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Mestrado em Engenharia Informática - Área de Especialização em Tecnologias do Conhecimento e Decisão

Estrutura a partir do Movimento em Sistemas Autónomos

Mestrado em Engenharia Electrotécnica e de Computadores - Ramo de Sistemas Autónomos

C&SIG na delimitação da estrutura ecológica municipal: aplicação ao município de Cascais

Trabalho de projecto apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Ciência e Sistemas de Informação Geográfica.

Terapêuticas antigénio-especificas no tratamento das doenças desmielinizantes: estudos sobre a vacinação com ADN e a descoberta de um novo alvo antigénico

RESUMO A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença desmielinizante crónica do Sistema Nervoso Central (SNC), provocada, em grande parte, por um ataque imuno-mediado contra diversos elementos da bainha de mielina. Dentro dos alvos antigénicos desta resposta autoimune, vários componentes proteicos e lipídicos da mielina têm vindo a ser identificados ao longo dos anos, entre os quais se destacam a proteína básica de mielina(MBP), glicoproteína ligodendrocitária da mielina (MOG), proteína proteolipídica (PLP) e glicoproteína associada à mielina (MAG). Com o desenvolvimento do modelo animal de Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE), diversas terapias antigénio-específicas foram desenhadas, baseadas na modificação benéfica da resposta autoimune contra a mielina, tais como a administração de mielina ou seus componentes, os copolímeros terapêuticos, os ligandos peptídeos alterados e, recentemente, a vacinação com ácido desoxirribonucleico (ADN) codificador de proteínas de mielina, integrado em plasmídeos e purificado para administração parentérica. Neste trabalho, apresentamos os resultados de um extenso conjunto de experiências, subordinadas a dois temas fundamentais: 1) avaliação do potencial terapêutico, e dos mecanismos de acção, da vacinação tolerizadora com ADN codificador de proteínas de mielina (MBP, MOG, PLP, MAG) na EAE, e da associação desta vacinação com a administração de ADN de citocinas Th2, ou de oligonucleótidos imunomoduladores; 2) identificação e caracterização da resposta imune contra um novo componente da mielina com potencial antigénico, a proteína inibidora do recrescimento axonal, Nogo-A. No que respeita à vacinação com ADN, os nossos resultados comprovam a eficácia desta terapêutica antigénio-específica na prevenção e tratamento da EAE. Os seus mecanismos de acção incluem, entre outros, a supressão anérgica da proliferação antigénioespecífica dos linfócitos T anti-mielina (no modo de prevenção da doença), o enviesamento Th2 da resposta imune (quando co-administrada com a vacina de ADN codificadora da citocina IL-4, funcionando como terapia génica local), e a redução da diversificação de epítopos da resposta humoral anti-mielina, avaliada através de myelin spotted arrays. A associação das vacinas de ADN com oligonucleótidos imunomoduladores GpG, desenvolvidos para contrariar as sequências CpG imunoestimuladoras presentes no vector de vacinação, levou à melhoria da sua eficácia terapêutica, devida, provavelmente, ao efeito estimulador preferencial dos oligonucleótidos GpG sobre linfócitos Th2 e sobre células reguladoras NK-T. Com base nestes resultados a vacinação com ADN foi desenvolvida para o tratamento da EM em humanos, com ensaios clínicos a decorrerem neste momento. Em relação à proteína Nogo-A, estudos de estrutura primária e de previsão de antigenicidade identificaram a região Nogo-66 como alvo antigénico potencial para a EAE. Nas estirpes de ratinho SJL/J e C57BL/6, fomos capazes de induzir sinais clínicos e histológicos de EAE após imunização com os epítopos encefalitogénicos Nogo1-22, Nogo23- 44 e Nogo45-66, utilizando protocolos de quebra de tolerância imune. Ao mesmo tempo, identificámos e caracterizámos uma resposta linfocitária T específica contra os antigénios contidos na região Nogo-66, e uma resposta linfocitária B com diversificação intra e intermolecular a vários determinantes presentes noutras proteínas da mielina. A transferência adoptiva de linhas celulares Th2 anti-Nogo45-66, levou à melhoria clínica e histológica da EAE em animais recipientes induzidos com outros antigénios de mielina, após migração destas células para o SNC. Estes dados comprovam a importância da Nogo-66 como antigénio na EAE, e a eficácia de terapias antigénio-específicas nela baseadas. No seu conjunto, os nossos resultados confirmam o potencial terapêutico das vacinas de ADN codificadoras de proteínas de mielina, bem como a importância dos encefalitogénios contidos na proteína Nogo-A para a fisiopatologia da EAE e da EM, com eventual relevância para o desenvolvimento de novas terapias antigénio-específicas. O aperfeiçoamento futuro destas terapias poderá levar, eventualmente, a uma capacidade de manipulação da resposta imune que permita o tratamento eficaz das doenças inflamatórias desmielinizantes, como a Esclerose Múltipla. ABSTRACT Multiple Sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease of the Central Nervous System (CNS), caused, mainly, by an immune-mediated attack against several elements of the myelin sheath. Among the antigenic targets for this autoimmune response, several proteic and lipidic myelin components have been identified throughout the years, of which myelin basic protein (MBP), myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), proteolipidic protein (PLP), and myelin associated glycoprotein (MAG) are the best characterized. With the development of the animal model for MS, Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), several antigen-specific therapies have been designed, based on beneficial modifications of the autoimmune response against myelin. These have included myelin and myelin component administration, therapeutic copolymers, altered peptide ligands and, more recently, vaccination with myelin-protein encoding deoxyribonucleic acid (DNA), integrated into plasmids and purified for parenteral administration. In this work we present the results of an extensive series of experiments, subordinate to two fundamental areas: 1) evaluating the therapeutic potential, and mechanisms of action, of tolerizing myelin protein (MBP, MOG, PLP, MAG) DNA vaccination in EAE, alone and in association with Th2 cytokine DNA administration, or immunomodulatory oligonucleotides; 2) identifying and characterizing the immuneresponse against a new myelin component with antigenic potential, the axonal regrowth inhibitor Nogo-A. Regarding DNA vaccination, our results prove the efficacy of this antigen-specific therapy for the prevention and treatment of EAE. Its mechanisms of action include, among others, anergic suppression of antigen-specific T-cell proliferation against myelin (in prevention mode), Th2 biasing of the immune response (when co-administered with the IL- 4 codifying DNA vaccine, acting as local gene therapy), and reduction of epitope spreading of the anti-myelin antibody response, assessed by myelin spotted arrays. The combination of myelin DNA vaccination with the administration of GpG immunomodulatory oligonucleotides, designed to counteract immunostimulatory CpG motifs present in the vaccination vector, led to an improvement in therapeutic efficacy, probably due to the preferential stimulatory effect of GpG oligonucleotides on Th2 lymphocytes and on regulatory NK-T cells. Based on these results, tolerizing DNA vaccination is being developed for human use, with ongoing clinical trials. As concerns the Nogo-A protein, based on studies of primary structure and prediction of antigenicity, we identified the Nogo-66 region (responsible for the most of the inhibitory capacity of this protein) as a potential antigenic target for EAE. In the SJL/Jand C57BL/6 mouse strains, we were able to induce clinical and histological signs of EAE,after immunization with the encefalitogenic epitopes Nogo1-22, Nogo23-44 and Nogo45-66,using a tolerance breakdown protocol. Concomitantly, we identified and characterized a specific T cell response against these antigens, together with a B cell response which showed extensive intra and intermolecular epitope spread to several determinants present in other myelin proteins. Adoptive transfer of nti-Nogo45-66 Th2 cell lines resulted in clinical and histological improvement of EAE in recipient animals induced with other myelin antigens, after intraparenchymal CNS migration of anti-Nogo cells. These data confirm the relevance of Nogo-66 as an antigen in EAE, as well as the efficacy of antigenspecific therapies based on the response against this protein.In conclusion, our results substantiate the therapeutic potential of myelin-encoding DNA vaccination, as well as the importance of encefalitogenic epitopes present in the Nogo-A protein for the pathophysiology of EAE and MS, with potential relevance for the creation of new antigen specific-therapies. The future development of these therapies may eventually lead to a degree of manipulation of the immune response that allows the effective treatment of autoimmune, inflammatory, demyelinating diseases, such as Multiple Sclerosis.

Projeto de fundações e estrutura de um edifício em Lisboa

Trabalho de Projeto para obtenção do grau de Mestre em Engenharia Civil na Área de Especialização em Estruturas

Uso do solo, teledetecção e estrutura da paisagem. Ensaio metodológico - Concelho de Mértola

Dissertação de doutoramento no ramo de Geografia e Planeamento Regional, especialidade de Novas Tecnologias em Geografia

Saúde WEB 2.0 – O papel das comunidades virtuais de doentes na área da saúde: um estudo de caso para Portugal.

Dissertação apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Estatística e Gestão de Informação

Os determinantes da estrutura de capital das empresas exportadoras portuguesas

Este trabalho tem como objetivo verificar os determinantes da estrutura de capital das empresas exportadoras portuguesas, comparando, sempre que possível, os resultados obtidos com outros trabalhos já desenvolvidos sobre o tema. Aplicando o Modelo dos Efeitos Fixos (MEF) a uma amostra de 7.001 empresas no período 2007-2013, concluiu-se que os determinantes com maior significância no nível de endividamento empresarial são: a rendibilidade, a dimensão, o crescimento e ainda os outros benefícos fiscais. Em relação às exportações, verificou-se através da variável dummy “exportar”, que o facto de as empresas terem exportações superiores a 10% das vendas totais, têm uma relação positiva com o endividamento de médio e longo prazo mas negativa com o endividamento de curto prazo. Perante estes resultados admitimos que as empresas exportadoras ao diversificarem (na fase inicial) o seu portfólio de clientes conseguem maiores níveis de cash-flows, o que as dispensa de algum endividamento de curto prazo, mas no médio e longo prazo as necessidades de investimento para fazer face a mercados muito competitivos está associada a um maior nível de endividamento. Relativamente à importância explicativa das variáveis “peso das vendas para o mercado comunitário” e “peso das vendas para o mercado extra comunitário”, curiosamente, apresentam resultados diferentes; o peso das vendas para o mercado extra comunitário não revela relação significativa com o endividamento mas já o peso das vendas para o mercado comunitário tem uma relação positiva com endividamento a curto prazo e negativa com o endividamento de médio e longo prazo.

Estrutura metálica do teto falso da sala de comando da central Venda Nova III – acompanhamento da conceção, fabrico e montagem

O primeiro objetivo deste relatório, que adiante se desenvolve, é apresentar o trabalho realizado para a obtenção de conhecimentos que justifiquem a atribuição do grau de mestre em engenharia, no ramo das construções. O estágio, que a este trabalho dá sustentação, foi feito na empresa Metaloviana, onde foi possível acompanhar as várias fases de conceção, fabrico e montagem de um teto falso, designadamente na sala de comando da central Venda Nova III, de aproveitamento hidroelétrico. Tendo Portugal objetivos cada vez mais ambiciosos na utilização de energias renováveis, aproveitando, entre outros, os recursos hídricos para a produção de eletricidade, a EDP Produção fez estudos onde verificou que a realização de reforços de potência em aproveitamento já existentes, seria uma forma economicamente bastante atrativa e ao mesmo tempo responderia às crescentes solicitações energéticas. É neste âmbito que se insere o Reforço de Potência em Venda Nova III. A empresa Metaloviana, com instalações fabris em Viana do Castelo, tem todo um historial e capacidade, reconhecida nacional e internacionalmente. Este, confere a certeza de ter acompanhado um trabalho de ponta, devidamente creditado e fundamentado numa qualidade e mérito, por demais reconhecido.

A dispersão dos Bahá'ís e a estruturação de redes de activismo transnacionais

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Migrações, Inter-etnicidades e Transnacionalismo – Área de especialização: Sociologia Política

Automatização da alocação de posições na estrutura organizacional de SAP

Este documento apresenta uma análise ao desenvolvimento de uma solução que pretende automatizar o processo de alocação de colaboradores a posições na estrutura organizacional de uma empresa. A solução destina-se a um cliente que utiliza o módulo de recursos humanos de um sistema SAP para gerir toda está informação. O cliente da Konkconsulting para o qual foi desenvolvida a solução possui um modelo organizacional de elevada complexidade, com mais de 180000 colaboradores dispersos em milhares de organizações em todo o mundo. A solução tem como objetivo melhorar a forma como a sua estrutura organizacional está a ser gerida, de modo a reduzir a quantidade de informação desnecessária que é constantemente criada pelos utilizadores sem qualquer critério. Para que tal fosse possível foram implementadas um conjunto de funcionalidades em SAP (mais concretamente no módulo de recursos humanos) com o objetivo de automatizar a alocação e a manutenção de todas as posições dentro da empresa. Estas funcionalidades foram diretamente integradas na aplicação do cliente que é responsável pela gestão de processos na área dos recursos humanos, de modo a garantir que todas as restruturações provocadas por novas contratações, realocações de colaboradores ou suspensões são automaticamente geridas por estas funcionalidades. O documento detalha a forma como as funcionalidades foram desenvolvidas e integradas nos diferentes componentes da aplicação de modo a garantir a alocação automática de colaboradores ao contexto organizacional pretendido. Todo este processo é inovador no que diz respeito a SAP e visa essencialmente uma necessidade do cliente que não se encontra satisfeita por nenhuma solução ou aplicação do sistema. A implementação desta solução permitiu automatizar um processo que era executado manualmente pelos administradores do sistema e que provocava inconsistências de dados frequentes.

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