Histidine-tryptophan-ketoglutarate solution decreases mortality and morbidity in high-risk patients with severe pulmonary arterial hypertension associated with complex congenital heart disease: an 11-year experience from a single institution

Cardioplegic reperfusion during a long term ischemic period interrupts cardiac surgery and also increases cellular edema due to repeated solution administration. We reviewed the clinical experiences on myocardial protection of a single perfusion with histidine-tryptophan-ketoglutarate (HTK) for high-risk patients with severe pulmonary arterial hypertension associated with complex congenital heart disease. This retrospective study included 101 high-risk patients undergoing arterial switch operation between March 2001 and July 2012. We divided the cohort into two groups: HTK group, myocardial protection was carried out with one single perfusion with HTK solution; and St group, myocardial protection with conventional St. Thomas' crystalloid cardioplegic solution. The duration of cardiopulmonary bypass did not differ between the two groups. The mortality, morbidity, ICU stay, post-operative hospitalization time, and number of transfusions in HTK group were lower than those in St group (P<0.05). Univariate and multivariate analysis showed that HTK is a statistically significant independent predictor of decreased early mortality and morbidity (P<0.05). In conclusion, HTK solution seems to be an effective and safe alternative to St. Thomas' solution for cardioplegic reperfusion in high-risk patients with complex congenital heart disease.

The prevalence of congenital amusia

L’amusie congénitale est un trouble neurogénétique qui se caractérise par une inhabileté à acquérir des habiletés musicales de base, telles que la perception musicale et la reconnaissance musicale normales, malgré une audition, un développement du langage et une intelligence normaux (Ayotte, Peretz & Hyde, 2002). Récemment, une éude d’aggrégation familiale a démontré que 39% des membres de familles d’individus amusiques démontrent le trouble, comparativement à 3% des membres de familles d’individus normaux (Peretz et al., 2007). Cette conclusion est intéressante puisqu’elle démontre une prévalence de l’amusie congénitale dans la population normale. Kalmus et Fry (1980) ont évalué cette prévalence à 4%, en utilisant le Distorted Tunes Test (DTT). Par contre, ce test présente certaines lacunes méthodologiques et statistiques, telles un effet plafond important, ainsi que l’usage de mélodies folkloriques, désavantageant les amusiques puisque ceux-ci ne peuvent pas assimiler ces mélodies correctement. L’étude présente visait à réévaluer la prévalence de l’amusie congénitale en utilisant un test en ligne récemment validé par Peretz et ses collègues (2008). Mille cent participants, d’un échantillon homogène, ont complété le test en ligne. Les résultats démontrent une prévalence globale de 11.6%, ainsi que quatre profiles de performance distincts: pitch deafness (1.5%), pitch memory amusia (3.2%), pitch perception amusia (3.3%), et beat deafness (3.3%). La variabilité des résultats obtenus avec le test en ligne démontre l’existence de quatre types d’amusies avec chacune une prévalence individuelle, indiquant une hétérogénéité dans l’expression de l’amusie congénitale qui devra être explorée ultérieurement.

Essential role of GATA5 in the mammalian heart

réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb

Diversité fonctionnelle du facteur de transcription Tbx5 dans le coeur

Le cœur des vertébrés est un organe modulaire qui requiert le " patterning " complexe des champs morphogénétiques cardiogènes et la convergence coordonnée des diverses sous-populations de progéniteurs cardiogéniques. Au moins 7 facteurs de transcription de la famille T-box coopèrent au sein de ces nombreuses sous-populations de progéniteurs cardiogéniques afin de réguler la morphogenèse et l’agencement de multiples structures le long de l’ébauche cardiaque, ce qui explique que les mutations humaines de ces gènes engendrent diverses malformations congénitales cardiaques (MCCs). L’un de ces gènes T-box, Tbx5, dont l’haploinsuffisance génère le syndrome de Holt-Oram (SHO), intervient dans une grande variété de réseaux de régulation géniques (RRGs) qui orchestrent la morphogenèse des oreillettes, du ventricule gauche, de la valve mitrale, des septums inter-auriculaire et inter-ventriculaire, ainsi que du système de conduction cardiaque. La diversité des RRGs impliqués dans la formation de ces structures cardiaques suggère que Tbx5 détient une profusion de fonctions qui ne seront identifiables qu’en répertoriant ses activités moléculaires dans chaque lignée cardiaque examinée isolément. Afin d’aborder cette problématique, une ablation génétique de Tbx5 dans l’endocarde a été réalisée. Cette expérience a démontré le rôle crucial de Tbx5 dans la survie des cellules endocardiques bordant le septum primum et des cardiomyocytes au sein de cette structure embryonnaire qui contribuera à la morphogenèse du septum inter-auriculaire. En outre, cette étude a révélé l’existence d’une communication croisée entre la sous-population de cellules endocardiques Tbx5+ et le myocarde au niveau du septum primum, afin d’assurer la survie des cardiomyocytes, et ultimement de garantir la maturation du septum inter-auriculaire. Nos résultats confirment aussi l’importance de l’interdépendance génétique (Tbx5 et Gata4 ainsi que Tbx5 et Nos3) entre différents loci dans la morphogenèse de la cloison inter-auriculaire, et particulièrement de l’influence que peut avoir l’environnement sur la pénétrance et l’expressivité des communications inter-auriculaires (CIAs) dans le SHO. En outre, puisque les fonctions d’un gène dépendent ordinairement des différents isoformes qu’il peut générer, une deuxième étude a focalisé davantage sur l’aspect transcriptionnel de Tbx5. Cette approche a mené à la découverte de 6 transcrits alternatifs exhibant des fonctions à la fois communes et divergentes. La caractérisation de 2 de ces isoformes a révélé le rôle de l’isoforme long (Tbx5_v1) dans la régulation de la croissance des cardiomyocytes durant la cardiogénèse, tandis que l’isoforme court (Tbx5_v2), préférentiellement exprimé dans le cœur mature, réprime la croissance cellulaire. Il est donc entièrement concevable que les mutations de TBX5 entraînant une troncation de la région C-terminale accroissent la concentration d’une protéine mutée qui, à l’instar de Tbx5_v2, interfère avec la croissance de certaines structures cardiaques. En revanche, la divergence de fonctions de ces isoformes, caractérisée par les disparités de localisation subcellulaire et de d’interaction avec d’autres cofacteurs cardiaques, suggère que les mutations affectant davantage un isoforme favoriseraient l’émergence d’un type particulier de MCC. Finalement, un dernier objectif était d’identifier le ou les mécanisme(s) moléculaire(s) par le(s)quel(s) Tbx5 régule son principal gène cible, Nppa, et d’en extraire les indices qui éclairciraient sa fonction transcriptionnelle. Cet objectif nécessitait dans un premier lieu d’identifier les différents modules cis-régulateurs (MCRs) coordonnant la régulation transcriptionnelle de Nppa et Nppb, deux gènes natriurétiques dont l’organisation en tandem et le profil d’expression durant la cardiogénèse sont conservés dans la majorité des vertébrés. L’approche d’empreinte phylogénétique employée pour scanner le locus Nppb/Nppa a permis d’identifier trois MCRs conservés entre diverses espèces de mammifères, dont un (US3) est spécifique aux euthériens. Cette étude a corroboré que la régulation de l’expression du tandem génique Nppb/Nppa requérait l’activité transcriptionnelle d’enhancers en complément aux promoteurs de Nppa et Nppb. La concordance quasiment parfaite entre les profils d’expression de Tbx5 et de ces deux gènes natriurétiques chez les mammifères, suggère que le gradient d’expression ventriculaire de Tbx5 est interprété par le recrutement de ce facteur au niveau des différents enhancers identifiés. En somme, les études présentées dans cette thèse ont permis de clarifier la profusion de fonctions cardiaques que possède Tbx5. Certaines de ces fonctions émanent de l’épissage alternatif de Tbx5, qui favorise la synthèse d’isoformes dotés de propriétés spécifiques. Les diverses interactions combinatoires entre ces isoformes et d’autres facteurs cardiaques au sein des diverses sous-populations de progéniteurs cardiogènes contribuent à l’émergence de RRGs cardiaques divergents.

La prise d’acide folique en période périconceptionnelle : une étude sur la concordance aux directives cliniques canadiennes et sur l’impact sur la prévalence des malformations congénitales au Québec

La prise d’un supplément d’acide folique en période préconceptionnelle réduit le risque d’une anomalie du tube neural (ATN), une malformation du système nerveux. Dans le but d’en réduire la prévalence, la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada a émis de nouvelles directives cliniques en 2007 qui tenaient compte de différents facteurs de risque pour les ATN et pour qui la dose recommandée variait selon le profil de risque de la femme, allant de 0,4 à 5,0 mg d’acide folique. Jusqu’à présent, peu de données sont disponibles sur les effets de la prise d’une haute dose d’acide folique. Les objectifs de cette étude étaient: 1) d’évaluer la concordance entre la supplémentation en acide folique chez les femmes enceintes et les nouvelles recommandations canadiennes; 2) d’identifier les déterminants d’une utilisation concordante et 3) d’évaluer si la prise de hautes doses d’acide folique en période périconceptionnelle réduisait le risque de malformations congénitales autre que les ATN. Pour répondre à ces objectifs, une étude transversale et une étude écologique ont été effectuées. La première incluait 361 femmes enceintes recrutées aux cliniques d’obstétriques du CHU Sainte-Justine et la deuxième utilisait le Registre Québécois des Grossesses, issu du jumelage de trois banques de données administratives au Québec (RAMQ, Med-Écho et ISQ), où 152 392 couples mère-enfant ont été identifiés. Seul 27% des femmes enceintes ayant participé à l’étude transversale avaient une supplémentation en acide folique, avec ou sans ordonnance, concordante aux lignes directrices canadiennes. La concordance variait selon leur profil de facteurs de risque pour les ATN. Notre étude écologique montre que la prévalence annuelle de l’utilisation de haute dose d’acide folique (avec ordonnance) en période périconceptionnelle a augmenté de 0,17% à 0,80% (p < 0,0001) entre 1998 et 2008 et que la prévalence des malformations congénitales majeures a augmenté de 15% au cours de la même période (3,35% à 3,87%, p<0,0001). Les résultats de nos deux études montrent que l’acide folique n’est pas largement utilisé par les femmes en âge de procréer et ce, peu importe la dose. De nouvelles campagnes de santé publique devront être mises sur pied, afin d’inciter les femmes à consommer de l’acide folique avant et pendant leur grossesse. Également, la prise de haute dose d’acide folique ne semble pas avoir diminué le risque de malformations congénitales, à l’échelle populationnelle.

Évaluation du caryotype moléculaire en tant qu’outil diagnostique chez les enfants avec déficience intellectuelle et/ou malformations congénitales

Le caryotype moléculaire permet d’identifier un CNV chez 10-14% des individus atteints de déficience intellectuelle et/ou de malformations congénitales. C’est pourquoi il s’agit maintenant de l’analyse de première intention chez ces patients. Toutefois, le rendement diagnostique n’est pas aussi bien défini en contexte prénatal et l’identification de CNVs de signification clinique incertaine y est particulièrement problématique à cause du risque d’interruption de grossesse. Nous avons donc testé 49 fœtus avec malformations majeures et un caryotype conventionnel normal avec une micropuce CGH pangénomique, et obtenu un diagnostic dans 8,2% des cas. Par ailleurs, des micropuces à très haute résolution combinant le caryotype moléculaire et le génotypage de SNPs ont récemment été introduites sur le marché. En plus d’identifier les CNVs, ces plateformes détectent les LOHs, qui peuvent indiquer la présence d’une mutation homozygote ou de disomie uniparentale. Ces anomalies pouvant être associées à la déficience intellectuelle ou à des malformations, leur détection est particulièrement intéressante pour les patients dont le phénotype reste inexpliqué. Cependant, le rendement diagnostique de ces plateformes n’est pas confirmé, et l’utilité clinique réelle des LOHs n’est toujours pas établie. Nous avons donc testé 21 enfants atteints de déficience intellectuelle pour qui les méthodes standards d’analyse génétique n’avaient pas résulté en un diagnostic, et avons pu faire passer le rendement diagnostique de 14,3% à 28,6% grâce à l’information fournie par les LOHs. Cette étude démontre l’utilité clinique d’une micropuce CGH pangénomique chez des fœtus avec malformations, de même que celle d’une micropuce SNP chez des enfants avec déficience intellectuelle.

Molecular determinants of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis

L’hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne (HCDT) est la condition endocrinienne néonatale la plus fréquemment rencontrée, avec une incidence d’un cas sur 4000 naissances vivantes. L’HCDT comprend toutes les anomalies du développement de la thyroïde. Parmi ces anomalies, le diagnostic le plus fréquent est l’ectopie thyroïdienne (~ 50% des cas). L’HCDT est fréquemment associée à un déficit sévère en hormones thyroïdiennes (hypothyroïdisme) pouvant conduire à un retard mental sévère si non traitée. Le programme de dépistage néonatal assure un diagnostic et un traitement précoce par hormones thyroïdiennes. Cependant, même avec un traitement précoce (en moyenne à 9 jours de vie), un retard de développement est toujours observé, surtout dans les cas les plus sévères (c.-à-d., perte de 10 points de QI). Bien que des cas familiaux soient rapportés (2% des cas), l’HCTD est essentiellement considérée comme une entité sporadique. De plus, plus de 92% des jumeaux monozygotiques sont discordants pour les dysgénésies thyroïdiennes et une prédominance féminine est rapportée (spécialement dans le cas d’ectopies thyroïdiennes), ces deux observations étant clairement incompatible avec un mode de transmission héréditaire mendélien. Il est donc cohérent de constater que des mutations germinales dans les facteurs de transcription thyroïdiens connus (NKX2.1, PAX8, FOXE1, and NKX2.5) ont été identifiées dans seulement 3% des cas sporadiques testés et furent, de plus, exclues lors d’analyse d’association dans certaines familles multiplex. Collectivement, ces données suggèrent que des mécanismes non mendéliens sont à l’origine de la majorité des cas de dysgénésie thyroïdienne. Parmi ces mécanismes, nous devons considérer des modifications épigénétiques, des mutations somatiques précoces (au stade du bourgeon thyroïdien lors des premiers stades de l’embryogenèse) ou des défauts développementaux stochastiques (c.-à-d., accumulation aléatoire de mutations germinales ou somatiques). Voilà pourquoi nous proposons un modèle «2 hits » combinant des mutations (épi)génétiques germinales et somatiques; ce modèle étant compatible avec le manque de transmission familial observé dans la majorité des cas d’HCDT. Dans cette thèse, nous avons déterminé si des variations somatiques (épi)génétiques sont associées à l’HCTD via une approche génomique et une approche gène candidat. Notre approche génomique a révélé que les thyroïdes ectopiques ont un profil d’expression différent des thyroïdes eutopiques (contrôles) et que ce profil d’expression est enrichi en gènes de la voie de signalisation Wnt. La voie des Wnt est cruciale pour la migration cellulaire et pour le développement de plusieurs organes dérivés de l’endoderme (p.ex. le pancréas). De plus, le rôle de la voie des Wnt dans la morphogénèse thyroïdienne est supporté par de récentes études sur le poisson-zèbre qui montrent des anomalies du développement thyroïdien lors de la perturbation de la voie des Wnt durant différentes étapes de l’organogénèse. Par conséquent, l’implication de la voie des Wnt dans l’étiologie de la dysgénésie thyroïdienne est biologiquement plausible. Une trouvaille inattendue de notre approche génomique fut de constater que la calcitonine était exprimée autant dans les thyroïdes ectopiques que dans les thyroïdes eutopiques (contrôles). Cette trouvaille remet en doute un dogme de l’embryologie de la thyroïde voulant que les cellules sécrétant la calcitonine (cellules C) proviennent exclusivement d’une structure extrathyroïdienne (les corps ultimobranchiaux) fusionnant seulement avec la thyroïde en fin de développement, lorsque la thyroïde a atteint son emplacement anatomique définitif. Notre approche gène candidat ne démontra aucune différence épigénétique (c.-à-d. de profil de méthylation) entre thyroïdes ectopiques et eutopiques, mais elle révéla la présence d’une région différentiellement méthylée (RDM) entre thyroïdes et leucocytes dans le promoteur de FOXE1. Le rôle crucial de FOXE1 dans la migration thyroïdienne lors du développement est connu et démontré dans le modèle murin. Nous avons démontré in vivo et in vitro que le statut de méthylation de cette RDM est corrélé avec l’expression de FOXE1 dans les tissus non tumoraux (c.-à-d., thyroïdes et leucocytes). Fort de ces résultats et sachant que les RDMs sont de potentiels points chauds de variations (épi)génétiques, nous avons lancé une étude cas-contrôles afin de déterminer si des variants génétiques rares localisés dans cette RDM sont associés à la dysgénésie thyroïdienne. Tous ces résultats générés lors de mes études doctorales ont dévoilé de nouveaux mécanismes pouvant expliquer la pathogenèse de la dysgénésie thyroïdienne, condition dont l’étiologie reste toujours une énigme. Ces résultats ouvrent aussi plusieurs champs de recherche prometteurs et vont aider à mieux comprendre tant les causes des dysgénésies thyroïdiennes que le développement embryonnaire normal de la thyroïde chez l’homme.

Resultado postnatal de fetos con malformación adenomatoide quística pulmonar en la unidad maternofetal Clínica Colombia

Introducción La Malformación Adenomatoide Quística Pulmonar es una patología que se desarrolla durante estadíos tempranos de desarrollo embriológico y su pronóstico depende del tamaño de la lesión pulmonar. Existen muy pocos estudios que caractericen esta patología, ninguno en nuestro país. Metodología Se realizó una serie de casos para describir el resultado postnatal de los casos registrados en la Clínica Colombia entre 2005 hasta 2013. Resultados: Se incluyeron un total de 20 casos. La malformación más frecuente fue MAQ III con 45% de los casos, de localización izquierda (75%), el 65% nacieron después de la semana 35 y con un peso mayor de 2500 g. Tan solo 30 % desarrollaron hidrops asociado. Hubo una mortalidad de 35% (7 casos). Discusion La MAQ es un patología infrecuente que genera una alta morbimortalidad en la vida perinatal. Se requieren estudios con muestras más amplias para determinar los factores pronósticos para la ocurrencia de los desenlaces adversos como la necesidad de cirugía de urgencia, deterioro respiratorio o mortalidad.

The association method for diagnosis and treatment of congenital aphasia

This paper is a review of congenital aphasia and the introduction of the McGinnis Association Method for diagnosis and rehabilitation.

Differences in the activity of the muscles in the forearm of individuals with a congenital absence of the hand

The spectral content of the myoelectric signals from the muscles of the remnant forearms of three persons with congenital absences (CA) of their forearms was compared with signals from their intact contra-lateral limbs, similar muscles in three persons with acquired losses (AL) and seven persons without absences [no loss (NL)]. The observed bandwidth for the CA subjects was broader with peak energy between 200 and 300 Hz. While the signals from the contra-lateral limbs and the AL and NL subjects was in the 100-150 Hz range: The mean skew of the signals from the AL subjects was 46.3 +/- 6.7 and those with NL of 45.4 +/- 8.7, while the signals from those with CAs had a skew of 11.0 +/- 11. The structure of the muscles of one CA subject was observed ultrasonically. The muscle showed greater disruption than normally developed muscles. It is speculated that the myographic signal reflects the structure of the muscle. which has developed in a more disorganized manner as a result of the muscle not being stretched by other muscles across the missing distal joint, even in the muscles that are used regularly to control arm prostheses.

Intestinal injury and endotoxemia in children undergoing surgery for congenital heart disease

RATIONALE: Children with congenital heart disease are at risk of gut barrier dysfunction and translocation of gut bacterial antigens into the bloodstream. This may contribute to inflammatory activation and organ dysfunction postoperatively. OBJECTIVES: To investigate the role of intestinal injury and endotoxemia in the pathogenesis of organ dysfunction after surgery for congenital heart disease. METHODS: We analyzed blood levels of intestinal fatty acid binding protein and endotoxin (endotoxin activity assay) alongside global transcriptomic profiling and assays of monocyte endotoxin receptor expression in children undergoing surgery for congenital heart disease. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Levels of intestinal fatty acid binding protein and endotoxin were greater in children with duct-dependent cardiac lesions. Endotoxemia was associated with severity of vital organ dysfunction and intensive care stay. We identified activation of pathogen-sensing, antigen-processing, and immune-suppressing pathways at the genomic level postoperatively and down-regulation of pathogen-sensing receptors on circulating immune cells. CONCLUSIONS: Children undergoing surgery for congenital heart disease are at increased risk of intestinal mucosal injury and endotoxemia. Endotoxin activity correlates with a number of outcome variables in this population, and may be used to guide the use of gut-protective strategies.

Consensus Statement: Chromosomal Microarray Is a First-Tier Clinical Diagnostic Test for Individuals with Developmental Disabilities or Congenital Anomalies

Chromosomal microarray (CMA) is increasingly utilized for genetic testing of individuals with unexplained developmental delay/intellectual disability (DD/ID), autism spectrum disorders (ASD), or multiple congenital anomalies (MCA). Performing CMA and G-banded karyotyping on every patient substantially increases the total cost of genetic testing. The International Standard Cytogenomic Array (ISCA) Consortium held two international workshops and conducted a literature review of 33 studies, including 21,698 patients tested by CMA. We provide an evidence-based summary of clinical cytogenetic testing comparing CMA to G-banded karyotyping with respect to technical advantages and limitations, diagnostic yield for various types of chromosomal aberrations, and issues that affect test interpretation. CMA offers a much higher diagnostic yield (15%-20%) for genetic testing of individuals with unexplained DD/ID, ASD, or MCA than a G-banded karyotype (similar to 3%, excluding Down syndrome and other recognizable chromosomal syndromes), primarily because of its higher sensitivity for submicroscopic deletions and duplications. Truly balanced rearrangements and low-level mosaicism are generally not detectable by arrays, but these are relatively infrequent causes of abnormal phenotypes in this population (<1%). Available evidence strongly supports the use of CMA in place of G-banded karyotyping as the first-tier cytogenetic diagnostic test for patients with DD/ID, ASD, or MCA. G-banded karyotype analysis should be reserved for patients with obvious chromosomal syndromes (e.g., Down syndrome), a family history of chromosomal rearrangement, or a history of multiple miscarriages.