Cerebral edema and acute liver failure : pathophysiological mechanisms and new therapeutic approaches

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4).

Hepatic encephalopathy (HE) contains a spectrum of neuropsychiatric abnormalities observed in patients with liver disease. A quick worsening of consciousness and increasingly growing cerebral edema, high intracranial pressure, which leads to cerebral herniation and death, are characteristics of acute liver failure (ALF). Multiple factors are found responsible for the development of HE, whereas, over 100 years, hyperammonia is considered the most crucial factor in defining the pathogenesis of HE in ALF, which can increase to millimolar concentrations in the brain at the coma stages of HE. The present thesis comprises 4 articles, which demonstrates new pathogenic mechanisms involved in the development of HE and cerebral edema in ALF, and elucidates part of the therapeutic mechanism of hypothermia and minocycline in the prevention of HE and cerebral edema during ALF. The major findings are listed below: (1) Experimental ALF leads to the increase in brain production of proinflammatory cytokines (IL-6, IL-1, TNF-α), and provides the first direct evidence that central inflammatory mechanisms play a role in the pathogenesis of the encephalopathy and brain edema in ALF (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.1 - article 2). (2) Activation of cerebral microglia, measured by OX-42, OX-6, predicts the presence of severe encephalopathy (coma) and brain edema in rats with ischemic ALF, which accompanies the increased production of brain proinflammatory cytokines (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.2 - article 2). (3) Oxidative/nitrosative stress participates in the pathogenesis of brain edema and its complications in experimental ALF animals with ischemic liver failure. The increases in cerebral NOS isoform expression caused by ALF were sufficient to cause increased NO production in the brain (chapter 2.3 - article 3; chapter 2.4 - article 4). (4) Anti-inflammatory treatment, such as hypothermia or antibiotics, may be beneficial in patients with ALF (chapter 2.1 - article 1; chapter 2.2 - article 2). (5) The beneficial effect of both hypothermia and minocycline on the neurological complications of experimental ALF is mediated, at least in part, by reduction of brain-derived oxidative/nitrosative stress (chapter 2.3 - article 3; chapter 2.4 - article 4).