Sistema de liberación de fármacos antineoplásicos basados en nanopartículas sitio-dirigidas con campos magnéticos.

Tesis (Maestría en Ciencias con orientación en Farmacia) UANL, 2014.

Evaluación del desempeño de líquidos lónicos como solventes para fármacos hidrofílicos y su aplicación en procesos de microextracción de fase líquida.

Tesis (Doctorado en Ciencias con Orientación Terminal en Química Biomédica) UANL, 2013.

Evaluación de la conectividad cerebral bajo fármacos mediante análisis no lineal del EEG

Màster Oficial en Enginyeria Biomèdica

Implicación del polimorfismo genético del transportador de serotonina (5-htt) en la susceptibilidad a la depresión mayor

Introducción. La depresión mayor es una enfermedad frecuente y compleja de origen poligénico. Dada su importancia en la fisiopatología y terapéutica de la enfermedad, se ha demostrado que el gen que codifica para el transportador de serotonina (5-HTT) está asociado con el desarrollo de la enfermedad. Se realizó un estudio para evaluar la asociación entre polimorfismos del gen 5-HTT y trastorno depresivo mayor. Métodos. Estudio de casos y controles pareados 1:1. Los participantes se clasificaron a partir de la entrevista estructurada del DSM-IV-TR. Los resultados fueron analizados con OR de McNemar y ji-cuadrado y pruebas exactas pareadas. Se utilizó la regresión logística condicional. Se evaluó la presencia de Equilibrio de Hardy-Weinberg con ji-cuadrado de Pearson. Resultados. Se evaluaron 69 casos y 69 controles, cuyas características socio-demográficas y clínicas fueron similares a lo reportado previamente en la literatura. La muestra se encontraba en equilibrio de Hardy-Weinberg. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre trastorno depresivo mayor y polimorfismos del gen 5-HTT en general, aunque se encontró la asociación en sujetos de 37 años y menos. Conclusión. Los resultados son similares a lo previamente reportado por otros estudios en pacientes colombianos con trastorno bipolar, lo cual sugiere que en esta población no hay asociación entre trastornos afectivos y polimorfismos del gen 5-HTT. Se necesitan más estudios en el área.

A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Los fármacos, imprescindibles para la salud e indicadores de las diferencias Norte-Sur.

Se aprovecha la oportunidad que brinda la nueva asignatura de bachillerato 'ciencias para el mundo contemporáneo' para hacer una reflexión sobre las finalidades de la educación científica así como para mostrar una posible unidad didáctica sobre los fármacos, su fabricación y utilización. Dicha unidad aborda contenidos tan diversos como el sistema inmune y su funcionamiento, los distintos tipos de fármacos: vacunas, antibióticos o analgésicos, su relación con la 'medicina verde', el significado de los genéricos y las patentes o la diferencia dramática en su disponibilidad y uso entre países del Primer Mundo y el resto, todo ello acompañado de una serie de actividades didácticas enfocadas a conseguir la alfabetización científica del alumnado.

Desarrollo de tutoriales interactivos para el aprendizaje de la nomenclatura sistemática de los fármacos.

Todo el trabajo se encuentra publicado en la URL: http://farmaceutica.usal.es. ha sido sometido a evaluadores en la materia por parte del Servicio de Publicaciones de la Universidad de Salamanca y su informe ha sido positivo para una próxima publicación en cd-rom

Gráficos moleculares en Internet : un recurso para facilitar el estudio conformacional de los fármacos.

Realizado en la Facultad de Farmacia de Salamanca, por 2 profesores del centro, para las asignaturas de Química Orgánica, Química Farmacéutica y Farmoquímica Molecular. Sus objetivos eran, a través de una aplicación Web, poner al servicio de la comunidad universitaria, unos tutoriales de alta calidad estimulando a los alumnos en el estudio de los aspectos tridimensionales de los compuestos orgánicos. El tutorial tiene una introducción al concepto de la conformación y cuatro módulos dedicados al estudio de distintos compuestos: lineales, cíclicos, bicíclicos y heterocíclicos. Los materiales elaborados son: un CD de la Nomenclatura de los fármacos, editado por Ediciones Universidad Salamanca y la aplicación Web. Se realizó un análisis diagnóstico orientado a conocer la aceptación de estas metodologías. Los estudiantes consideraron que es una herramienta novedosa y muy útil en el aprendizaje de conceptos y familiarización con los modelos tridimensionales. Como consecuencia de la oferta adicional de los contenidos on-line, el número de alumnos matriculados en la asignatura Farmacoquímica molecular ha aumentado en 12 alumnos respecto al curso anterior.

El déficit de atención sin fármacos : una guía para padres y docentes.

Resumen basado en el de la publicación. Incluye fichas para el registro de conductas asociadas al trastorno de déficit de atención

Fármacos y medicamentos en el siglo XXI.

Este artículo pertenece a un monográfico sobre química

Sistemas mucoadesivos de administração de fármacos na cavidade oral : mecanismo de mucoadesão e polímeros mucoadesivos

Este artigo de revisão pretende descrever o mecanismo, referenciando os estádios de adesão e os factores que afectam o mecanismo. Considerando que este é um mecanismo complexo e bastante dinâmico, são ainda referidas teorias propostas por grupos de investigadores na expectativa de explicar tal mecanismo. Nos últimos anos, aspectos farmacêuticos relacionados com a mucoadesão têm sido muito salientados na literatura, uma vez que podem constituir uma possível solução para problemas de biodisponibilidade que resultam de uma curta permanência da forma farmacêutica no local de absorção. Por último, foi elaborada uma revisão sobre os polímeros bioadesivos e suas características físico-químicas e as respectivas vantagens resultantes da sua aplicação sob o ponto de vista farmacêutico, bem como o desenvolvimento de polimeros bioadsivos de segunda geração, nomeadamente polimeros contendo grupos tiolato, lectinas e proteinas fimbriais.

O fraccionamento de comprimidos no ajuste posológico de fármacos : exemplo do Diazepam

A prática de fraccionamento de comprimidos é realizada pela população em geral, como forma de ajuste posológico, para facilitar a deglutição ou reduzir os custos. No caso do diazepam esta questão revela enorme importância, uma vez que existe frequentemente a necessidade de ajuste da sua dosagem, devendo ser determinada individualmente e de acordo com o tipo de tratamento. O principal objectivo do presente trabalho foi avaliar o impacto do fraccionamento de diferentes formulações de comprimidos de diazepam disponíveis no mercado na uniformidade de teor das duas fracções obtidas. Após fraccionamento dos comprimidos, foi avaliada a massa e o teor em substância activa nas duas fracções obtidas. Foram adicionalmente determinados alguns parâmetros físicos dos comprimidos de diazepam (friabilidade, dureza, diâmetro e tempo de desagregação). Os resultados demonstraram uma elevada variação do teor de diazepam nas fracções dos diferentes medicamentos analisados, o que revela que o processo de fraccionamento de comprimidos não representa uma forma eficaz de se obterem as doses pretendidas. O medicamento Metamidol® foi o que apresentou maior variação, o que pode ser parcialmente explicado pelo maior valor de dureza deste comprimidos.

A nanotecnologia aplicada à veiculação de fármacos: estudos de desenvolvimento da formulação e caracterização

O ácido azelaico é um fármaco com actividade bacteriostática para muitos microorganismos sendo por isso frequentemente aplicado no tratamento do acne. Porém, às formulações tópicas deste fármaco estão geralmente associados alguns efeitos adversos e fracas adesões à terapêutica. Assim, a nanotecnologia pode ser aqui considerada como uma estratégia inovadora para ultrapassar os obstáculos anteriores. O objectivo deste estudo centrou-se no desenvolvimento e caracterização de nanopartículas de PLGA contendo o ácido azelaico. As nanopartículas foram produzidas através do método modificado de emulsificação/difusão do solvente e posteriormente incluídas num gel de Carbopol 940. Foram caracterizados vários parâmetros da formulação tais como potencial zeta, tamanho da partícula e eficiência de encapsulação. O tamanho médio das partículas foi de 378,63 nm (com I.P. cerca de 0,09) e o potencial zeta foi de -7,82 mV. Aeficiência de encapsulação do ácido azelaico foi de 76 ± 3,81%. Consequentemente, estas nanopartículas poderão ser consideradas ferramentas úteis para a veiculação do ácido azelaico.

Utilização de modelos farmacocinéticos de base fisiológica no desenvolvimento de novos fármacos

Nas últimas décadas tem-se verificado um aumento bastante acentuado da utilização de modelos in vitro e in silico para a obtenção de dados que permitem aumentar a eficácia de programas de desenvolvimento de novos fármacos. Actualmente são utilizados dois tipos de modelos para descrever a farmacocinética de compostos químicos em função do tempo: modelos empíricos farmacocinéticos e modelos farmacocinéticos baseados na fisiologia (PBPK). Modelos PBPK assumem que o corpo humano interage com os compostos químicos como um sistema integrado, pelo que um evento que ocorre numa zona do corpo poderá influenciar um evento a ocorrer noutra zona, aparentemente distinta. Estes modelos assumem que o organismo humano é constituído por “compartimentos” que representam fisiologicamente os órgãos, tecidos e outros espaços fisiológicos. Para a correcta utilização destes modelos é necessário determinar a estrutura do modelo e as suas características, escrever equações que o caracterizem, bem como definir e estimar os parâmetros deste. Estes modelos têm vindo a ser usados no campo toxicológico e farmacêutico cada vez com maior frequência. No futuro poder-se-ão transformar numa ferramenta universal.

Administração tópica de fármacos : das restrições aos desafios

A pele é um órgão do corpo humano que apresenta diversas funções, sendo a sua principal característica actuar como barreira protectora. Esta é constituída por três camadas, sendo a mais externa a responsável pela sua principal função. A pele permite a administração de vários medicamentos como anti-inflamatórios, antifúngicos, antivíricos, entre outros, que podem ser utilizados quer a nível tópico (com recurso a cremes, géis, pomadas, etc) ou a nível sistémico, com recurso a sistemas transdérmicos. A via tópica apresenta como principal vantagem evitar o efeito de primeira passagem e melhorar a adesão do doente à terapêutica, no entanto, pode levar à ocorrência de irritações ou alergias na pele e também não permite a administração de fármacos de grandes dimensões. As diferentes formas farmacêuticas, devido às suas características, têm a capacidade de favorecer ou condicionar a permeação dos fármacos ao nível da pele. Existe uma influência directa entre a formulação galénica e as características físico-químicas dos fármacos na permeação percutânea e portanto deve-se analisar ambos os parâmetros no momento das suas escolhas. Existem diversos medicamentos, formas farmacêuticas e sistemas terapêuticos, como é o caso dos lipossomas, micro e nano emulsões, nanoparticulas e microesponjas que são possíveis de utilizar ao nível da pele permitindo assim atingir os melhores objectivos e contornar determinados obstáculos que as formas farmacêuticas convencionais possuem.