, des différences de volume sont également recensées dans les parties du corps calleux contenant les axones permettant la communication entre les régions temporales et occipitales des deux hémisphères.

Quantitative functional neuroimaging of cerebral physiology in healthy aging

Les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont pour prémisse générale l’idée que le signal BOLD peut être utilisé comme un succédané direct de l’activation neurale. Les études portant sur le vieillissement cognitif souvent comparent directement l’amplitude et l’étendue du signal BOLD entre des groupes de personnes jeunes et âgés. Ces études comportent donc un a priori additionnel selon lequel la relation entre l’activité neurale et la réponse hémodynamique à laquelle cette activité donne lieu restent inchangée par le vieillissement. Cependant, le signal BOLD provient d’une combinaison ambiguë de changements de métabolisme oxydatif, de flux et de volume sanguin. De plus, certaines études ont démontré que plusieurs des facteurs influençant les propriétés du signal BOLD subissent des changements lors du vieillissement. L’acquisition d’information physiologiquement spécifique comme le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif permettrait de mieux comprendre les changements qui sous-tendent le contraste BOLD, ainsi que les altérations physiologiques et cognitives propres au vieillissement. Le travail présenté ici démontre l’application de nouvelles techniques permettant de mesurer le métabolisme oxydatif au repos, ainsi que pendant l’exécution d’une tâche. Ces techniques représentent des extensions de méthodes d’IRMf calibrée existantes. La première méthode présentée est une généralisation des modèles existants pour l’estimation du métabolisme oxydatif évoqué par une tâche, permettant de prendre en compte tant des changements arbitraires en flux sanguin que des changements en concentrations sanguine d’O2. Des améliorations en terme de robustesse et de précisions sont démontrées dans la matière grise et le cortex visuel lorsque cette méthode est combinée à une manipulation respiratoire incluant une composante d’hypercapnie et d’hyperoxie. Le seconde technique présentée ici est une extension de la première et utilise une combinaison de manipulations respiratoires incluant l’hypercapnie, l’hyperoxie et l’administration simultanée des deux afin d’obtenir des valeurs expérimentales de la fraction d’extraction d’oxygène et du métabolisme oxydatif au repos. Dans la deuxième partie de cette thèse, les changements vasculaires et métaboliques liés à l’âge sont explorés dans un groupe de jeunes et aînés, grâce au cadre conceptuel de l’IRMf calibrée, combiné à une manipulation respiratoire d’hypercapnie et une tâche modifiée de Stroop. Des changements de flux sanguin au repos, de réactivité vasculaire au CO2 et de paramètre de calibration M ont été identifiés chez les aînés. Les biais affectant les mesures de signal BOLD obtenues chez les participants âgés découlant de ces changements physiologiques sont de plus discutés. Finalement, la relation entre ces changements cérébraux et la performance dans la tâche de Stroop, la santé vasculaire centrale et la condition cardiovasculaire est explorée. Les résultats présentés ici sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle une meilleure condition cardiovasculaire est associée à une meilleure fonction vasculaire centrale, contribuant ainsi à l’amélioration de la santé vasculaire cérébrale et cognitive.

Mild hypothermia prevents cerebral edema and CSF lactate accumulation in acute liver failure.

Evidence from both clinical and experimental studies demonstrates that mild hypothermia prevents encephalopathy and brain edema in acute liver failure (ALF). As part of a series of studies to elucidate the mechanism(s) involved in this protective effect, groups of rats with ALF resulting from hepatic devascularization were maintained at either 37°C (normothermic) or 35°C (hypothermic), and neurological status was monitored in relation to cerebrospinal fluid (CSF) concentrations of ammonia and lactate. CSF was removed via implanted cisterna magna catheters. Mild hypothermia resulted in a delay in onset of encephalopathy and prevention of brain edema; CSF concentrations of ammonia and lactate were concomitantly decreased. Blood ammonia concentrations, on the other hand, were not affected by hypothermia in ALF rats. These findings suggest that brain edema and encephalopathy in ALF are the consequence of ammonia-induced impairment of brain energy metabolism and open the way for magnetic resonance spectroscopic monitoring of cerebral function in ALF. Mild hypothermia could be beneficial in the prevention of severe encephalopathy and brain edema in patients with ALF awaiting liver transplantation.

The effect of lesion size on cortical reorganization in the ipsi and contralesional hemispheres.

Bien que la plasticité ipsilesionnelle suite à un accident vasculo-cérébral (AVC) soit bien établie, la réorganisation du cortex contralésionnel et son effet sur la récupération fonctionnelle restent toujours non élucidés. Les études publiées présentent des points de vue contradictoires sur le rôle du cortex contralésionnel dans la récupération fonctionnelle. La taille de lésion pourrait être le facteur déterminant la réorganisation de ce dernier. Le but principal de cette étude fut donc d’évaluer l’effet des AVC de tailles différentes dans la région caudal forelimb area (CFA) du rat sur la réorganisation physiologique et la récupération comportementale de la main. Suite à une période de récupération spontanée pendant laquelle la performance motrice des deux membres antérieurs fut observée, les cartes motrices bilatérales du CFA et du rostral forelimb area (RFA) furent obtenues. Nous avons trouvé que le volume de lésion était en corrélation avec le niveau de récupération comportementale et l’étendue de la réorganisation des RFA bilatéraux. Aussi, les rats ayant de grandes lésions avaient des plus grandes représentations de la main dans le RFA de l’hémisphère ipsilésionnel et un déficit de fonctionnement plus persistant de la main parétique. Dans l’hémisphère contralésionnel nous avons trouvé que les rats avec des plus grandes représentations de la main dans le RFA avaient des lésions plus grandes et une récupération incomplète de la main parétique. Nos résultats confirment l’effet du volume de lésion sur la réorganisation du cortex contralésionnel et soulignent que le RFA est l’aire motrice la plus influencée dans le cortex contralésionnel.

Variabilité individuelle de l'allocation fonctionnelle des régions cérébrales perceptives dans l'autisme

Introduction : Une augmentation de la plasticité cérébrale est susceptible d’être impliquée dans la réallocation des régions corticales et dans les nombreuses altérations microstructurelles observées en autisme. Considérant les nombreux résultats démontrant un surfonctionnement perceptif et un fonctionnement moteur atypique en autisme, l’augmentation de la plasticité cérébrale suggère une plus grande variabilité individuelle de l’allocation fonctionnelle chez cette population, plus spécifiquement dans les régions perceptives et motrices. Méthode : Afin de tester cette hypothèse, 23 participants autistes de haut-niveau et 22 non-autistes appariés pour l’âge, le quotient intellectuel, les résultats au test des Matrices de Raven et la latéralité, ont réalisé une tâche d’imitation visuo-motrice dans un appareil d’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf). Pour chaque participant, les coordonnées du pic d’activation le plus élevé ont été extraites des aires motrices primaires (Aire de Brodmann 4 (BA4)) et supplémentaires (BA6), du cortex visuo-moteur pariétal supérieur (BA7) ainsi que des aires visuelles primaires (BA17) et associatives (BA18+19) des deux hémisphères. L’étendue des activations, mesurée en fonction du nombre de voxels activés, et la différence d’intensité des activations, calculée en fonction du changement moyen d’intensité du signal ont également été considérées. Pour chaque région d’intérêt et hémisphère, la distance entre la localisation de l’activation maximale de chaque participant par rapport à celle de la moyenne de son groupe a servi de variable d’intérêt. Les moyennes de ces distances individuelles obtenues pour chaque groupe et chacune des régions d’intérêt ont ensuite été soumises à une ANOVA à mesures répétées afin de déterminer s’il existait des différences de variabilité dans la localisation des activations entre les groupes. Enfin, l’activation fonctionnelle générale à l’intérieur de chaque groupe et entre les groupes a également été étudiée. Résultats : Les résultats démontrent qu’une augmentation de la variabilité individuelle en terme de localisation des activations s’est produite à l’intérieur des deux groupes dans les aires associatives motrices et visuelles comparativement aux aires primaires associées. Néanmoins, malgré le fait que cette augmentation de variabilité dans les aires associatives soit partagée, une comparaison directe de celle-ci entre les groupes a démontré que les autistes présentaient une plus grande variabilité de la localisation des activations fonctionnelles dans le cortex visuo-moteur pariétal supérieur (BA7) et les aires associatives visuelles (BA18+19) de l’hémisphère gauche. Conclusion : Des stratégies différentes et possiblement uniques pour chaque individu semblent être observées en autisme. L’augmentation de la variabilité individuelle de la localisation des activations fonctionnelles retrouvée chez les autistes dans les aires associatives, où l’on observe également davantage de variabilité chez les non-autistes, suggère qu’une augmentation et/ou une altération des mécanismes de plasticité est impliquée dans l’autisme.

Decreased 5-HT2C receptor binding in the cerebral cortex and brain stem during pancreatic regeneration in rats

The purpose of this study was to investigate the role of central 5-HT2C receptor binding in rat model of pancreatic regeneration using 60-70% pancreatectomy. The 5-HT and 5-HT2c receptor kinetics were studied in cerebral cortex and brain stem of sham operated, 72 h pancreatectomised and 7 days pancreatectomised rats. Scatchard analysis with [3H] mesulergine in cerebral cortex showed a significant decrease (p < 0.05) in maximal binding (B^,ax) without any change in Kd in 72 h pancreatectomised rats compared with sham. The decreased Bmax reversed to sham level by 7 days after pancreatectomy. In brain stem , Scatchard analysis showed a significant decrease (p < 0.01) in Bax with a significant increase (p < 0.01) in Kd. Competition analysis in brain stem showed a shift in affinity towards a low affinity. These parameters were reversed to sham level by 7 days after pancreatectomy. Thus the results suggest that 5-HT through the 5-HT2C receptor in the brain has a functional regulatory role in the pancreatic regeneration. (Mol Cell Biochem 272: 165-170, 2005)

Decreased (x1-Adrenergic Receptor Binding in the Cerebral Cortex and Brain Stem during Pancreatic Regeneration in Rats

purpose of this study was to investigate the role of brain al-adrenergic receptor binding in the rat model of pancreatic regeneration using 60-70% pancre:dectorny. The a, -adrenergic receptors kinetics was studied in the cerebral cor:cx and brain stem of sham operated . 72 It pan- crea(ectoinised and 7 days pancreatectomised rats. Scar chard analysis with I `I I lprazocin in cerebral cartes and brain stein showed a significant decrease (/' < 0.01). (P < 0.05) in maximal binding ( 1),,,,,) with it significant decrease (P < 0.001 ), ( P < 0.01) in the K,,in 72 It pancreatecto- raised rats compared with sham , respectively . Competition analysis in cerebral cortex and brain stem showed it shift in affinity during pancreatic regeneration . The sympathetic activity was decreased as indicated by the significantly de- increased norepinephrine level in the plasma (P < 0.001), cerebral cortex (P < 0.01) and brain stem (P < 0.001) of 72 h pancreatectomised rats compared to sham . Thus, from our results it is suggested that the central a, -adrenergic receptors have a functional role in the pancreatic regenera- Lion mediated through the sympathetic pathway.

Increased 5-HT2C Receptor Binding in the Brain Stem And Cerebral Cortex During Liver Regeneration And Hepatic Neoplasia In Rats

In the present study, serotonin 2C (5-HT2c) receptor binding parameters in the brainstem and cerebral cortex were investigated during liver generation after partial hepatectomy (PH) and N-nitrosodiethylamine (NDEA) induced hepatic neoplasia in male Wistar rats. The serotonin content increased significantly (p<0.01) in the cerebral cortex after PH and in NDEA induced hepatic neoplasia. Brain stem serotonin content increased significantly (p<0.05) after PH and (p<0.001) in NDEA induced hepatic neoplasia. The number and affinity of the 5-HT2c receptors in the crude synaptic membrane preparations of the brain stem showed a significant (p<0.001) increase after PH and in NDEA induced hepatic neoplasia. The number and affinity of 5-HT2c receptors increased significantly (p<0.001) in NDEA induced hepatic neoplasia in the crude synaptic membrane preparations of the cerebral cortex. There was a significant (p<0.01) increase in plasma norepinephrine in PH and (p<0.001) in NDEA induced hepatic neoplasia, indicating sympathetic stimulation. Thus, our results suggest that during active hepatocyte proliferation 5-HT2c receptor in the brain stem and cerebral cortex are up-regulated which in turn induce hepatocyte proliferation mediated through sympathetic stimulation.

Enhancement of [m-methoxy 3H]MDL100907 binding to 5HT 2A receptors in cerebral cortex and brain stem of streptozotocin induced diabetic rats

5-Hydroxytryptamine2A (5-HT2A) receptor kinetics was studied in cerebral cortex and brain stem of streptozotocin (STZ) induced diabetic rats. Scatchard analysis with [3H] (±) 2,3dimethoxyphenyl-l-[2-(4-piperidine)-methanol] ([3H]MDL100907) in cerebral cortex showed no significant change in maximal binding (Bmax) in diabetic rats compared to controls. Dissociation constant (K) of diabetic rats showed a significant decrease (p < 0.05) in cerebral cortex, which was reversed to normal by insulin treatment. Competition studies of [3H]MDL100907 binding in cerebral cortex with ketanserin showed the appearance of an additional low affinity site for 5-HT2A receptors in diabetic state, which was reversed to control pattern by insulin treatment. In brain stem, scatchard analysis showed a significant increase (p < 0.05) in Bmax accompanied by a significant increase (p < 0.05) in Kd. Competition analysis in brain stem also showed a shift in affinity towards a low affinity State for 5-HT2A receptors. All these parameters were reversed to control level by insulin treatment. These results show that in cerebral cortex there is an increase in affinity of 5-HT2A receptors without any change in its number and in the case of brain stem there is an increase in number of 5HT2A receptors accompanied by a decrease in its affinity during diabetes. Thus, from the results we suggest that the increase in affinity of 5-HT2A receptors in cerebral cortex and upregulation of 5-HT2A receptors in brain stem may lead to altered neuronal function in diabetes.