Deletions of CDKN2C in Multiple Myeloma: Biological and Clinical Implications

Purpose: Deletions of chromosome 1 have been described in 7% to 40% of cases of myeloma with inconsistent clinical consequences. CDKN2C at 1p32.3 has been identified in myeloma cell lines as the potential target of the deletion. We tested the clinical impact of 1p deletion and used high-resolution techniques to define the role of CDKN2C in primary patient material.Experimental Design: We analyzed 515 cases of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), smoldering multiple myeloma (SMM), and newly diagnosed multiple myeloma using fluorescence in situ hybridization (FISH) for deletions of CDKN2C. In 78 myeloma cases, we carried out Affymetrix single nucleotide polymorphism mapping and U133 Plus 2.0 expression arrays. In addition, we did mutation, methylation, and Western blotting analysis.Results: By FISH we identified deletion of 1p32.3 (CDKN2C) in 3 of 66 MGUS (4.5%), 4 of 39 SMM (10.3%), and 55 of 369 multiple myeloma cases (15%). We examined the impact of copy number change at CDKN2C on overall survival (OS), and found that the cases with either hemizygous or homozygous deletion of CDKN2C had a worse OS compared with cases that were intact at this region (22 months versus 38 months; P = 0.003). Using gene mapping we identified three homozygous deletions at 1p32.3, containing CDKN2C, all of which lacked expression of CDKN2C. Cases with homozygous deletions of CDKN2C were the most proliferative myelomas, defined by an expression-based proliferation index, consistent with its biological function as a cyclin-dependent kinase inhibitor.Conclusions: Our results suggest that deletions of CDKN2C are important in the progression and clinical outcome of myeloma.

Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer's disease.

Genome-wide association studies (GWAS) have identified several risk variants for late-onset Alzheimer's disease (LOAD)1, 2. These common variants have replicable but small effects on LOAD risk and generally do not have obvious functional effects. Low-frequency coding variants, not detected by GWAS, are predicted to include functional variants with larger effects on risk. To identify low-frequency coding variants with large effects on LOAD risk, we carried out whole-exome sequencing (WES) in 14 large LOAD families and follow-up analyses of the candidate variants in several large LOAD case–control data sets. A rare variant in PLD3 (phospholipase D3; Val232Met) segregated with disease status in two independent families and doubled risk for Alzheimer’s disease in seven independent case–control series with a total of more than 11,000 cases and controls of European descent. Gene-based burden analyses in 4,387 cases and controls of European descent and 302 African American cases and controls, with complete sequence data for PLD3, reveal that several variants in this gene increase risk for Alzheimer’s disease in both populations. PLD3 is highly expressed in brain regions that are vulnerable to Alzheimer’s disease pathology, including hippocampus and cortex, and is expressed at significantly lower levels in neurons from Alzheimer’s disease brains compared to control brains. Overexpression of PLD3 leads to a significant decrease in intracellular amyloid-β precursor protein (APP) and extracellular Aβ42 and Aβ40 (the 42- and 40-residue isoforms of the amyloid-β peptide), and knockdown of PLD3 leads to a significant increase in extracellular Aβ42 and Aβ40. Together, our genetic and functional data indicate that carriers of PLD3 coding variants have a twofold increased risk for LOAD and that PLD3 influences APP processing. This study provides an example of how densely affected families may help to identify rare variants with large effects on risk for disease or other complex traits.

The temperate Burkholderia phage AP3 of the Peduovirinae shows efficient antimicrobial activity against B. cenocepacia of the IIIA lineage

Burkholderia phage AP3 (vB_BceM_AP3) is a temperate virus of the Myoviridae and the Peduovirinae subfamily (P2likevirus genus). This phage specifically infects multidrug-resistant clinical Burkholderia cenocepacia lineage IIIA strains commonly isolated from cystic fibrosis patients. AP3 exhibits high pairwise nucleotide identity (61.7%) to Burkholderia phage KS5, specific to the same B. cenocepacia host, and has 46.7% - 49.5% identity to phages infecting other species of Burkholderia. The lysis cassette of these related phages has a similar organization (putative antiholin, putative holin, endolysin and spanins) and shows 29-98% homology between specific lysis genes, in contrast to Enterobacteria phage P2, the hallmark phage of this genus. The AP3 and KS5 lysis genes have conserved locations and high amino acid sequence similarity. The AP3 bacteriophage particles remain infective up to 5 h at pH 4-10 and are stable at 60°C for 30 min, but are sensitive to chloroform, with no remaining infective particles after 24 h of treatment. AP3 lysogeny can occur by stable genomic integration and by pseudo-lysogeny. The lysogenic bacterial mutants did not exhibit any significant changes in virulence compared to wild-type host strain when tested in the Galleria mellonella moth wax model. Moreover, AP3 treatment of larvae infected with B. cenocepacia revealed a significant increase (P < 0.0001) in larvae survival in comparison to AP3-untreated infected larvae. AP3 showed robust lytic activity, as evidenced by its broad host range, the absence of increased virulence in lysogenic isolates, the lack of bacterial gene disruption conditioned by bacterial tRNA downstream integration site, and the absence of detected toxin sequences. These data suggest the AP3 phage is a promising potent agent against bacteria belonging to most common B. cenocepacia IIIA lineage strains.

Improving the Psychometric Utility of the Hypomania Checklist (HCL-32): a Rasch Analysis Approach

Background The HCL-32 is a widely-used screening questionnaire for hypomania. We aimed to use a Rasch analysis approach to (i) evaluate the measurement properties, principally unidimensionality, of the HCL-32, and (ii) generate a score table to allow researchers to convert raw HCL-32 scores into an interval-level measurement which will be more appropriate for statistical analyses. Methods Subjects were part of the Bipolar Disorder Research Network (BDRN) study with DSM-IV bipolar disorder (n=389). Multidimensionality was assessed using the Rasch fit statistics and principle components analysis of the residuals (PCA). Item invariance (differential item functioning, DIF) was tested for gender, bipolar diagnosis and current mental state. Item estimates and reliabilities were calculated. Results Three items (29, 30, 32) had unacceptable fit to the Rasch unidimensional model. Item 14 displayed significant DIF for gender and items 8 and 17 for current mental state. Item estimates confirmed that not all items measure hypomania equally. Limitations This sample was recruited as part of a large ongoing genetic epidemiology study of bipolar disorder and may not be fully representative of the broader clinical population of individuals with bipolar disorder. Conclusion The HCL-32 is unidimensional in practice, but measurements may be further strengthened by the removal of four items. Re-scored linear measurements may be more appropriate for clinical research.

Synergistic nisin-polymyxin combinations for the control of Pseudomonas biofilm formation

The emergence and dissemination of multi-drug resistant pathogens is a global concern. Moreover, even greater levels of resistance are conferred on bacteria when in the form of biofilms (i.e., complex, sessile communities of bacteria embedded in an organic polymer matrix). For decades, antimicrobial peptides have been hailed as a potential solution to the paucity of novel antibiotics, either as natural inhibitors that can be used alone or in formulations with synergistically acting antibiotics. Here, we evaluate the potential of the antimicrobial peptide nisin to increase the efficacy of the antibiotics polymyxin and colistin, with a particular focus on their application to prevent biofilm formation of Pseudomonas aeruginosa. The results reveal that the concentrations of polymyxins that are required to effectively inhibit biofilm formation can be dramatically reduced when combined with nisin, thereby enhancing efficacy, and ultimately, restoring sensitivity. Such combination therapy may yield added benefits by virtue of reducing polymyxin toxicity through the administration of significantly lower levels of polymyxin antibiotics.

El ejercicio y el desempeño musical: doce semanas de actividad física mejoran la capacidad de ejecución de un instrumento musical en estudiantes de conservatorio

Con el fin de evaluar los cambios que produce un programa de actividad física en la percepción que tienen los músicos sobre su capacidad de ejecución de un instrumento musical, se realizó una intervención con un programa de actividad física basado en la técnica Pilates, durante 12 semanas, en el Conservatorio de Música de la Universidad Nacional de Colombia, con estudiantes del programa de música instrumental. Se midieron parámetros de la aptitud física (capacidad cardiorrespiratoria, fuerza, flexibilidad y composición corporal) y de la percepción de la capacidad de ejecución (fatiga muscular, nivel de esfuerzo, dolor y fluidez) antes y después de la intervención. Los resultados arrojaron cambios positivos en la aptitud física logrando un aumento significativo en la flexibilidad y resistencia de los miembros inferiores en 14 participantes (70% de la muestra), y en la percepción de la capacidad de ejecución instrumental con el retraso en la aparición de la fatiga muscular mientras se está ejecutando el instrumento (30 minutos en promedio). Esto permite a los músicos abordar un repertorio extenso con menor fatiga, minimizando el riesgo de lesión o alteraciones musculo-esqueléticas que influyan directamente en su desempeño técnico y artístico.

Niveles de actividad física y su relación con los desórdenes musculo esqueléticos en profesores de educación física en Bogotá - Colombia.

La actividad física regular desempeña un papel fundamental en la prevención y control de los desórdenes musculo esqueléticos, dentro de la actividad laboral del profesor de educación física. Objetivo: El propósito del estudio fue determinar la relación entre los niveles de actividad física y la prevalencia de los desórdenes musculo esqueléticos, en profesores de educación física de 42 instituciones educativas oficiales de Bogotá-Colombia. Métodos. Se trata de un estudio de corte transversal en 262 profesores de educación física, de 42 instituciones educativas oficiales de Bogotá - Colombia. Se aplicó de manera auto-diligenciada el Cuestionario Nórdico de desórdenes músculos esqueléticos y el Cuestionario IPAQ versión corta para identificar los niveles de actividad física. Se obtuvieron medidas de tendencia central y de dispersión para variables cuantitativas y frecuencias relativas para variables cualitativas. Se calculó la prevalencia de vida y el porcentaje de reubicación laboral en los docentes que habían padecido diferentes tipo de dolor. Para estimar la relación entre el dolor y las variables sociodemográficas de los docentes, se utilizó un modelo de regresión logística binaria simple. Los análisis fueron realizados en SPSS versión 20 y se consideró como significativo un valor p < 0.05 para el contraste de hipótesis y un nivel de confianza para la estimación de parámetros. Resultados: El porcentaje de respuesta fue del 83.9%, se consideraron válidos 262 registros, 22.5% eran de género femenino, la mayor cantidad de docentes de educación física se encuentraon entre 25 y 35 años (43,9%), frente a los desórdenes musculo esqueléticos, el 16.9% de los profesores reporto haberlos sufrido alguna vez molestias en el cuello, el 17,2% en el hombro, 27,9% espalda, 7.93% brazo y en mano el 8.4%. Los profesores con mayores niveles de actividad física, reportaron una prevalencia menor de alteraciones musculo esqueléticas de 16,9 % para cuello; 27.7% para dorsal/lumbar frente a los sujetos con niveles bajos de actividad física. La presencia de los desórdenes se asoció a los años de experiencia (OR 3.39 IC95% 1.41-7.65), a pertenecer al género femenino (OR 4.94 IC95% 1.94-12.59), a la edad (OR 5.06 IC95% 1.25-20.59), y al atender más de 400 estudiantes a cargo dentro de la jornada laboral (OR 4.50 IC95% 1.74-11.62). Conclusiones: En los profesores de Educación Física no sé encontró una relación estadísticamente significativa entre los niveles de actividad física y los desórdenes musculo esqueléticos medidos por auto reporte.

Impact on hip fracture mortality after the establishment of an orthogeriatric care program in a colombian hospital

El objetivo del estudio es evaluar la mortalidad a un año en pacientes con fractura de cadera, mayores de 65 años tratados en un programa establecido de orto-geriatría. 298 se trataron de acuerdo al protocolo de orto-geriatría, se calculo la mortalidad a un año, se establecieron los predictores de mortalidad orto-geriátrico. La sobrevida anual se incremento de 80% a 89% (p = .039) durante los cuatro años de seguimiento del programa y disminuyo el riesgo de mortalidad anual postoperatorio (Hazard Ratio = 0.54, p = .049). La enfermedad cardiaca y la edad maor a 85 años fueron predictores positivos para mortalidad.

Aplicaciones de los modelos de predicción bio-inspirados en la administración

Las organizaciones y sus entornos son sistemas complejos. Tales sistemas son difíciles de comprender y predecir. Pese a ello, la predicción es una tarea fundamental para la gestión empresarial y para la toma de decisiones que implica siempre un riesgo. Los métodos clásicos de predicción (entre los cuales están: la regresión lineal, la Autoregresive Moving Average y el exponential smoothing) establecen supuestos como la linealidad, la estabilidad para ser matemática y computacionalmente tratables. Por diferentes medios, sin embargo, se han demostrado las limitaciones de tales métodos. Pues bien, en las últimas décadas nuevos métodos de predicción han surgido con el fin de abarcar la complejidad de los sistemas organizacionales y sus entornos, antes que evitarla. Entre ellos, los más promisorios son los métodos de predicción bio-inspirados (ej. redes neuronales, algoritmos genéticos /evolutivos y sistemas inmunes artificiales). Este artículo pretende establecer un estado situacional de las aplicaciones actuales y potenciales de los métodos bio-inspirados de predicción en la administración.

Caracterización de la función cognitiva de niños con síndrome de down de 5 a 12 años en la ciudad de Bogotá

Los niños que padecen trisomía 21 poseen una serie de características físicas, neurológicas y neuropsicológicas específicas, las cuales han sido investigadas a profundidad en diferentes países, de lo cual se han desarrollado protocolos de evaluación para estos niños acorde a su nacionalidad (García, 2010). A pesar de que Colombia es uno de los países en los cuales el síndrome de Down se presenta con mayor frecuencia, hasta la fecha, no se encuentran estudios que enfaticen en las habilidades neuropsicológicas de esta población específica, por lo cual no se han desarrollado protocolos de evaluación adecuados para los niños con síndrome este síndrome. Esta investigación se llevó acabo con una población de 88 niños a los cuales se les aplicó el inventario de desarrollo BATTELLE, y se identificó que los niños con síndrome Down de 5 a 12 años obtienen un puntaje que se encuentra en 4 desviaciones estándar por debajo de la media típica. Lo anterior demuestra una característica específica de esta población en cuanto a patrones de desarrollo en las cuales, se evidencia dificultad más importante en las área cognición y de la comunicación expresiva. Con respecto a los intervalos de edad se identificó que a lo largo de estos el desempeño en las áreas evaluadas decrece. esto puede estar relacionado con la mayor complejidad de los hitos del desarrollo para una edad esperada. Debido a que los hitos del desarrollo esperados varían a lo largo de los periodos del ciclo vital del ser humano, estos tienden a aumentar su complejidad en etapas del desarrollo más avanzados; como estos niños poseen una serie de dificultades en las funciones ejecutivas y cognición, no lograrán alcanzar dichos hitos del desarrollo.

John Smith, M.P fonds, 1930, 1949-1950, 1954, 1957-1962, n.d.

John Smith (1894-1977), son of Daniel Smith and Annie Douglas was a native of Scotland, immigrating to Canada in 1913. He first worked as a coach builder, then as a carpenter, finally developing his own contracting business. During WWI he served overseas with the 10th Battery, RCA as a sergeant. In 1924 Smith married Jean Wood, and together they had a daughter Irene (Hugh Langley). Smith first entered politics in 1940 serving as an alderman for the next 11 years. In 1954 he was elected mayor of the city of St. Catharines, and was twice returned to office by acclamation, serving until 1957 when he successfully ran as the Progressive Conservative candidate representing Lincoln County in the federal election. He won the election by a 10 000 vote majority. He served his constituents in Ottawa until he was defeated in the 1962 election. After leaving politics Mr. Smith was active in his community. He spearheaded the establishment of the St. Catharines Museum, and then was appointed its first director in 1966, serving in that capacity until 1972. He was an active member of the board of governors of the St. Catharines General Hospital and a life member and former president of the Lincoln County Humane Society. In 1971 he was voted Citizen of the Year for the city of St. Catharines. John Smith died on February 8, 1977 and was buried at Victoria Lawn Cemetery. Source: The St. Catharines Standard, February 9, 1977, page 1

Letter to S.D. Woodruff from Kenneth Ross

Letter to S.D. Woodruff from Kenneth Ross suggesting a date that he would put in the switch at Thorold, Dec. 19, 1856.

Letter to Kenneth Ross [from S.D. Woodruff]

Letter to Kenneth Ross [from S.D. Woodruff] that the date suggested to put in the switch at Thorold is inconvenient and perhaps he could defer the action, Dec. 22, 1856.

Measurement of three-jet differential cross sections d sigma(3jet)/dM(3jet) in p(p)over-bar collisions at root s=1.96 TeV

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)