Anatomo-functional magnetic resonance imaging of the spinal cord and its application to the characterization of spinal lesions in cats

Les lésions de la moelle épinière ont un impact significatif sur la qualité de la vie car elles peuvent induire des déficits moteurs (paralysie) et sensoriels. Ces déficits évoluent dans le temps à mesure que le système nerveux central se réorganise, en impliquant des mécanismes physiologiques et neurochimiques encore mal connus. L'ampleur de ces déficits ainsi que le processus de réhabilitation dépendent fortement des voies anatomiques qui ont été altérées dans la moelle épinière. Il est donc crucial de pouvoir attester l'intégrité de la matière blanche après une lésion spinale et évaluer quantitativement l'état fonctionnel des neurones spinaux. Un grand intérêt de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est qu'elle permet d'imager de façon non invasive les propriétés fonctionnelles et anatomiques du système nerveux central. Le premier objectif de ce projet de thèse a été de développer l'IRM de diffusion afin d'évaluer l'intégrité des axones de la matière blanche après une lésion médullaire. Le deuxième objectif a été d'évaluer dans quelle mesure l'IRM fonctionnelle permet de mesurer l'activité des neurones de la moelle épinière. Bien que largement appliquées au cerveau, l'IRM de diffusion et l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière sont plus problématiques. Les difficultés associées à l'IRM de la moelle épinière relèvent de sa fine géométrie (environ 1 cm de diamètre chez l'humain), de la présence de mouvements d'origine physiologique (cardiaques et respiratoires) et de la présence d'artefacts de susceptibilité magnétique induits par les inhomogénéités de champ, notamment au niveau des disques intervertébraux et des poumons. L'objectif principal de cette thèse a donc été de développer des méthodes permettant de contourner ces difficultés. Ce développement a notamment reposé sur l'optimisation des paramètres d'acquisition d'images anatomiques, d'images pondérées en diffusion et de données fonctionnelles chez le chat et chez l'humain sur un IRM à 3 Tesla. En outre, diverses stratégies ont été étudiées afin de corriger les distorsions d'images induites par les artefacts de susceptibilité magnétique, et une étude a été menée sur la sensibilité et la spécificité de l'IRM fonctionnelle de la moelle épinière. Les résultats de ces études démontrent la faisabilité d'acquérir des images pondérées en diffusion de haute qualité, et d'évaluer l'intégrité de voies spinales spécifiques après lésion complète et partielle. De plus, l'activité des neurones spinaux a pu être détectée par IRM fonctionnelle chez des chats anesthésiés. Bien qu'encourageants, ces résultats mettent en lumière la nécessité de développer davantage ces nouvelles techniques. L'existence d'un outil de neuroimagerie fiable et robuste, capable de confirmer les paramètres cliniques, permettrait d'améliorer le diagnostic et le pronostic chez les patients atteints de lésions médullaires. Un des enjeux majeurs serait de suivre et de valider l'effet de diverses stratégies thérapeutiques. De telles outils représentent un espoir immense pour nombre de personnes souffrant de traumatismes et de maladies neurodégénératives telles que les lésions de la moelle épinière, les tumeurs spinales, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique.

L’atorvastatine prévient l’apoptose précoce suivant une lésion contusive médullaire thoracique et favorise la récupération locomotrice

L’administration systémique d’atorvastatine s’est montrée neuroprotective suivant un traumatisme médullaire, en diminuant la réponse inflammatoire au site de la lésion ainsi qu’en réduisant l’apoptose des oligodendrocytes. Ce dernier épargne la matière blanche au site de l’insulte et améliore la locomotion. Le but de cette étude était de confirmer l’efficacité neuroprotective de l’atorvastatine ainsi que son action précoce, lorsqu’administré post-trauma, sur la limitation de l’apoptose. Des rats Sprague-Dawley femelles ont reçu une injection intrapéritonéale de : (1) statine/saline (5 mg/kg) 2 h après une lésion contusive; (2) saline physiologique 2 h post-contusion; ou (3) saline physiologique sans lésion. Les rats traités à la statine ont montré une amélioration significative (p<0.05) de leur locomotion après 4 semaines post-trauma, comparée au groupe « véhicule » lésé. Expliquant cette observation, l’activité de la caspase-3 fut diminuée de 50% (p<0.05) et la méthode de TUNEL révéla une diminution d’approximativement 20% du nombre de cellules apoptotiques au site lésionnel (p<0.01) 4 h après l’insulte contusive chez le groupe traité en comparaison aux groupes « véhicules ». Ces résultats démontrent que l’atorvastatine est efficace dans la prévention de l’apoptose précoce au site lésionnel dans un modèle expérimental de traumatisme médullaire après seulement 2 h post-traumatisme.

Expression des cotransporteurs cation-chlorure KCC2 et NKCC1 au cours du développement de la moelle épinière de l’opossum Monodelphis domestica

L’inhibition est nécessaire à la génération d’outputs coordonnés entre muscles antagonistes lors de la locomotion. Une baisse de la concentration neuronale en ions chlorure au cours du développement des mammifères conduit à l’émergence de l’inhibition. Cette baisse repose sur l’équilibre entre deux cotransporteurs cation-chlorure, KCC2 et NKCC1. KCC2 expulse Cl- de la cellule alors que NKCC1 pompe Cl- dans la cellule. L’opossum Monodelphis domestica naît dans un état très immature. Le seul comportement locomoteur qu’il présente à la naissance consiste en des mouvements rythmiques et alternés des membres antérieurs pour grimper le long du ventre de la mère vers une tétine. Les membres postérieurs sont des bourgeons immobiles dont le développement est en grande partie postnatal. Pour cette raison, cette espèce constitue un modèle idéal pour l’étude du développement locomoteur. Afin d’étudier les mécanismes conduisant à l’émergence de l’inhibition durant le développement moteur, nous avons décrit l’expression développementale de KCC2 et NKCC1 chez l’opossum postnatal par immunohistochimie au niveau des renflements spinaux. Les motoneurones et afférences primaires ont été identifiés en utilisant un marquage rétrograde au TRDA. Le marquage pour KCC2 et NKCC1 est détecté dans la moelle épinière ventrale dans la matière grise et blanche présomptive dès la naissance, ce qui suggère que l’inhibition serait déjà mise en place avant la naissance, permettant subséquemment l’alternance des membres antérieurs observée chez les nouveau-nés. L’expression développementale de KCC2 et NKCC1 suit des gradients ventrodorsal et médiolatéral, tels qu’observés chez les rongeurs (rats et souris). Le patron mature d’expression de ces cotransporteurs est observé aux alentours de la 5ème semaine postnatale lorsque la locomotion de l’opossum est mature. Enfin, entre la naissance et P5, les dendrites exprimant KCC2 au niveau de la corne dorsale sont retrouvées en apposition aux afférences primaires ce qui suggère un rôle de KCC2 dans la formation des circuits sensori-moteurs.

L'épilepsie bénigne à pointes centrotemporales : investigation cognitive et études en imagerie fonctionnelle et structurelle.

L’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales (EPCT) est la forme la plus fréquente des épilepsies idiopathiques chez l’enfant (Fastenau et al., 2009). Le pronostic de ces patients est bon, notamment en raison de la rémission spontanée de cette épilepsie à l’adolescence; toutefois plusieurs études suggèrent la présence de troubles cognitifs et de spécificités neuroanatomiques. Il n’existe pas actuellement de consensus sur les liens entre leurs troubles cognitifs et leurs particularités neuroanatomiques et neurofonctionnelles. Dans cette thèse, notre but est de préciser le profil des enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centro-temporales, en investiguant les caractéristiques des patients à plusieurs niveaux: cognitif, fonctionnel, structurel. La thèse est composée de quatre articles, dont deux articles empiriques. Notre premier article a pour objectif de recenser les difficultés cognitives et affectives rapportées par les études s’intéressant aux caractéristiques des enfants ayant une épilepsie bénigne. Bien qu’une certaine variabilité soit retrouvée dans la littérature, cette revue démontre qu’une histoire d’épilepsie, même bénigne, peut être un facteur de risque pour le développement cognitif et socio-affectif des enfants. Notre revue de littérature a indiqué des troubles particuliers du langage chez ces enfants, mais aucune étude n’avait auparavant investigué spécifiquement la compréhension de lecture chez les enfants ayant une EPCT, une compétence essentielle dans le cheminement scolaire des enfants. Ainsi, nous avons développé une tâche novatrice de compréhension de lecture de phrases en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), adaptée à la population pédiatrique. Dans notre second article, nous avons validé cette tâche auprès d’enfants sains et nous avons mis en évidence une mobilisation des régions cérébrales généralement engagées dans des tâches langagières chez l’enfant sain, y compris les régions impliquées dans le traitement sémantique (Berl et al., 2010; Blumenfeld, Booth et Burman, 2006). Le troisième article de cette thèse rapporte notre investigation du réseau cérébral activé durant cette nouvelle tâche de compréhension de lecture de phrases en IRMf chez les enfants ayant une EPCT. Nos résultats suggèrent que ces derniers ont recours à l’activation d’un réseau cérébral plus large, présentant des similarités avec celui retrouvé chez les enfants dyslexiques. Par ailleurs, l’activation du striatum gauche, structure généralement associée à la réalisation de processus cognitifs complexes est uniquement retrouvée chez les enfants épileptiques. Étant donné que les enfants ayant une EPCT obtiennent des performances à la tâche d’IRMf équivalentes à celles des enfants sains, il est possible d’émettre l’hypothèse que ces différences d’activations cérébrales soient adaptatives. L’étude des relations entre les résultats neuropsychologiques, la performance à la tâche et les activations cérébrales a mis en évidence des prédicteurs différents entre les deux groupes d’enfants, suggérant qu’ils ne s’appuient pas exactement sur les mêmes processus cognitifs pour réussir la tâche. De plus, nous avons réalisé un travail d’intégration des diverses méthodologies utilisées dans les études en imagerie pondérée en diffusion chez l’enfant épileptique, ce qui constitue le quatrième article de cette thèse. Nous rapportons les diverses applications de cette méthode dans la caractérisation des anomalies structurelles subtiles de la matière blanche chez les enfants épileptiques en général. Les différentes méthodologies employées, les enjeux, et les biais potentiels relatifs aux traitements des données de diffusion y sont discutés. Enfin, pour mieux comprendre l’origine et les marqueurs de cette épilepsie, nous avons étudié les spécificités structurelles des cerveaux des enfants ayant une EPCT à l’aide d’analyses sur les données d’imagerie par résonnance magnétique. Aucune différence n’a été mise en évidence au niveau de la matière grise entre les cerveaux d’enfants sains et ceux ayant une EPCT. À l’inverse, nous rapportons des différences subtiles au niveau de la matière blanche dans notre population d’enfants épileptiques, avec une diminution de l’anisotropie fractionnelle (FA) au niveau temporal inférieur/moyen de l’hémisphère gauche, ainsi que dans l’hémisphère droit dans les régions frontales moyennes et occipitales inférieures. Ces résultats suggèrent la présence d’altérations de la matière blanche subtiles et diffuses dans le cerveau des enfants ayant une EPCT et concordent avec ceux d’autres études récentes (Ciumas et al., 2014).

Development of Techniques for the Automatic Extraction and Grade Detection of Glioma Tumors from Conventional Brain Magnetic Resonant Images

Cerebral glioma is the most prevalent primary brain tumor, which are classified broadly into low and high grades according to the degree of malignancy. High grade gliomas are highly malignant which possess a poor prognosis, and the patients survive less than eighteen months after diagnosis. Low grade gliomas are slow growing, least malignant and has better response to therapy. To date, histological grading is used as the standard technique for diagnosis, treatment planning and survival prediction. The main objective of this thesis is to propose novel methods for automatic extraction of low and high grade glioma and other brain tissues, grade detection techniques for glioma using conventional magnetic resonance imaging (MRI) modalities and 3D modelling of glioma from segmented tumor slices in order to assess the growth rate of tumors. Two new methods are developed for extracting tumor regions, of which the second method, named as Adaptive Gray level Algebraic set Segmentation Algorithm (AGASA) can also extract white matter and grey matter from T1 FLAIR an T2 weighted images. The methods were validated with manual Ground truth images, which showed promising results. The developed methods were compared with widely used Fuzzy c-means clustering technique and the robustness of the algorithm with respect to noise is also checked for different noise levels. Image texture can provide significant information on the (ab)normality of tissue, and this thesis expands this idea to tumour texture grading and detection. Based on the thresholds of discriminant first order and gray level cooccurrence matrix based second order statistical features three feature sets were formulated and a decision system was developed for grade detection of glioma from conventional T2 weighted MRI modality.The quantitative performance analysis using ROC curve showed 99.03% accuracy for distinguishing between advanced (aggressive) and early stage (non-aggressive) malignant glioma. The developed brain texture analysis techniques can improve the physician’s ability to detect and analyse pathologies leading to a more reliable diagnosis and treatment of disease. The segmented tumors were also used for volumetric modelling of tumors which can provide an idea of the growth rate of tumor; this can be used for assessing response to therapy and patient prognosis.

Wavelet based Independent Component Analysis for Multispectral Brain Tissue Classification

Multispectral analysis is a promising approach in tissue classification and abnormality detection from Magnetic Resonance (MR) images. But instability in accuracy and reproducibility of the classification results from conventional techniques keeps it far from clinical applications. Recent studies proposed Independent Component Analysis (ICA) as an effective method for source signals separation from multispectral MR data. However, it often fails to extract the local features like small abnormalities, especially from dependent real data. A multisignal wavelet analysis prior to ICA is proposed in this work to resolve these issues. Best de-correlated detail coefficients are combined with input images to give better classification results. Performance improvement of the proposed method over conventional ICA is effectively demonstrated by segmentation and classification using k-means clustering. Experimental results from synthetic and real data strongly confirm the positive effect of the new method with an improved Tanimoto index/Sensitivity values, 0.884/93.605, for reproduced small white matter lesions

Parámetros cuantitativos de la resonancia magnética cerebral en esclerosis múltiple y su correlación con la discapacidad

A pesar del amplio uso de la resonancia magnética en la esclerosis múltiple no se ha logrado una adecuada correlación clínico-imagenológica en esta enfermedad. Objetivo: Determinar la correlación del volumen normalizado de sustancia gris y del volumen de lesiones hipointensas en T1 obtenidos a partir de la resonancia magnética cerebral con la escala de discapacidad extendida en pacientes con diagnóstico de esclerosis múltiple. Materiales y métodos: Estudio retrospectivo en pacientes con diagnóstico de esclerosis múltiple de la Fundación Cardioinfantil. Se obtuvieron los resultados de la escala de discapacidad expandida así como análisis cuantitativo de las imágenes correspondientes de resonancia magnética por medio de la herramienta SIENA. Se cuantificaron el volumen del parénquima cerebral, sustancia gris, sustancia blanca y volumen de lesiones hipointensas en T1. Posteriormente, se relacionaron estos resultados con la escala de discapacidad extendida de Kurtzke previamente obtenida. Para el análisis estadístico se emplearon el test correlación de Spearman y t de Student y Hotelling. Resultados: Se incluyeron 58 pacientes, encontrándose correlaciones estadísticamente significativas entre la escala de discapacidad extendida y volumen de parénquima cerebral, volumen de sustancia gris y volumen de lesiones hipointensas en T1; de 0.384, 0.386 y 0.39. No se encontró una relación entre el volumen de sustancia blanca y la escala de discapacidad. Conclusiones: Existe una correlación clínico-imagenológica moderada en la esclerosis múltiple. La cuantificación de los parámetros propuestos en este estudio podría ser utilizada como herramienta en el seguimiento de la enfermedad y monitorización de nuevos tratamientos.

Revisión sistemática : uso de imágenes por difusión en RMN, para predecir sobrevida en pacientes adultos con diagnostico de glioblastoma multiforme

El Glioblastoma multiforme (GBM), es el tumor cerebral más frecuente, con pronóstico grave y baja sensibilidad al tratamiento inicial. El propósito de este estudio fue evaluar si la Difusión en RM (IDRM), es un biomarcador temprano de respuesta tumoral, útil para tomar decisiones tempranas de tratamiento y para obtener información pronostica. Metodología La búsqueda se realizo en las bases de datos EMBASE, CENTRAL, MEDLINE; las bibliografías también fueron revisadas. Los artículos seleccionados fueron estudios observacionales (casos y controles, cohortes, corte transversal), no se encontró ningún ensayo clínico; todos los participante tenían diagnostico histopatológico de GBM, sometidos a resección quirúrgica y/o radio-quimioterapia y seguimiento de respuesta al tratamiento con IDRM por al menos 6 meses. Los datos extraídos de forma independiente fueron tipo de estudio, participantes, intervenciones, seguimiento, desenlaces (sobrevida, progresión/estabilización de la enfermedad, muerte) Resultados Quince estudios cumplieron los criterios de inclusión. Entre las técnicas empleadas de IDRM para evaluar respuesta radiológica al tratamiento, fueron histogramas del coeficiente aparente de difusion ADC (compararon valores inferiores a la media y el percentil 10 de ADC, con los valores superiores); encontrando en términos generales que un ADC bajo es un fuerte predictor de sobrevida y/o progresión del tumor. (Esto fue significativo en 5 estudios); mapas funcionales de difusion (FDM) (midieron el porcentaje de cambio de ADC basal vs pos tratamiento) que mostro ser un fuerte predictor de sobrevida en pacientes con progresión tumoral. DISCUSION Desafortunadamente la calidad de los estudios fue intermedia-baja lo que hace que la aplicabilidad de los estudios sea limitada.

Eficacia y seguridad de la melatonina para el manejo de los trastornos del sueño en el autismo: meta-análisis

INTRODUCCIÓN: El 80% de los niños y adolescentes con trastornos del espectro autista (TEA) presenta algún trastorno del sueño, en cuya génesis al parecer intervienen alteraciones en la regulación de la melatonina. El objetivo de este metaanálisis fue determinar la eficacia y seguridad de la melatonina para el manejo de ciertos trastornos del sueño en niños con TEA. MÉTODOS: Tres revisores extrajeron los datos relevantes de los ensayos clínicos aleatorizados doble ciego de alta calidad publicados en bases de datos primarias, de ensayos clínicos, de revisiones sistemáticas y de literatura gris; además se realizó búsqueda en bola de nieve. Se analizaron los datos con RevMan 5.3. Se realizó un análisis del inverso de la varianza por un modelo de efectos aleatorios para las diferencias de medias de los desenlaces propuestos: duración del tiempo total, latencia de sueño y número de despertares nocturnos. Se evaluó la heterogeneidad interestudios con el parámetro I2 RESULTADOS: La búsqueda inicial arrojó 355 resultados, de los cuales tres cumplieron los criterios de selección. La melatonina resultó ser un medicamento seguro y eficaz para aumentar la duración total del sueño y disminuir la latencia de sueño en niños y adolescentes con TEA; hasta el momento la evidencia sobre el número de despertares nocturnos no es estadísticamente significativa. DISCUSIÓN: A la luz de la evidencia disponible, la melatonina es una elección segura y eficaz para el manejo de ciertos problemas del sueño en niños y adolescentes con TEA. Es necesario realizar estudios con mayores tamaños muestrales y comparados con otros medicamentos disponibles en el mercado.

Visualitzation and processing of diffusion tensor MRI

Diffusion Tensor Imaging (DTI) is a new magnetic resonance imaging modality capable of producing quantitative maps of microscopic natural displacements of water molecules that occur in brain tissues as part of the physical diffusion process. This technique has become a powerful tool in the investigation of brain structure and function because it allows for in vivo measurements of white matter fiber orientation. The application of DTI in clinical practice requires specialized processing and visualization techniques to extract and represent acquired information in a comprehensible manner. Tracking techniques are used to infer patterns of continuity in the brain by following in a step-wise mode the path of a set of particles dropped into a vector field. In this way, white matter fiber maps can be obtained.

Axonal velocity distributions in neural feld equations

By modelling the average activity of large neuronal populations, continuum mean field models (MFMs) have become an increasingly important theoretical tool for understanding the emergent activity of cortical tissue. In order to be computationally tractable, long-range propagation of activity in MFMs is often approximated with partial differential equations (PDEs). However, PDE approximations in current use correspond to underlying axonal velocity distributions incompatible with experimental measurements. In order to rectify this deficiency, we here introduce novel propagation PDEs that give rise to smooth unimodal distributions of axonal conduction velocities. We also argue that velocities estimated from fibre diameters in slice and from latency measurements, respectively, relate quite differently to such distributions, a significant point for any phenomenological description. Our PDEs are then successfully fit to fibre diameter data from human corpus callosum and rat subcortical white matter. This allows for the first time to simulate long-range conduction in the mammalian brain with realistic, convenient PDEs. Furthermore, the obtained results suggest that the propagation of activity in rat and human differs significantly beyond mere scaling. The dynamical consequences of our new formulation are investigated in the context of a well known neural field model. On the basis of Turing instability analyses, we conclude that pattern formation is more easily initiated using our more realistic propagator. By increasing characteristic conduction velocities, a smooth transition can occur from self-sustaining bulk oscillations to travelling waves of various wavelengths, which may influence axonal growth during development. Our analytic results are also corroborated numerically using simulations on a large spatial grid. Thus we provide here a comprehensive analysis of empirically constrained activity propagation in the context of MFMs, which will allow more realistic studies of mammalian brain activity in the future.

Human frontal lobes are not relatively large

One of the most pervasive assumptions about human brain evolution is that it involved relative enlargement of the frontal lobes. We show that this assumption is without foundation. Analysis of five independent data sets using correctly scaled measures and phylogenetic methods reveals that the size of human frontal lobes, and of specific frontal regions, is as expected relative to the size of other brain structures. Recent claims for relative enlargement of human frontal white matter volume, and for relative enlargement shared by all great apes, seem to be mistaken. Furthermore, using a recently developed method for detecting shifts in evolutionary rates, we find that the rate of change in relative frontal cortex volume along the phylogenetic branch leading to humans was unremarkable and that other branches showed significantly faster rates of change. Although absolute and proportional frontal region size increased rapidly in humans, this change was tightly correlated with corresponding size increases in other areas andwhole brain size, and with decreases in frontal neuron densities. The search for the neural basis of human cognitive uniqueness should therefore focus less on the frontal lobes in isolation and more on distributed neural networks.

Perceived helplessness is associated with individual differences in the central motor output system

Learned helplessness is a maladaptive response to uncontrollable stress characterized by impaired motor escape responses, reduced motivation and learning deficits. There are important individual differences in the likelihood of becoming helpless following exposure to uncontrollable stress but little is known about the neural mechanisms underlying these individual differences. Here we used structural MRI to measure gray and white matter in individuals with chronic pain, a population at high risk for helplessness due to prolonged exposure to a poorly controlled stressor (pain). Given that self-reported helplessness is predictive of treatment outcomes in chronic pain, understanding such differences might provide valuable clinical insight. We found that the magnitude of self-reported helplessness correlated with cortical thickness in the supplementary motor area (SMA) and midcingulate cortex, regions implicated in cognitive aspects of motor behavior. We then examined the white matter connectivity of these regions and found that fractional anisotropy of connected white matter tracts along the corticospinal tract was associated with helplessness and mediated the relationship between SMA cortical thickness and helplessness. These data provide novel evidence that links individual differences in the motor output pathway with perceived helplessness over a chronic and poorly controlled stressor.

Neuroanatomy of individual differences in language in adult males with autism

One potential source of heterogeneity within autism spectrum conditions (ASC) is language development and ability. In 80 high-functioning male adults with ASC, we tested if variations in developmental and current structural language are associated with current neuroanatomy. Groups with and without language delay differed behaviorally in early social reciprocity, current language, but not current autistic features. Language delay was associated with larger total gray matter (GM) volume, smaller relative volume at bilateral insula, ventral basal ganglia, and right superior, middle, and polar temporal structures, and larger relative volume at pons and medulla oblongata in adulthood. Despite this heterogeneity, those with and without language delay showed significant commonality in morphometric features when contrasted with matched neurotypical individuals (n = 57). In ASC, better current language was associated with increased GM volume in bilateral temporal pole, superior temporal regions, dorsolateral fronto-parietal and cerebellar structures, and increased white matter volume in distributed frontal and insular regions. Furthermore, current language–neuroanatomy correlation patterns were similar across subgroups with or without language delay. High-functioning adult males with ASC show neuroanatomical variations associated with both developmental and current language characteristics. This underscores the importance of including both developmental and current language as specifiers for ASC, to help clarify heterogeneity.

Frontal networks in adults with autism spectrum disorder

It has been postulated that autism spectrum disorder is underpinned by an ‘atypical connectivity’ involving higher-order association brain regions. To test this hypothesis in a large cohort of adults with autism spectrum disorder we compared the white matter networks of 61 adult males with autism spectrum disorder and 61 neurotypical controls, using two complementary approaches to diffusion tensor magnetic resonance imaging. First, we applied tract-based spatial statistics, a ‘whole brain’ non-hypothesis driven method, to identify differences in white matter networks in adults with autism spectrum disorder. Following this we used a tract-specific analysis, based on tractography, to carry out a more detailed analysis of individual tracts identified by tract-based spatial statistics. Finally, within the autism spectrum disorder group, we studied the relationship between diffusion measures and autistic symptom severity. Tract-based spatial statistics revealed that autism spectrum disorder was associated with significantly reduced fractional anisotropy in regions that included frontal lobe pathways. Tractography analysis of these specific pathways showed increased mean and perpendicular diffusivity, and reduced number of streamlines in the anterior and long segments of the arcuate fasciculus, cingulum and uncinate—predominantly in the left hemisphere. Abnormalities were also evident in the anterior portions of the corpus callosum connecting left and right frontal lobes. The degree of microstructural alteration of the arcuate and uncinate fasciculi was associated with severity of symptoms in language and social reciprocity in childhood. Our results indicated that autism spectrum disorder is a developmental condition associated with abnormal connectivity of the frontal lobes. Furthermore our findings showed that male adults with autism spectrum disorder have regional differences in brain anatomy, which correlate with specific aspects of autistic symptoms. Overall these results suggest that autism spectrum disorder is a condition linked to aberrant developmental trajectories of the frontal networks that persist in adult life.