Réparation par excision de nucléotides des dommages induits par rayons ultraviolets dans les mélanomes humains

Les mélanomes malins (MM) constituent le deuxième type de cancer le plus fréquent chez les jeunes adultes canadiens (entre 20 et 44 ans) ainsi qu’un des rares cancers dont l’incidence augmente annuellement. À moins que les MM ne soient excisés à temps par chirurgie, les chances de survie des patients sont pratiquement nulles puisque ce type de tumeur est très réfractaire aux traitements conventionnels. Il est bien connu que l’exposition aux rayons ultraviolets (UV), induisant des photoproduits génotoxiques, est une déterminante majeure dans l’acquisition de MM. À cet effet, la réparation par excision de nucléotides (NER) est la ligne de défense principale contre le développement des mélanomes puisqu’elle est la voie de réparation prépondérante en ce qui a trait aux dits photoproduits. Malgré cela, la contribution potentielle de défauts de la NER au développement des MM dans la population normale n’est toujours pas bien établie. Notre laboratoire a précédemment développé une méthode basée sur la cytométrie de flux qui permet de mesurer la NER en fonction du cycle cellulaire. Cette méthode a déjà mise en évidence qu’une déficience de l’activité de la protéine ATR peut mener à une déficience de la NER exclusive à la phase S dans des fibroblastes humains. Pareillement, nous avons démontré que plusieurs lignées cellulaires cancéreuses modèles comportent une déficience en NER en phase S, suggérant qu’une telle déficience puisse caractériser certains types de cancers. Nous avons voulu savoir si une déficience en NER en phase S pouvait être associée à une proportion significative de mélanomes et si le tout pouvait être attribuable à une diminution de l’activité d’ATR. Nos objectifs ont donc été de : (i) mesurer l’efficacité de la NER en fonction du cycle cellulaire dans les MM en comparaison avec les mélanocytes primaires, (ii) vérifier si le niveau d’activité d’ATR corrèle avec l’efficacité de la NER en phase S dans les lignées de MM et (iii) voir si un gène fréquemment muté dans les mélanomes (tels PTEN et BRAF) pouvait coopérer avec ATR pour réguler la NER en phase S dans les mélanomes. Nous avons démontré que 13 lignées de MM sur 16 ont une capacité grandement diminuée à réparer les photoproduits induits par UV spécifiquement en phase S. De plus, cette déficience corrèle fortement avec une réduction de l’activation d’ATR et, dans plusieurs lignées de MM, avec une phosphorylation d’Akt plus importante. L’utilisation d’ARN interférent ou d’un inhibiteur du suppresseur de tumeurs PTEN, a permis, en plus d’augmenter la phosphorylation d’Akt, de réduire la réparation des photoproduits et l’activation d’ATR dans les cellules en phase S. En addition, (i) l’expression ectopique de la protéine PTEN sauvage dans des lignées déficientes en PTEN (mais pas d’une protéine PTEN sans activité phosphatase) ou (ii) l’inhibition pharmacologique d’Akt a permis d’augmenter la réparation en phase S ainsi que l’activation d’ATR. En somme, cette étude démontre qu’une signalisation d’ATR dépendante de PTEN/Akt amenant à une réparation déficiente des photoproduits génomiques causés par les UV en phase S peut être déterminante dans le développement des mélanomes induits par UV.

The Hygiene Hypothesis and the risk of Crohn’s disease : a case-control study utilizing prospectively-collected exposure data from an administrative database

La maladie de Crohn (MC) pédiatrique a des conséquences majeures sur la qualité de vie des patients atteints (troubles de croissance, absentéisme scolaire, etc). L’étiologie de la MC est inconnue. La théorie de l’hygiène (TH) stipule que les conditions de vie sanitaires des pays industrialisés préviennent l’exposition antigénique et empêchent le développement de la tolérance immunitaire chez les enfants. Ceci mènerait à une réaction excessive du système immunitaire lors d’expositions subséquentes et engendrerait le développement de maladies inflammatoires chroniques telles la MC. Objectif: Analyser l’association entre la fréquence, la temporalité et le type d’infections infantiles (indicateurs d’environnements pourvus d’antigènes) et le risque de MC pédiatrique. Une étude cas-témoin fût réalisée, les cas de MC provenant d’un centre hospitalier tertiaire montréalais. Les témoins, provenant des registres de la Régie d’assurance maladie du Québec (RAMQ), furent appariés aux cas selon leur âge, sexe et lieu de résidence. L’exposition aux infections fût déterminée grâce aux codes de diagnostic ICD-9 inscrits dans la base de données de la RAMQ. Un modèle de régression logistique conditionnelle fût construit afin d’analyser l’association entre infections et MC. Des ratios de cotes (RC) et intervalles de confiance à 95% (IC 95%) furent calculés. Résultats: 409 cas et 1621 témoins furent recrutés. Les résultats de l’analyse suggèrent un effet protecteur des infections infantiles sur le risque de MC (RC: 0,67 [IC: 0,48-0,93], p=0,018), plus particulièrement au cours des 5 premières années de vie (RC: 0.74 [IC: 0,57-0,96], p=0,025). Les infections rénales et urinaires, ainsi que les infections des voies orales et du système nerveux central (virale), semblent particulièrement associées à l’effet protecteur. Les résultats de l’étude appuient la théorie de l’hygiène: l’exposition aux infections infantiles pourrait réduire le risque de MC pédiatrique.

Contribution différentielle de Neuroligine‐1 et d’EphA4 à la régulation du sommeil

Le sommeil est un besoin vital et le bon fonctionnement de l’organisme dépend de la quantité et de la qualité du sommeil. Le sommeil est régulé par deux processus : un processus circadien qui dépend de l’activité des noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus et qui régule le moment durant lequel nous allons dormir, et un processus homéostatique qui dépend de l’activité neuronale et se reflète dans l’intensité du sommeil. En effet, le sommeil dépend de l’éveil qui le précède et plus l’éveil dure longtemps, plus le sommeil est profond tel que mesuré par des marqueurs électroencéphalographiques (EEG). Des études ont montré que le bon fonctionnement de ces deux processus régulateurs du sommeil dépend de la plasticité synaptique. Ainsi, les éléments synaptiques régulant la communication et la force synaptique sont d’importants candidats pour agir sur la physiologie de la régulation du sommeil. Les molécules d’adhésion cellulaire sont des acteurs clés dans les mécanismes de plasticité synaptique. Elles régulent l’activité et la maturation des synapses. Des études ont montré que leur absence engendre des conséquences similaires au manque de sommeil. Le but de ce projet de thèse est d’explorer l’effet de l’absence de deux familles de molécule d’adhésion cellulaire, les neuroligines et la famille des récepteur Eph et leur ligand les éphrines dans les processus régulateurs du sommeil. Notre hypothèse est que l’absence d’un des membres de ces deux familles de molécule affecte les mécanismes impliqués dans le processus homéostatique de régulation du sommeil. Afin de répondre à notre hypothèse, nous avons étudié d’une part l’activité EEG chez des souris mutantes n’exprimant pas Neuroligine‐1 (Nlgn1) ou le récepteur EphA4 en condition normale et après une privation de sommeil. D’autre part, nous avons mesuré les changements moléculaires ayant lieu dans ces deux modèles après privation de sommeil. Au niveau de l’activité EEG, nos résultats montrent que l’absence de Nlgn1 augmente la densité des ondes lentes en condition normale et augment l’amplitude et la pente des ondes lentes après privation de sommeil. Nlgn1 est nécessaire au fonctionnement normal de la synchronie corticale, notamment après une privation de sommeil, lui attribuant ainsi un rôle clé dans l’homéostasie du sommeil. Concernant le récepteur EphA4, son absence affecte la durée du sommeil paradoxal ainsi que l’activité sigma qui dépendent du processus circadien. Nos résultats suggèrent donc que ce récepteur est un élément important dans la régulation circadienne du sommeil. Les changements transcriptionnels en réponse à la privation de sommeil des souris n’exprimant pas Nlgn1 et EphA4 ne sont pas différents des souris sauvages. Toutefois, nous avons montré que la privation de sommeil affectait la distribution des marques épigénétiques sur le génome, tels que la méthylation et l’hydroxyméthylation, et que l’expression des molécules régulant ces changements est modifiée chez les souris mutantes pour le récepteur EphA4. Nos observations mettent en évidence que les molécules d’adhésion cellulaire, Nlgn1 et le récepteur EphA4, possèdent un rôle important dans les processus homéostatique et circadien du sommeil et contribuent de manière différente à la régulation du sommeil.

Präventionsstudie Psychoanalytische Prävention für Familien mit Kindern im Alter von null bis drei Jahre

Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Entwicklung eines Konzeptes einer psychoanalytischen Prävention zur Verhinderung von psychischen und psychosomatischen Erkrankungen bei Kindern im Alter von 0-3 Jahre unter Einbeziehung ihrer Eltern. Dieses soll nicht lediglich die Entstehung von Symptomen bei Kindern in statu nascendi verhindern, sondern darüber hinausgehend der Entfaltung einer stabilen altersgemäßen Persönlichkeit im Rahmen einer adäquaten, kindlichen, psychischen und körperlichen Entwicklung dienen. Ohne mögliche genetische Kofaktoren in Abrede zu stellen, werden in dieser Arbeit die schon in der Säuglingszeit beginnenden, sozialen und familiendynamischen Entwicklungsbedingungen von Kindern als die entscheidenden Variablen in den Überlegungen zur Psychopathologie angesehen, die auch in der Entwicklung des Gehirns über die daraus resultierenden frühen Bindungserfahrungen mit den Eltern eine entscheidende Rolle spielen. So können die Wurzeln von später verdrängten kindlichen Konflikten mit den Wünschen nach einem emotionalen Austausch in Bezug auf Ohnmachtserlebnisse bis in die früheste Kindheit hinein reichen und später u.a. zu Symptomen von Unaufmerksamkeit und Bewegungsunruhe führen. In der vorliegenden Arbeit werden psychoanalytisch reflektierte Interviews als hypothesengenerierendes Forschungsinstrument angewandt, mit dem sich das in der Übertragung und Gegenübertragung vermittelnde, individuelle, zugrunde liegende, innere Erleben erschließen lässt. Die dabei generierten Hypothesen werden durch Evidenzerlebnisse und Erweiterungen der Handlungsspielräume der Betroffenen bestätigt oder verworfen. Anhand einer nach intrafamiliären Kommunikationsstörungen, sozialen Status, psychischer und körperlicher Komorbidität und Alter ausgewählten Anzahl von fünf Einzelfalldarstellungen von beteiligten Familien wird ein Einblick in die auf die inner familiären Konfliktkonstellationen ausgerichteten Interventionstechniken ermöglicht. Unter Berücksichtigung der Abwehrstruktur der beteiligten Personen und einer auf einem emotionalen Verstehen basierenden Begleitung kommen dabei Interventionen, Konfrontationen, Deutungen und gelegentlich auch Beratungen zur Anwendung. Bei allen Familien konnte durch neue Beziehungserfahrungen zunächst in den Sitzungen und danach auch außerhalb eine Symptom- und Konfliktreduzierung bzw. -auflösung bei den Kindern und einigen der Erwachsenen erreicht werden. Zwei Erwachsene begannen eine eigene Psychotherapie, um u.a. ihre emotionalen Handlungsspielräume ihren Kindern gegenüber zu erweitern. Die Replizierbarkeit der Ergebnisse der Studie müssen der Langzeituntersuchung an ausreichend großen und differenzierten Stichproben vorbehalten bleiben.

Neuroticism, intelligence, and intra-individual variability in elementary cognitive tasks : Testing the mental noise hypothesis. 'Neuroticismo, inteligencia y variabilidad intra-individual en tareas cognitivas elementales : contraste de la hip??tesis del ruido neuronal'

Resumen tomado de la publicaci??n

Hypothesis Testing

PowerPoint slides for Hypothesis Testing. Examples are taken from the Medical Literature

Hypothesis Testing.ppt (10)

PowerPoint Slides for Hypothesis testing Used in Research Skills for Biomedical Science

Legal, political and economic aspects of the tragedy in rural Colombia in recent decades: hypothesis for analysis

Editorial

The balassa-samuelson hypothesis and elderly migration

We present an Overlapping Generations Model with two final goods: tradable goods are produced with a standard Cobb-Douglas production function and non-tradable goods are produced with linear production function where the only factor is labor. We maintain the fundamental assumption of factor mobility between sectors so model is consistent with the Balassa-Samuelson hypothesis. Given the general equilibrium structure of our model we can examine the effect of the saving rate on migration and non-tradable relative prices. Under this setting, we find that the elderly have incentives to migrate from economies where productivity is high to economies with low productivity because of the lower cost of living. In more general terms the elderly migration is likely to go from rich to poor countries. We also find that, for poor countries, the elderly migration has a positive effect in wages and capital accumulation.

The Orton's hypothesis about hemispheric lateralization and reading-writing performance revisited : an ex post facto study in Spanish context. 'La hipótesis de Orton sobre lateralización hemisférica y desempeño en lecto-escritura revisada : un estudio ex post facto en un contexto español'.

Resumen basado en el de la publicación

Using eye-tracking to study anaphoric relations processing in European Portuguese

In this study we evaluate processing costs of different types of anaphoric expressions during reading. We consider three types of anaphoric expressions in Subject sentential position: a null pronoun (pro), and two gaps produced by syntactic movement: a WHvariable and a NP copy. Given that coreferential pro exhibits more referential weight than wh- and NP-gaps, and grounded on theories of referential processing based on relations of hierarchy and accessibility of the antecedent, we raise the hypothesis that the more dependent on its antecedent the anaphoric null constituent is, and the more minimal is the distance in terms of hierarchical structure between the anaphoric null element and its antecedent, the lower are the cognitive costs in processing. To test our hypothesis, we registered the eye movements with R6-HS ASL system of 20 Portuguese adult native speakers. Text regions including the selected anaphoric expressions were delimited and tagged. We analyzed the reading time of each region taking into account the number and duration of eye fixations per region; we used the reading time by character in milliseconds in order to compare values between regions of different length. We found a significant advantage in the reading time of the gaps arising from movement over the reading time of pro.

Práticas de aprendizagem cooperativa no Ensino básico e secundário : perceção de professores de educação física

A realização deste estudo tem como objetivo analisar a perceção de professores de Educação Física relativamente a cinco indicadores de qualidade do processo educativo numa ótica inclusiva: Interdependência Aluno-Aluno; Interdependência Professor-Aluno; Negociação; Meta-Aprendizagem e Interdependência Professor-Professor (Variáveis Dependentes). Por outro lado esta investigação tem ainda como objetivo verificar se existem diferenças significativas na perceção dos professores de acordo com o nível de ensino. Para o efeito, numa primeira fase foi realizada uma revisão da literatura tendo como foco a nova realidade onde se insere atualmente a escola, assim como as relações de cooperação que se estabelecem dentro da mesma em contexto de sala de aula, tendo em vista a inclusão de todos os alunos. Posteriormente foi efetuado um estudo observacional de carater quantitativo, utilizando medidas numéricas para testar as hipóteses, em vinte e quatro escolas do grande Porto e Lisboa, através da distribuição do questionário (ASA-PPP, Leitão, 2012). A amostra é constituída por cento e cinquenta e oito professores de Educação Física distribuídos por três níveis de ensino: 1º ciclo, 2º / 3º ciclo e Secundário. O procedimento estatístico utilizado para a interpretação dos resultados é o teste de comparação de médias ANOVA, através do “EzAnalyse 3.0”. Os resultados deste estudo confirmam três das cinco hipóteses levantadas, indicando a existência de diferenças significativas relativamente à perceção dos professores na Interdependência Professor-Aluno, Negociação e Meta-Aprendizagem em função do nível de ensino. Por outro lado, verificou-se ainda que relativamente à Interdependência Aluno-Aluno e Interdependência Professor-Professor, não se constataram diferenças significativas em função do nível de ensino, tendo sido então consideradas nulas estas duas hipóteses. Por outro lado foi possível constatar para esta amostra que a perceção dos professores de Educação Física em exercício de funções no primeiro ciclo, face a estas práticas de ensino, são significativamente superiores, diminuindo progressivamente ao longo da evolução dos ciclos.

Making development simple. The genetic deterministic hypothesis for economic development

This paper discusses the dangers inherent in allempting to simplify something as complex as development. It does this by exploring the Lynn and Vanhanen theory of deterministic development which asserts that varying levels of economic development seen between countries can be explained by differences in 'national intelligence' (national IQ). Assuming that intelligence is genetically determined, and as different races have been shown to have different IQ, then they argue that economic development (measured as GDP/capita) is largely a function of race and interventions to address imbalances can only have a limited impact. The paper presents the Lynne and Vanhanen case and critically discusses the data and analyses (linear regression) upon which it is based. It also extends the cause-effect basis of Lynne and Vanhanen's theory for economic development into human development by using the Human Development Index (HDI). It is argued that while there is nothing mathematically incorrect with their calculations, there are concerns over the data they employ. Even more fundamentally it is argued that statistically significant correlations between the various components of the HDI and national IQ can occur via a host of cause-effect pathways, and hence the genetic determinism theory is far from proven. The paper ends by discussing the dangers involved in the use of over-simplistic measures of development as a means of exploring cause-effect relationships. While the creators of development indices such as the HDI have good intentions, simplistic indices can encourage simplistic explanations of under-development. (c) 2005 Elsevier B.V. All rights reserved.

The geography of tyranny and despair: development indicators and the hypothesis of genetic inevitability of national inequality

Development geography has long sought to understand why inequalities exist and the best ways to address them. Dependency theory sets out an historical rationale for under development based on colonialism and a legacy of developed core and under-developed periphery. Race is relevant in this theory only insofar that Europeans are white and the places they colonised were occupied by people with darker skin colour. There are no innate biological reasons why it happened in that order. However, a new theory for national inequalities proposed by Lynn and Vanhanen in a series of publications makes the case that poorer countries have that status because of a poorer genetic stock rather than an accident of history. They argue that IQ has a genetic basis and IQ is linked to ability. Thus races with a poorer IQ have less ability, and thus national IQ can be positively correlated with performance as measured by an indicator like GDP/capita. Their thesis is one of despair, as little can be done to improve genetic stock significantly other than a programme of eugenics. This paper summarises and critiques the Lynn and Vanhanen hypothesis and the assumptions upon which it is based, and uses this analysis to show how a human desire to simplify in order to manage can be dangerous in development geography. While the attention may naturally be focused on the 'national IQ' variables as a proxy measure of 'innate ability', the assumption of GDP per capita as an indicator of 'success' and 'achievement' is far more readily accepted without criticism. The paper makes the case that the current vogue for indicators, indices and cause-effect can be tyrannical.