Novel loci for adiponectin levels and their influence on type 2 diabetes and metabolic traits: a multi-ethnic meta-analysis of 45,891 individuals.

Circulating levels of adiponectin, a hormone produced predominantly by adipocytes, are highly heritable and are inversely associated with type 2 diabetes mellitus (T2D) and other metabolic traits. We conducted a meta-analysis of genome-wide association studies in 39,883 individuals of European ancestry to identify genes associated with metabolic disease. We identified 8 novel loci associated with adiponectin levels and confirmed 2 previously reported loci (P = 4.5×10(-8)-1.2×10(-43)). Using a novel method to combine data across ethnicities (N = 4,232 African Americans, N = 1,776 Asians, and N = 29,347 Europeans), we identified two additional novel loci. Expression analyses of 436 human adipocyte samples revealed that mRNA levels of 18 genes at candidate regions were associated with adiponectin concentrations after accounting for multiple testing (p<3×10(-4)). We next developed a multi-SNP genotypic risk score to test the association of adiponectin decreasing risk alleles on metabolic traits and diseases using consortia-level meta-analytic data. This risk score was associated with increased risk of T2D (p = 4.3×10(-3), n = 22,044), increased triglycerides (p = 2.6×10(-14), n = 93,440), increased waist-to-hip ratio (p = 1.8×10(-5), n = 77,167), increased glucose two hours post oral glucose tolerance testing (p = 4.4×10(-3), n = 15,234), increased fasting insulin (p = 0.015, n = 48,238), but with lower in HDL-cholesterol concentrations (p = 4.5×10(-13), n = 96,748) and decreased BMI (p = 1.4×10(-4), n = 121,335). These findings identify novel genetic determinants of adiponectin levels, which, taken together, influence risk of T2D and markers of insulin resistance.

Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.

To identify previously unknown genetic loci associated with fasting glucose concentrations, we examined the leading association signals in ten genome-wide association scans involving a total of 36,610 individuals of European descent. Variants in the gene encoding melatonin receptor 1B (MTNR1B) were consistently associated with fasting glucose across all ten studies. The strongest signal was observed at rs10830963, where each G allele (frequency 0.30 in HapMap CEU) was associated with an increase of 0.07 (95% CI = 0.06-0.08) mmol/l in fasting glucose levels (P = 3.2 x 10(-50)) and reduced beta-cell function as measured by homeostasis model assessment (HOMA-B, P = 1.1 x 10(-15)). The same allele was associated with an increased risk of type 2 diabetes (odds ratio = 1.09 (1.05-1.12), per G allele P = 3.3 x 10(-7)) in a meta-analysis of 13 case-control studies totaling 18,236 cases and 64,453 controls. Our analyses also confirm previous associations of fasting glucose with variants at the G6PC2 (rs560887, P = 1.1 x 10(-57)) and GCK (rs4607517, P = 1.0 x 10(-25)) loci.

Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile.

Genome-wide association studies have identified 32 loci influencing body mass index, but this measure does not distinguish lean from fat mass. To identify adiposity loci, we meta-analyzed associations between ∼2.5 million SNPs and body fat percentage from 36,626 individuals and followed up the 14 most significant (P < 10(-6)) independent loci in 39,576 individuals. We confirmed a previously established adiposity locus in FTO (P = 3 × 10(-26)) and identified two new loci associated with body fat percentage, one near IRS1 (P = 4 × 10(-11)) and one near SPRY2 (P = 3 × 10(-8)). Both loci contain genes with potential links to adipocyte physiology. Notably, the body-fat-decreasing allele near IRS1 is associated with decreased IRS1 expression and with an impaired metabolic profile, including an increased visceral to subcutaneous fat ratio, insulin resistance, dyslipidemia, risk of diabetes and coronary artery disease and decreased adiponectin levels. Our findings provide new insights into adiposity and insulin resistance.

Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height.

Using genome-wide data from 253,288 individuals, we identified 697 variants at genome-wide significance that together explained one-fifth of the heritability for adult height. By testing different numbers of variants in independent studies, we show that the most strongly associated ∼2,000, ∼3,700 and ∼9,500 SNPs explained ∼21%, ∼24% and ∼29% of phenotypic variance. Furthermore, all common variants together captured 60% of heritability. The 697 variants clustered in 423 loci were enriched for genes, pathways and tissue types known to be involved in growth and together implicated genes and pathways not highlighted in earlier efforts, such as signaling by fibroblast growth factors, WNT/β-catenin and chondroitin sulfate-related genes. We identified several genes and pathways not previously connected with human skeletal growth, including mTOR, osteoglycin and binding of hyaluronic acid. Our results indicate a genetic architecture for human height that is characterized by a very large but finite number (thousands) of causal variants.

A genome-wide association search for type 2 diabetes genes in African Americans.

African Americans are disproportionately affected by type 2 diabetes (T2DM) yet few studies have examined T2DM using genome-wide association approaches in this ethnicity. The aim of this study was to identify genes associated with T2DM in the African American population. We performed a Genome Wide Association Study (GWAS) using the Affymetrix 6.0 array in 965 African-American cases with T2DM and end-stage renal disease (T2DM-ESRD) and 1029 population-based controls. The most significant SNPs (n = 550 independent loci) were genotyped in a replication cohort and 122 SNPs (n = 98 independent loci) were further tested through genotyping three additional validation cohorts followed by meta-analysis in all five cohorts totaling 3,132 cases and 3,317 controls. Twelve SNPs had evidence of association in the GWAS (P<0.0071), were directionally consistent in the Replication cohort and were associated with T2DM in subjects without nephropathy (P<0.05). Meta-analysis in all cases and controls revealed a single SNP reaching genome-wide significance (P<2.5×10(-8)). SNP rs7560163 (P = 7.0×10(-9), OR (95% CI) = 0.75 (0.67-0.84)) is located intergenically between RND3 and RBM43. Four additional loci (rs7542900, rs4659485, rs2722769 and rs7107217) were associated with T2DM (P<0.05) and reached more nominal levels of significance (P<2.5×10(-5)) in the overall analysis and may represent novel loci that contribute to T2DM. We have identified novel T2DM-susceptibility variants in the African-American population. Notably, T2DM risk was associated with the major allele and implies an interesting genetic architecture in this population. These results suggest that multiple loci underlie T2DM susceptibility in the African-American population and that these loci are distinct from those identified in other ethnic populations.

Blood pressure loci identified with a gene-centric array.

Raised blood pressure (BP) is a major risk factor for cardiovascular disease. Previous studies have identified 47 distinct genetic variants robustly associated with BP, but collectively these explain only a few percent of the heritability for BP phenotypes. To find additional BP loci, we used a bespoke gene-centric array to genotype an independent discovery sample of 25,118 individuals that combined hypertensive case-control and general population samples. We followed up four SNPs associated with BP at our p < 8.56 × 10(-7) study-specific significance threshold and six suggestively associated SNPs in a further 59,349 individuals. We identified and replicated a SNP at LSP1/TNNT3, a SNP at MTHFR-NPPB independent (r(2) = 0.33) of previous reports, and replicated SNPs at AGT and ATP2B1 reported previously. An analysis of combined discovery and follow-up data identified SNPs significantly associated with BP at p < 8.56 × 10(-7) at four further loci (NPR3, HFE, NOS3, and SOX6). The high number of discoveries made with modest genotyping effort can be attributed to using a large-scale yet targeted genotyping array and to the development of a weighting scheme that maximized power when meta-analyzing results from samples ascertained with extreme phenotypes, in combination with results from nonascertained or population samples. Chromatin immunoprecipitation and transcript expression data highlight potential gene regulatory mechanisms at the MTHFR and NOS3 loci. These results provide candidates for further study to help dissect mechanisms affecting BP and highlight the utility of studying SNPs and samples that are independent of those studied previously even when the sample size is smaller than that in previous studies.

Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.

Levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, triglycerides and total cholesterol are heritable, modifiable risk factors for coronary artery disease. To identify new loci and refine known loci influencing these lipids, we examined 188,577 individuals using genome-wide and custom genotyping arrays. We identify and annotate 157 loci associated with lipid levels at P < 5 × 10(-8), including 62 loci not previously associated with lipid levels in humans. Using dense genotyping in individuals of European, East Asian, South Asian and African ancestry, we narrow association signals in 12 loci. We find that loci associated with blood lipid levels are often associated with cardiovascular and metabolic traits, including coronary artery disease, type 2 diabetes, blood pressure, waist-hip ratio and body mass index. Our results demonstrate the value of using genetic data from individuals of diverse ancestry and provide insights into the biological mechanisms regulating blood lipids to guide future genetic, biological and therapeutic research.

Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease.

Triglycerides are transported in plasma by specific triglyceride-rich lipoproteins; in epidemiological studies, increased triglyceride levels correlate with higher risk for coronary artery disease (CAD). However, it is unclear whether this association reflects causal processes. We used 185 common variants recently mapped for plasma lipids (P < 5 × 10(-8) for each) to examine the role of triglycerides in risk for CAD. First, we highlight loci associated with both low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and triglyceride levels, and we show that the direction and magnitude of the associations with both traits are factors in determining CAD risk. Second, we consider loci with only a strong association with triglycerides and show that these loci are also associated with CAD. Finally, in a model accounting for effects on LDL-C and/or high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels, the strength of a polymorphism's effect on triglyceride levels is correlated with the magnitude of its effect on CAD risk. These results suggest that triglyceride-rich lipoproteins causally influence risk for CAD.

Hoitohenkilökunnan käsityksiä yhteistoiminnallisesta hoitotyöstä

Opinnäytetyömme tarkoituksena oli kartoittaa hoitajien käsityksiä yhteistoiminnallisesta hoitotyöstä. Opinnäytetyömme teoriaosassa on käsitelty psykiatrista hoitotyötä laitosympäristössä, potilastyytyväisyyttä laitoshoidossa, psykiatrisen hoitotyön tarpeen- ja tavoitteiden määrittelyä, sen toteutusta, auttamismenetelmiä, potilaslähtöistä psykiatrisen hoitotyön mallia ja yhteistoiminnallisen hoitotyön kehittämishanketta. Tutkimusaineisto kerättiin Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin HYKS:n Psykiatriakeskuksen kahden suljetun osaston hoitohenkilökunnalta essee-vastauksina. Aineisto käsittää 32:n osastolla tutkimuksen ajankohtana työskennelleen hoitajan vastaukset. Vastaukset analysoitiin kvalitatiivisen sisällönanalyysin avulla. Tutkimuksen perusteella moniammatillista yhteistyötä ja potilaan lähiverkoston osaamista hyödyntämällä nähtiin päästävän potilaan hoidossa parhaaseen mahdolliseen lopputulokseen. Tämän avulla potilas voi motivoitua hoitoonsa ja kokea oman hoitonsa mielekkääksi. Hoitohenkilökunnan käsityksen mukaan näin saavutetaan potilaan tilanteessa positiivinen muutos ja hänen selviytymistään voidaan tukea hänen yksilöllisestä elämäntilanteesta käsin. Potilas, hänen omaisensa ja hoitotyön tekijät tuovat oman panoksensa yhteistyösuhteeseen. Potilaan selviytymistä voidaan tukea osallistuvan vuoropuhelun, jaetun vastuun, konsultoivan ohjauksen ja yhteistoiminnallisuuden avulla. Potilaan rooli oman hoitonsa vastuullisena osallistujana muodostui tärkeäksi tekijäksi hoidon onnistumisen kannalta. Toimiva hoitajan ja potilaan välinen yhteistyö edistää luottamuksellisen hoitosuhteen muodostuksessa, jolloin potilaan yksilöllistä hoitoa voidaan suunnitella ryhmätyönä. Tutkimuksen perusteella potilaan selviytymisen tukemisessa voidaan hyödyntää erilaisia yhteisöllisiä elementtejä. Kaikkien hoitoon osallistuvien välinen yhteistyö sekä yhteiskunnan arvot ja asenteet luovat edellytykset pyrittäessä kohti yhteistä tavoitetta eli potilaan yksilöllisessä tilanteessa tapahtuvaa positiivista muutosta ja hänen selviytymistään arkielämästään. Yhteistoiminnalisen hoitotyön tärkeimpänä tavoitteena on potilaan selviytyminen arkielämästään, hoitonsa vastuullisena osallistujana. Tutkimuksen perusteella hoitohenkilökunta omasi varsin laajan tietämyksen yhteistoiminnallisesta hoitotyöstä. Kuitenkin ainoastaan parissa vastauksessa käsiteltiin potilaan selviytymistä arkielämästään. Hoitohenkilökunta luultavasti mielsi potilaan selviytymisen arkielämästään, itsestään selvänä hoidon tavoitteena, jonka vuoksi he eivät maininneet sitä erikseen vastauksissaan.

Lämpökuvaus laadunvarmistustyökaluna talonrakentamisessa

Tutkimuksen tavoitteena oli luoda NCC Rakennus Oy:lle uusi lämpökuvaus-toimintamalli, joka mahdollistaa rakentamisen ja rakennusten työvaiheiden laadunvarmistamisen entistä tehokkaammin. Tutkimuksessa käsiteltiin lämpökuvauksen perusteita, lämpökuvaustoiminnan roolia yrityksen laatujärjestelmässä ja erityispiirteitä eri työlajien laadunvarmistuksessa. Tutkimuksessa keskityttiin uudishankkeisiin toimitilarakentamisessa, asunto-, takuu- ja korjauspuolen aiheita käsiteltiin yleisesti. Insinöörityön lähdemateriaalina käytettiin lämpökuvaus- ja rakennuskirjallisuutta, yleisiä rakennusmääräyksiä ja -ohjeita, haastatteluja ja lämpökuvausraportteja. Teoriaosuuden jälkeen selvitettiin NCC:n kokemuksia lämpökuvauksesta ja kohteissa havaituista lämpöteknisistä ongelmakohdista. Kokeellisia lämpökuvauksia suoritettiin lämpökuvausolosuhteiden salliessa yhteensä seitsemässä toimitilakohteessa, yhdessä rivitalokohteessa, julkisivusaneerauskohteen 14:sta kerrostaloasunnossa ja yhdessä yksityisessä paritaloasunnossa. Toimintamalli osoittautui erittäin tarpeelliseksi ja tehokkaaksi rakennusten lämpöteknisen tiiveyden ja talotekniikan lämmitysjärjestelmien toiminnan varmistamisessa. Toistuvien lämpökuvausten aikana selvisi mittauslaitteiston ominaisuuksien merkitys, aputyökalujen ja tutkimusajan tarve sekä työnaikaisen lämpökuvausraportin rakenne. Insinöörityön tuloksena syntyi lämpökuvauksen avuksi toimintamalli, josta selviää rakennusvaiheittain lämpökuvauksen vaikutustapa, paikka, tiedonkulku, lämpökuvauksessa toistuvat vaiheet, osapuolet, tehtävät ja työkalut. Lämpökuvauksen avuksi luotiin aputyökaluja, jotka ovat avaintyölajien lämpökuvausohjekortit sekä suunnittelussa ja kuvaustilanteessa käytettävä apumateriaali kuten lämpökuvauksen tilauspohja, käyttäjätiedote, mittauspöytäkirja- pohja ja valmiit lämpötilaindeksien mukaiset pintalämpötilojen ohjearvotaulukot.

3D-partikkelit aloittelijoille : tarkastelussa 3D-Kalevala-projekti

Opinnäytteeni teososana on 3D-Kalevala projektinimellä tunnetun animaation partikkeliefektit. Tarkastelen tarkemmin elokuvan Lumi-, Kylä-, Paja- ja Luola-kohtauksia. 3D-Kalevala on tietokoneella tehty animaatio, joka kertoo Suomen kansalliseepoksen Kalevalan päähenkilöstä Väinämöisestä. Elokuvassa vanha Väinämöinen muistelee nuoruutensa tapahtumia. 3D-Kalevala-projekti käynnistettiin vuonna 2003, mutta sen alkuperäiset tekijät eivät saaneet sitä valmiiksi, ja projektin teko keskeytettiin vuonna 2005. Vuoden 2006 keväällä projektiin perustettiin uusi kahden verkkoviestinnän opiskelijan projektiryhmä, jonka tehtävänä oli saada elokuva valmiiksi vuoden 2007 kevääseen mennessä. Kun aloitimme projektin tekemisen, olin kolmiulotteisessa mallinnuksessa aloittelija. Tästä johtuen opinnäytteen kirjallinen osa on opas aloittelijoille partikkelien maailmaan. Selvitän raportissani miten elokuvan partikkeliefektit rakennettiin, mitä niiden tekeminen minulta vaati ja miten ne loppujen lopuksi mielestäni onnistuivat. Elokuvan efektit tehtiin 3D Studio Max-ohjelman versiolla 6.0, ja tämän takia kirjoitankin efektien rakentamisesta kyseisen ohjelman keinoin. Projektin suuruuden vuoksi molemmat tekijät pääsivät tekemään monenlaisia töitä, mutta päävastuualueet olivat selvät. Minun osani oli tehdä elokuvaan efektejä. Partikkeliefektit ovat proseduraalisia efektejä, joiden avulla on mahdollista tehdä aidon näköisiä luonnonilmiöitä, kuten tulta, savua, kipinöitä ja veden roiskeita. Koska partikkeliefektit mallintavat reaalimaailman ilmiöitä, on tekijän hyvä olla kiinnostunut selvittämään ilmiöiden käyttäytymistä luonnossa. Raportoin myös projektin aikana huomaamistani hyvistä tavoista opiskella itsenäisesti partikkelien rakentamiseen käytettyjä tekniikoita. On hyvä lukea 3D Studio Maxin tasokasta käyttöohjesovellusta, tutustua Internetissä löytyviin 3D-aiheisiin foorumeihin, käydä aiheesta tutoriaaleja läpi sekä tutustua ohjelman ominaisuuksiin kokeilemalla ja tutkimalla itsenäisesti. Elokuvan efektit onnistuivat mielestäni kiitettävästi ottaen huomioon lähtötasoni. Löysin tapoja kehittää itseäni ja helppoja keinoja toteuttaa realistista jälkeä efektien rakentamisessa. Toivon, että raportistani olisi jollekin 3D-partikkeliefekteistä kiinnostuneelle hyötyä.

New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk.

Levels of circulating glucose are tightly regulated. To identify new loci influencing glycemic traits, we performed meta-analyses of 21 genome-wide association studies informative for fasting glucose, fasting insulin and indices of beta-cell function (HOMA-B) and insulin resistance (HOMA-IR) in up to 46,186 nondiabetic participants. Follow-up of 25 loci in up to 76,558 additional subjects identified 16 loci associated with fasting glucose and HOMA-B and two loci associated with fasting insulin and HOMA-IR. These include nine loci newly associated with fasting glucose (in or near ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1 and C2CD4B) and one influencing fasting insulin and HOMA-IR (near IGF1). We also demonstrated association of ADCY5, PROX1, GCK, GCKR and DGKB-TMEM195 with type 2 diabetes. Within these loci, likely biological candidate genes influence signal transduction, cell proliferation, development, glucose-sensing and circadian regulation. Our results demonstrate that genetic studies of glycemic traits can identify type 2 diabetes risk loci, as well as loci containing gene variants that are associated with a modest elevation in glucose levels but are not associated with overt diabetes.

A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance.

Recent genome-wide association studies have described many loci implicated in type 2 diabetes (T2D) pathophysiology and β-cell dysfunction but have contributed little to the understanding of the genetic basis of insulin resistance. We hypothesized that genes implicated in insulin resistance pathways might be uncovered by accounting for differences in body mass index (BMI) and potential interactions between BMI and genetic variants. We applied a joint meta-analysis approach to test associations with fasting insulin and glucose on a genome-wide scale. We present six previously unknown loci associated with fasting insulin at P < 5 × 10(-8) in combined discovery and follow-up analyses of 52 studies comprising up to 96,496 non-diabetic individuals. Risk variants were associated with higher triglyceride and lower high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, suggesting a role for these loci in insulin resistance pathways. The discovery of these loci will aid further characterization of the role of insulin resistance in T2D pathophysiology.