L'exécution des décisions de la Cour internationale de Justice : faiblesses et malentendus

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit international (LL.M)"

Régulation de la lipoprotéine lipase macrophagique et de LOX-1 par des facteurs métaboliques. Implications dans l’athérosclérose associée au diabète de type 2.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès dans les pays occidentaux et constituent la principale complication associée au diabète. La lipoprotéine lipase (LPL) est une enzyme clé du métabolisme des lipides et est responsable de l'hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides (TG). Plusieurs études ont démontré que la LPL sécrétée par les macrophages dans la paroi artérielle est pro-athérogénique. La dysfonction endothéliale caractérise les stades précoces du processus athérosclérotique. Il a été observé qu’un récepteur nouvellement identifié des lipoprotéines de basse densité oxydées (LDLox), le récepteur de type lectine des LDLox (LOX-1), est fortement exprimé dans les lésions athérosclérotiques humaines et dans l’aorte de rats diabétiques, suggérant un rôle clé de LOX-1 dans la pathogénèse de l’athérosclérose diabétique. Au vu du rôle potentiel de la LPL macrophagique et du LOX-1 dans l’athérosclérose associée au diabète de type 2, nous avons évalué la régulation de ces deux molécules pro-athérogéniques par des facteurs métaboliques et inflammatoires augmentés dans le diabète, soit la leptine, l’acide linoléique (LA) et la protéine C-réactive (CRP). Nos résultats démontrent que : 1) Dans les cellules endothéliales aortiques humaines (HAECs), LA augmente l’expression protéique de LOX-1 de façon temps- et dose-dépendante; 2) La pré-incubation de HAECs avec des antioxydants et des inhibiteurs de la NADPH oxydase, de la protéine kinase C (PKC) et du facteur nucléaire-kappa B (NF-kB), inhibe l’effet stimulant de LA sur l’expression protéique de LOX-1; 3) Dans les HAECs traitées avec LA, on observe une augmentation d’expression des isoformes classiques de la PKC; 4) LA augmente de manière significative l’expression génique de LOX-1 ainsi que la liaison des protéines nucléaires extraites des HAECs à la séquence régulatrice NF-kB présente dans le promoteur du gène de LOX-1; 5) LA augmente, via LOX-1, la captation des LDLox par les cellules endothéliales. Pris dans leur ensemble, ces résultats démontrent que LA augmente l’expression endothéliale de LOX-1 in vitro et appuient le rôle clé de LA dans la dysfonction endothéliale associée au diabète. Au vu de nos études antérieures démontrant qu’une expression accrue de LPL macrophagique chez les patients diabétiques de type 2 et que l’augmentation de facteurs métaboliques dans cette maladie, soit l’homocystéine (Hcys), les acides gras et les produits terminaux de glycation (AGE), accroissent l’expression de la LPL macrophagique, nous avons par la suite déterminé l’effet, in vitro, de deux autres facteurs métaboliques et inflammatoires surexprimés dans le diabète, soit la leptine et la CRP, sur l’expression de la LPL macrophagique. Les concentrations plasmatiques de leptine sont élevées chez les patients diabétiques et sont associées à un accroissement des risques cardiovasculaires. Nous avons démontré que : 1) Dans les macrophages humains, la leptine augmente l’expression de la LPL, tant au niveau génique que protéique; 2) L’effet stimulant de la leptine sur la LPL est aboli par la pré-incubation avec un anticorps dirigé contre les récepteurs à la leptine (Ob-R), des inhibiteurs de la PKC et des antioxydants; 3) La leptine augmente l’expression membranaire des isoformes classiques de la PKC et la diminution de l’expression endogène de la PKC, abolit l’effet de la leptine sur l’expression de la LPL macrophagique; 4) Dans les macrophages murins, la leptine augmente le taux de synthèse de la LPL et augmente la liaison de protéines nucléaires à la séquence protéine activée-1 (AP-1) du promoteur du gène de la LPL. Ces observations supportent la possibilité que la leptine puisse représenter un facteur stimulant de la LPL macrophagique dans le diabète. Finalement, nous avons déterminé, in vitro, l’effet de la CRP sur l’expression de la LPL macrophagique. La CRP est une molécule inflammatoire et un puissant prédicteur d’événements cardiovasculaires. Des concentrations élevées de CRP sérique sont documentées chez les patients diabétiques de type 2. Nous avons démontré que : 1) Dans les macrophages humains, la CRP augmente l’expression de la LPL au niveau génique et protéique et la liaison de la CRP aux récepteurs CD32 est nécessaire pour médier ses effets; 2) La pré-incubation de macrophages humains avec des antioxydants, des inhibiteurs de la PKC et de la protéine kinase mitogénique activée (MAPK), prévient l’induction de la LPL par la CRP; 3) La CRP augmente l’activité de la LPL, la génération intracellulaire d’espèces radicalaires oxygénées (ROS), l’expression d’isoformes classiques de la PKC et la phosphorylation des kinases extracellulaires régulées 1/2 (ERK 1/2); 4) Les macrophages murins traités avec la CRP démontrent une augmentation de la liaison des protéines nucléaires à la séquence AP-1 du promoteur du gène de la LPL. Ces données suggèrent que la LPL puisse représenter un nouveau facteur médiant les effets délétères de la CRP dans la vasculopathie diabétique. Dans l’ensemble nos études démontrent le rôle clé de facteurs métaboliques et inflammatoires dans la régulation vasculaire de la LPL et du LOX-1 dans le diabète. Nos données suggèrent que la LPL et le LOX-1 puissent représenter des contributeurs clé de l’athérogénèse accélérée associée au diabète chez l’humain. Mots-clés : athérosclérose, maladies cardiovasculaires, diabète de type 2, macrophage, LPL, cellules endothéliales, LOX-1, stress oxydatif, leptine, LA, CRP.

Science et fiction dans trois récits de voyage sur la Lune

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Stadt - Planung - Studium, Perspektive 21

Die Veröffentlichung ist eine Dokumentation des Abschiedskolloquiums für Prof. Klaus Pfromm. Sie enthält von Klaus Pfromm formulierte Thesen, zugehörige Koreferate von Hochschulkollegen und Absolventen des Fachbereichs Stadtplanung, Landschaftsplanung der Gh Kassel sowie Zusammenfassungen der Diskussionen zu drei Themenblöcken: 1. Gleichzeitigkeit von Schrumpfung und Wachstum (mit Beiträgen von Dipl.-Ing. Regina Sonnabend zur ostdeutschen Perspektive und Prof. Dr. Klaus Kunzmann zur Internationalisierung) 2. Das Verschwinden der Städte in der Region (mit einem Beitrag von Prof. Dr. Ulf Hahne zur Un-erhörten Herausforderung Regionalentwicklung) 3. Planung und Deregulierung (mit Beiträgen von Prof. Dr. Dieter Frick und Dipl.-Ing. Andrea Sölle zum Themenfeld Deregulierung, öffentlich-privaten Partnerschaften und Planung)

Realitätsnähe von Kinderfernsehprogrammen und geschlechterspezifische Fernsehnutzungspräferenzen

Überblick über die Arbeit: "Die Notwendigkeit deutscher Kinderfernseh- und -filmproduktion ist unbestritten. Sie sind die Voraussetzung dafür, dass Kinder im Fernsehen ihre eigene Lebenswirklichkeit wiederfinden und zur Reflexion dieser Wirklichkeit angeregt werden."(Rosenbaum 2000) Kinderfernsehexperten wie Uwe Rosenbaum (Landessenderdirektor des Südwestrundfunks Rheinland-Pfalz) oder Armin Maiwald (Geschäftsführer der Flash Filmstudio GmbH, Produzent und Regisseur vieler Sachgeschichten der Sendung mit der Maus) vertreten die Meinung, dass in Deutschland mehr Kinderprogramm mit Kindern produziert werden müsse, die in Deutschland wohnen. Sie sind dabei auch der Meinung, Realprogramm sei qualitativ hochwertiger und damit für Kinder besser, als einseitiges, triviales Zeichentrickprogramm. Der Teil 1 greift diesen Diskurs auf und beschreibt ihn. Einen Beitrag zu diesem Diskurs möchte die Frageleisten, welche Darstellungsformen von Welt vom expliziten Kinderfernsehen angeboten werden und welche davon Kinder bevorzugen. Das Material einer systematischen Fernsehprogrammanalyse, die von den Nutzungspräferenzen der Kinder ausgeht, kann dabei helfen. Dabei konzentriere ich mich auf die zwei Aspekte "Animation" und "real", da der Diskurs Realfilm als qualitativ hochwertig ansieht und Animation in dieser Hinsicht das genaue Gegenteil darstellt. Dabei ist ein zentrales Ergebnis der Analyse, dass sich die Nutzungspräferenzen der Jungen und Mädchen in bezug auf realitätsnahes Programm sehr unterscheiden: Jungen sehen eher Zeichentrickprogramm und Mädchen sehen eher Realformate wie z.B. Soap-Operas. Das legt nahe, die Diskussion um Realitätsnähe im Kinderfernsehen aus geschlechterspezifischer Sicht zu betrachten und die Fragestellung der Arbeit dahingehend neu zu formulieren. Der zweite Teil der Arbeit sortiert zunächst die Begriffe "Realitätsnähe", "Realfilm" und "Zeichentrick", die im ersten Teil eingeführt wurden und trennt sie von einander. Die "Jährliche Bestandsaufnahme zum Kinderfernsehen - qualitative und quantitative Fernsehprogrammanalyse in der Sicht der Kinder" dient dazu, im Kinderfernsehen die Spuren des Diskurses wieder zu finden. Die systematische Suche nach solchen Programmen macht es nötig, mit Hilfe operationalisierter Begriffe, Fernsehprogramm zu kodieren. Dabei bieten sich bereits vorhandene Kodes zur Realitätsnähe an. Für die Auswertung sind zudem auch Zugänge über weitere Kodes wie z.B. Information/ Unterhaltung oder Fiction/ Non-Fiction möglich. Die Ansätze in Teil 1 und 2 waren bis dahin umgangssprachliche Formulierungen, deshalb folgt im dritten Teil der Arbeit ein Exkurs in die Theorie, um den Begriff der Realitätsnähe im Fernsehen theoretisch zu begründen und um Realfilm und Animation theoretisch zu beschreiben. Zwei Themenfelder sind hierbei wesentlich: Das erste Themenfeld behandelt die Wirklichkeitskonstruktion im Fernsehen mit den Autoren Alfred Schütz, Thomas Luckmann und Jürgen Fritz. Das Wesentliche in diesem Abschnitt ist der Versuch Realfilm und Zeichentrick als geschlossene Sinngebiete wie "reale Welt" und "Spielwelt" zu verstehen, da geschlossenen Sinngebieten spezifische, eigene Erlebnis- und Erkenntnisstile zugrunde liegen. Fazit dieser Überlegung ist, dass Realfilm und Zeichentrick einander nicht über- oder untergeordnet sind, sondern formal nebeneinander mit unterschiedlichen Erkenntnis- und Erlebnisstilen in Erscheinung treten, bzw. in ihnen unterschiedliche Erlebnis- und Erkenntnisstile angelegt sind. Das zweite Themenfeld widmet sich der von David Buckingham so genannten "Perceived Reality", die nach der Wahrnehmung der Kinder von Wirklichkeit im Fernsehen fragt. Dabei geht es um die Frage, wie Kinder die Realität des Fernsehens beurteilen. Ein Fazit ist hierbei, dass Kinder an Fernsehsendungen keine allgemeingültige Messlatte anlegen, um die Realitätsnähe zu bestimmen, sondern Kinder handeln die Realitätsnähe von Sendungen und deren Bewertung in sozialen Kontexten mit Peers und Erwachsenen je nach Situation aus. Der vierte Teil der Arbeit wertet die Kodierung aus dem zweiten Teil aus und präsentiert Ergebnisse. In diesem Teil werden verschiedene Auswertungsverfahren ausprobiert, um Muster in der Rezeption und im Ein- und Ausschaltverhalten der Kinder in bezug auf Realitätsnähe zu finden. Nachdem Überblick über das Angebot an realitätsnahem Kinderfernsehprogramm, folgt die Auswertung der Nutzung des Kinderprogramms. Hierbei steht die Frage im Vordergrund, in welchem Ausmaß Kinder realitätsnahe Programme nutzen und welche geschlechterspezifischen Unterschiede es in der Nutzung Formate "Animation" und "real" gibt. Im Groben werden in diesem Kapitel zahlreiche Listen präsentiert, Sendungen beschrieben und vor allem unterschiedliche Altersgruppen sowie Geschlechter berücksichtigt. Eines der auffälligsten Merkmale wird sein, dass Jungen in Bezug auf die eingangs eröffneten Begriffe andere Präferenzen und Fernsehnutzungsmuster zeigen als Mädchen. Im Gegensatz zu Mädchen sehen die Jungen eher weniger Realprogramm und eher mehr Animationsprogramm. Kinder im Fernsehen stehen stellvertretend für Muster und Typen von Kindern der realen Welt. Das legitimiert anhand der Typologie der Kinder nach Freizeitmustern , nach diesen Kindertypen im Fernsehen und bei den Zuschauern zu suchen. Ein Ergebnis bestätigte die Beobchtung, dass Mädchen neben Realprogramm auch Zeichentrick sehen, und Jungen nur Zeichentrick. Anhand der bis dort gewonnenen Ergebnisse und zweier Beispiele aus dem Schulalltag folgt abschließend in Teil 5 ein pädagogisches Fazit. Der Umgang von Jungen mit Medien wird häufig problematisiert und so wie es sich in den Ergebnissen dieser und anderer Arbeiten wie der PISA2000-Studie oder in der Typologie der Freizeitmuster darstellt, könnte man durchaus den Eindruck gewinnen, dass Jungen eine schwierige Beziehung zu Medien haben. Deshalb muss man sich vermutlich zunächst eingestehen, dass Jungen eher Zeichentrick und Mädchen eher Soaps gucken, um danach Jungen emphatisch in Bezug auf ihre Mediennutzungsmuster zu begegnen und ihre Vorlieben nicht zu trivialisieren oder zu verurteilen. Das hat pädagogische Bedeutung für die Schule, wie die beiden Beispiele zeigen.

Eduard Wechssler (1869-1949): Im Dienste der deutschen Nation

Der Berliner Professor Eduard Wechssler ist einer der wichtigsten und Vertreter der romanistischen „Kultur- und Wesenskunde“ Frankreichs in der Zeit von 1914 bis 1933. Die vorliegende Untersuchung rekonstruiert seine Biographie und Bibliographie und stellt sie in den politischen, intellektuellengeschichtlichen, bildungspolitischen und disziplingeschichtlichen Zusammenhang der Epoche. Sie fragt außerdem nach den Vorstellungen von Frankreich, die Wechssler verbreitete, nach dem Ziel seiner Bemühungen, das „Wesen des Deutschen und des Franzosen“ zu beschreiben und – unabdingbar – nach seiner tatsächlichen Beziehung zum Nationalsozialismus. Das umfassendste Werk Wechsslers, „Esprit und Geist“ (1927), eine Anleitung für Lehrer und Studenten und wichtigster Ausdruck der „Wesenskunde“, findet besondere Beachtung. Sein deklariertes Hauptziel war es, den Nachbarn und durch ihn wiederum sich selbst besser kennen zu lernen, um den Krieg, wenn auch verspätet, wenigstens auf anderem Niveau, doch noch zu gewinnen. „Esprit und Geist“ dient in dieser Studie als Grundlage für die Beschreibung von Genese und Entwicklung der Ideen Wechsslers durch sein schriftliches Gesamtwerk hindurch. Aufschlussreich sind in diesem Zusammenhang auch die Reaktionen auf dieses Buch, z.B. von Henri Lichtenberger, Félix Bertaux, Victor Klemperer, Benedetto Croce, Hermann Platz, Fritz Schalk u.a. Eine ausführliche Darstellung der „Conférences françaises“, zu denen Wechssler zwischen 1926 und 1934 französische Schriftsteller und Philosophen ans Romanische Seminar der Universität Berlin einlud, um den Studenten und sonstigen Interessierten das „junge Frankreich“ nahe zu bringen, zeigt die Bedeutung dieser Veranstaltung im Rahmen des kulturellen Austausches zur Zeit der Weimarer Republik. Abschließend findet Wechsslers Tätigkeit als Leiter des Instituts für Portugal und Brasilien zwischen 1936 und 1939 Erwähnung, das offiziell die Aufgabe hatte, die kulturellen Beziehungen zwischen Portugal und Brasilien auf der einen und Deutschland auf der anderen Seite zu pflegen.

Adaptaci??n del ??Cuestionario de Experiencias de Recuperaci??n?? a una muestra espa??ola

Resumen tomado de la publicaci??n

Estado del arte acerca de las discusiones teóricas sobre soberanía del estado y la unión monetaria europea entre 2002 - 2010. Caso: El Reino Unido

El siguiente trabajo tiene como objetivo el Estado del arte acerca de la discusión teórica de la repercusión de la unión monetaria en el principio de soberanía nacional, específicamente el caso de Gran Bretaña, ya que éste es el único país que expresa abiertamente su incertidumbre referente a algún tipo de amenaza a su soberanía. Se pretende precisar si existen criterios concluyentes, o por el contrario determinar si no hay claridad con respecto al futuro de Gran Bretaña como miembro de la unión monetaria.A partir de lo anterior, se plantean como sus propósitos particulares construir un marco conceptual acerca de la soberanía. Este estado del arte se inicia con citas de los principales autores de finales de siglo XVII y XVIII y finaliza con las posiciones conceptuales aportadas por los teóricos modernos motivados por el nacimiento de la Unión Europea como un nuevo orden político. Entre las que se citan: modelo centrico o intergubernamentalista, modelo de gobernabilidad multi-nivel, modelo neo-funcionalista y modelo federalista. Igualmente, el trabajo, busca desarrollar un marco conceptual sobre Unión Monetaria y su evolución hasta el logro de una unión fiscal europea en el periodo de 1950-2010, establecer las relaciones teóricas entre Soberanía del Estado y Unión Monetaria y por último realizar un análisis histórico hermenéutico de la Unión Europea y el caso del Reino Unido de acuerdo a las relaciones evidenciadas en los apartados teóricos entre soberanía del Estado y Unión Monetaria.

Ideación suicida y algunos factores biopsicosociales asociados con estas en pacientes adultos con leucemia, linfomas, cáncer gástrico o cáncer colorrectal Informe de investigación

El cáncer es una de las enfermedades con mayor impacto en la población mundial, debido a que genera alteraciones en las áreas de ajuste de los individuos, su núcleo familiar y social circundante. El presente estudio tiene como objetivo establecer la prevalencia de ideación suicida en pacientes con cáncer de tejidos blandos (leucemias y linfomas) y cáncer gástrico (colorectal). Fue un estudio exploratorio descriptivo, de la línea de investigación en Psicooncología y Cuidado Paliativo a la cual pertenece el proyecto: “Conducta suicida (ideación suicida, intención suicida y suicidio frustrado) y factores biopsicosociales asociadas a esta en pacientes con cáncer”. La población que participó en este estudio fueron pacientes adultos del Centro de Investigaciones oncológicas de la clínica San Diego CIOSAD. De esta investigación se puede concluir que la prevalencia de ideación suicida en pacientes con estos tipos de cáncer es de 4.9% (N=10). Los factores asociados a la ideación suicida fueron: número de hijos, dolor y ansiedad en la última semana y estrato socioeconómico

Validación diagnóstica del test neural 1 para el síndrome de túnel del carpo

El objetivo de este estudio fue realizar una prueba de validez diagnostica del test neural 1 para el diagnóstico del Síndrome de Túnel del Carpo (STC) utilizando como prueba de referencia o de oro el test de conducción nerviosa. En este estudio participaron 115 sujetos, 230 manos con sospecha clínica de STC quienes fueron evaluados con el test de conducción nerviosa y el test neural 1. Se encontró una sensibilidad del 93.0% (IC 95%:88,21-96,79) y una especificidad del 6,67% (IC 95%:0,0-33,59), razón de verosimilitud positiva fue de 1,00 y razón de verosimilitud negativa de 1,05. Valor predictivo positivo de 86,9% y un valor predictivo negativo de 12,5%. Se concluye que el test neural 1 es una prueba clínica de alta sensibilidad y baja especificidad de gran utilidad para el monitoreo e identificación del STC. Es un procedimiento para el diagnóstico clínico de bajo costo que puede incluirse en los exámenes de rutina de los trabajadores como complemento a las pruebas clínicas sugeridas por las Gatiso para dar mayor precisión a la identificación temprana del STC. Se sugiere combinarla con otros test de mayor especificidad para ser aplicada en trabajadores en condiciones de riesgo o que presenten síntomas en miembros superiores y realizar otros estudios en donde participen sujetos sin diagnóstico clínico del STC.

Estudio de factibilidad para el montaje de una planta premezcladora de concreto en San Juan de Pasto Nariño

Estudio de Factibilidad para el montaje y puesta en producción de una Planta de Concreto de Cemento en la ciudad de San Juan de Pasto, la cual estará capacitada para producir y distribuir Concreto Premezclado de las características

A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Angiorresonancia versus angiografía por sustracción digital en el seguimiento de aneurismas intracraneales embolizados. Comparación del desempeño diagnóstico

Introducción: La DSA es el método de elección para el seguimiento de pacientes con aneurismas intracraneales embolizados; esta se puede asociar a complicaciones incapacitantes o mortales. La MRA se ha propuesto como método alternativo por menor costo y menos morbi-mortalidad, aunque su desempeño diagnóstico permanece en discusión debido al desarrollo de nuevos protocolos, resonadores más potentes y nuevas aplicaciones de la DSA. Metodología: Exploramos la literatura hasta la actualidad y comparamos el desempeño diagnóstico de la MRA con la DSA para detectar flujo residual posterior a la embolización terapéutica de aneurismas intracraneales. Realizamos una revisión sistemática de la literatura y meta-análisis basados en 34 artículos detectados en la búsqueda que incluyó las bases de datos PubMed, Scopus, ScIELO y BVS. Resultados: La TOF-MRA demostró sensibilidad de 86.8% (84.3%-89.1%) y especificidad de 91.2% (89%-93.1%); la SROC para TOF-MRA demostró un AUC de 0.95. El desempeño de la CE-MRA demostró sensibilidad de 88.1% (84.6%-91.1%) y especificidad de 89.1% (85.7%-91.9%); la SROC presentó una AUC de 0.93. El análisis estratificado por potencia del resonador encontró que la TOF-MRA tiene mejor desempeño con el resonador de 3T, aunque no es estadísticamente significativo. La concordancia interobservador con TOF-MRA y CE-MRA fue moderada a muy buena. Discusión: El desempeño diagnóstico de la MRA en el seguimiento de aneurismas intracraneales embolizados demostró ser bueno, con sensibilidad mayor a 84%, siendo ligeramente mejor con TOF-MRA, sin lograr reemplazar la DSA. Sin embargo, los resultados deben ser evaluados con precaución por la heterogeneidad de los resultados de los estudios incluidos. (Abreviaturas: DSA: Angiografía por Sustracción Digital; MRA: Angiografía por Resonancia Magnética; TOF-MRA: Angiorresonancia por Tiempo de Vuelo; CE-MRA: Angiorresonancia contrastada).