Valutazione della persistenza in trattamento antiipertensivo: un’analisi multilivello paziente-medico attraverso modelli con effetti casuali

Introduzione L’importanza clinica, sociale ed economica del trattamento dell’ipertensione arteriosa richiede la messa in opera di strumenti di monitoraggio dell’uso dei farmaci antiipertensivi che consentano di verificare la trasferibilità alla pratica clinica dei dati ottenuti nelle sperimentazioni. L’attuazione di una adatta strategia terapeutica non è un fenomeno semplice da realizzare perché le condizioni in cui opera il Medico di Medicina Generale sono profondamente differenti da quelle che si predispongono nell’esecuzione degli studi randomizzati e controllati. Emerge, pertanto, la necessità di conoscere le modalità con cui le evidenze scientifiche trovano reale applicazione nella pratica clinica routinaria, identificando quei fattori di disturbo che, nei contesti reali, limitano l’efficacia e l’appropriatezza clinica. Nell’ambito della terapia farmacologica antiipertensiva, uno di questi fattori di disturbo è costituito dalla ridotta aderenza al trattamento. Su questo tema, recenti studi osservazionali hanno individuato le caratteristiche del paziente associate a bassi livelli di compliance; altri hanno focalizzato l’attenzione sulle caratteristiche del medico e sulla sua capacità di comunicare ai propri assistiti l’importanza del trattamento farmacologico. Dalle attuali evidenze scientifiche, tuttavia, non emerge con chiarezza il peso relativo dei due diversi attori, paziente e medico, nel determinare i livelli di compliance nel trattamento delle patologie croniche. Obiettivi Gli obiettivi principali di questo lavoro sono: 1) valutare quanta parte della variabilità totale è attribuibile al livello-paziente e quanta parte della variabilità è attribuibile al livello-medico; 2) spiegare la variabilità totale in funzione delle caratteristiche del paziente e in funzione delle caratteristiche del medico. Materiale e metodi Un gruppo di Medici di Medicina Generale che dipendono dall’Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna si è volontariamente proposto di partecipare allo studio. Sono stati arruolati tutti i pazienti che presentavano almeno una misurazione di pressione arteriosa nel periodo compreso fra il 01/01/1997 e il 31/12/2002. A partire dalla prima prescrizione di farmaci antiipertensivi successiva o coincidente alla data di arruolamento, gli assistiti sono stati osservati per 365 giorni al fine di misurare la persistenza in trattamento. La durata del trattamento antiipertensivo è stata calcolata come segue: giorni intercorsi tra la prima e l’ultima prescrizione + proiezione, stimata sulla base delle Dosi Definite Giornaliere, dell’ultima prescrizione. Sono stati definiti persistenti i soggetti che presentavano una durata del trattamento maggiore di 273 giorni. Analisi statistica I dati utilizzati per questo lavoro presentano una struttura gerarchica nella quale i pazienti risultano “annidati” all’interno dei propri Medici di Medicina Generale. In questo contesto, le osservazioni individuali non sono del tutto indipendenti poiché i pazienti iscritti allo stesso Medico di Medicina Generale tenderanno ad essere tra loro simili a causa della “storia comune” che condividono. I test statistici tradizionali sono fortemente basati sull’assunto di indipendenza tra le osservazioni. Se questa ipotesi risulta violata, le stime degli errori standard prodotte dai test statistici convenzionali sono troppo piccole e, di conseguenza, i risultati che si ottengono appaiono “impropriamente” significativi. Al fine di gestire la non indipendenza delle osservazioni, valutare simultaneamente variabili che “provengono” da diversi livelli della gerarchia e al fine di stimare le componenti della varianza per i due livelli del sistema, la persistenza in trattamento antiipertensivo è stata analizzata attraverso modelli lineari generalizzati multilivello e attraverso modelli per l’analisi della sopravvivenza con effetti casuali (shared frailties model). Discussione dei risultati I risultati di questo studio mostrano che il 19% dei trattati con antiipertensivi ha interrotto la terapia farmacologica durante i 365 giorni di follow-up. Nei nuovi trattati, la percentuale di interruzione terapeutica ammontava al 28%. Le caratteristiche-paziente individuate dall’analisi multilivello indicano come la probabilità di interrompere il trattamento sia più elevata nei soggetti che presentano una situazione clinica generale migliore (giovane età, assenza di trattamenti concomitanti, bassi livelli di pressione arteriosa diastolica). Questi soggetti, oltre a non essere abituati ad assumere altre terapie croniche, percepiscono in minor misura i potenziali benefici del trattamento antiipertensivo e tenderanno a interrompere la terapia farmacologica alla comparsa dei primi effetti collaterali. Il modello ha inoltre evidenziato come i nuovi trattati presentino una più elevata probabilità di interruzione terapeutica, verosimilmente spiegata dalla difficoltà di abituarsi all’assunzione cronica del farmaco in una fase di assestamento della terapia in cui i principi attivi di prima scelta potrebbero non adattarsi pienamente, in termini di tollerabilità, alle caratteristiche del paziente. Anche la classe di farmaco di prima scelta riveste un ruolo essenziale nella determinazione dei livelli di compliance. Il fenomeno è probabilmente legato ai diversi profili di tollerabilità delle numerose alternative terapeutiche. L’appropriato riconoscimento dei predittori-paziente di discontinuità (risk profiling) e la loro valutazione globale nella pratica clinica quotidiana potrebbe contribuire a migliorare il rapporto medico-paziente e incrementare i livelli di compliance al trattamento. L’analisi delle componenti della varianza ha evidenziato come il 18% della variabilità nella persistenza in trattamento antiipertensivo sia attribuibile al livello Medico di Medicina Generale. Controllando per le differenze demografiche e cliniche tra gli assistiti dei diversi medici, la quota di variabilità attribuibile al livello medico risultava pari al 13%. La capacità empatica dei prescrittori nel comunicare ai propri pazienti l’importanza della terapia farmacologica riveste un ruolo importante nel determinare i livelli di compliance al trattamento. La crescente presenza, nella formazione dei medici, di corsi di carattere psicologico finalizzati a migliorare il rapporto medico-paziente potrebbe, inoltre, spiegare la relazione inversa, particolarmente evidente nella sottoanalisi effettuata sui nuovi trattati, tra età del medico e persistenza in trattamento. La proporzione non trascurabile di variabilità spiegata dalla struttura in gruppi degli assistiti evidenzia l’opportunità e la necessità di investire nella formazione dei Medici di Medicina Generale con l’obiettivo di sensibilizzare ed “educare” i medici alla motivazione ma anche al monitoraggio dei soggetti trattati, alla sistematica valutazione in pratica clinica dei predittori-paziente di discontinuità e a un appropriato utilizzo della classe di farmaco di prima scelta. Limiti dello studio Uno dei possibili limiti di questo studio risiede nella ridotta rappresentatività del campione di medici (la partecipazione al progetto era su base volontaria) e di pazienti (la presenza di almeno una misurazione di pressione arteriosa, dettata dai criteri di arruolamento, potrebbe aver distorto il campione analizzato, selezionando i pazienti che si recano dal proprio medico con maggior frequenza). Questo potrebbe spiegare la minore incidenza di interruzioni terapeutiche rispetto a studi condotti, nella stessa area geografica, mediante database amministrativi di popolazione. Conclusioni L’analisi dei dati contenuti nei database della medicina generale ha consentito di valutare l’impiego dei farmaci antiipertensivi nella pratica clinica e di stabilire la necessità di porre una maggiore attenzione nella pianificazione e nell’ottenimento dell’obiettivo che il trattamento si prefigge. Alla luce dei risultati emersi da questa valutazione, sarebbe di grande utilità la conduzione di ulteriori studi osservazionali volti a sostenere il progressivo miglioramento della gestione e del trattamento dei pazienti a rischio cardiovascolare nell’ambito della medicina generale.

Evaluación de las proteínas de fase aguda en perros infectados por "Dirofilaria immitis"

Programa de doctorado: Clínica e investigación terapéutica

Evaluación anatomoclínica mediante tomografía computerizada en 100 perros presentados en EVAC (Estudios Veterinarios de Alta Complejidad), Facultad de Veterinaria de la U.B.A. (2000-2001)

Programa de doctorado: Clínica e investigación terapéutica

Stategie di trattamento elettrico nei pazienti con insufficienza cardiaca: valutazione dei risultati a distanza

Lo scompenso cardiaco è una sindrome clinica complessa di notevole prevalenza ed incidenza nella popolazione generale, con elevata mortalità e morbidità. Le numerose alterazioni strutturali e funzionali che lo caratterizzano sono in grado di generare contemporaneamente diversi tipi di alterazioni del ritmo: dalle tachiaritmie ventricolari/sopraventricolari alle turbe della conduzione dell’impulso con bradi-aritmie e dissincronie di contrazione. La cardioversione della fibrillazione atriale e la resincronizzazione cardiaca rappresentano due terapie elettriche molto importanti in tale contesto. Le modificazioni emodinamiche, funzionali e neuro-ormonali indotte da tali trattamenti, tanto in acuto che a medio/lungo termine, possono generare numerose informazioni sulla fisio-patologia di questa sindrome. Il progetto scientifico alla base del presente manoscritto è costituito da due studi volti ad affrontare separatamente le tematiche accennate. Il primo studio è stato focalizzato sulle modificazioni indotte in 38 pazienti dalla terapia di resincronizzazione cardiaca sui parametri di circolazione periferica. I risultati ottenuti evidenziano come il trattamento consenta un incremento del flusso muscolare, soprattutto in chi presenterà un rimodellamento ventricolare inverso. La diversa eziologia sottostante (ischemica vs. non ischemica) appare influenzare i parametri relativi alla circolazione periferica tanto in acuto, quanto in cronico. Il diverso comportamento in merito alle variabili della circolazione periferica nelle valutazioni seriate suggerisce che la terapia di resincronizzazione cardiaca abbia, principalmente nei pazienti responders, effetti non solo “centrali”, e che essi non siano puramente meccanici ma mediati da fattori probabilmente di natura neuro-ormonale. Il secondo studio si è occupato della cardioversione elettrica esterna di fibrillazione atriale, un’aritmia che presenta strette relazioni con l’insufficienza cardiaca. 242 pazienti sono stati sottoposti a cardioversione elettrica esterna con onda bifasica, utilizzando due 1 diverse configurazioni di erogazione dell’energia: antero-posteriore con patch adesivi e antero-apicale con piastre standard. Il ripristino del ritmo sinusale è stato ottenuto in oltre l’80% dei pazienti già col primo shock a 120J. Sebbene fra le due metodiche non si evidenzi una significatività in termini di efficacia, i risultati ottenuti suggeriscono che la scelta della specifica configurazione di shock dovrebbe prendere in considerazione anche alcune variabili biometriche: peso, altezza e superficie corporea del paziente. Il ripristino ed il mantenimento del ritmo sinusale inducono un’importante modificazione della concentrazione di NT-pro-BNP. Un’elevata attivazione neuro-ormonale pre-procedura predispone alle recidive a medio-lungo termine, mentre le recidive nel breve-medio periodo appaiono influenzate da tale fattore solo in corso di profilassi anti-aritmica per il mantenimento del ritmo sinusale. In conclusione i risultati del progetto di ricerca sottolineano come trattamenti mirati a parametri strettamente cardiaci (ritmo e conduzione dell’impulso) siano in grado di determinare importanti modificazioni sugli equilibri emodinamici e neuro-ormonali dell’intero organismo, confermando la stretta relazione tra questi parametri e l’evoluzione del quadro clinico.

Le funzioni metaboliche ed endocrinologiche nella narcolessia con cataplessia

Poco più di dieci anni fa, nel 1998, è stata scoperta l’ipocretina (ovvero orexina), un neuropeptide ipotalamico fondamentale nella regolazione del ciclo sonno-veglia, dell’appetito e della locomozione (de Lecea 1998; Sakurai, 1998; Willie, 2001). La dimostrazione, pochi mesi dopo, di bassi livelli di ipocretina circolanti nel liquido cefalo-rachidiano di pazienti affetti da narcolessia con cataplessia (Mignot 2002) ha definitivamente rilanciato lo studio di questa rara malattia del Sistema Nervoso Centrale, e le pubblicazioni a riguardo si sono moltiplicate. In realtà le prime descrizioni della narcolessia risalgono alla fine del XIX secolo (Westphal 1877; Gélineau 1880) e da allora la ricerca clinica è stata volta soprattutto a cercare di definire il più accuratamente possibile il fenotipo del paziente narcolettico. Accanto all’alterazione del meccanismo di sonno e di veglia, e dell’alternanza tra le fasi di sonno REM (Rapid Eye Movement) e di sonno non REM, sui quali l’ipocretina agisce come un interruttore che stimola la veglia e inibisce la fase REM, sono apparse evidenti anche alterazioni del peso e del metabolismo glucidico, dello sviluppo sessuale e del metabolismo energetico (Willie 2001). I pazienti narcolettici presentano infatti, in media, un indice di massa corporea aumentato (Dauvilliers 2007), la tendenza a sviluppare diabete mellito di tipo II (Honda 1986), un’aumentata prevalenza di pubertà precoce (Plazzi 2006) e alterazioni del metabolismo energetico, rispetto alla popolazione generale (Dauvilliers 2007). L’idea che, quindi, la narcolessia abbia delle caratteristiche fenotipiche intrinseche altre, rispetto a quelle più eclatanti che riguardano il sonno, si è fatta strada nel corso del tempo; la scoperta della ipocretina, e della fitta rete di proiezioni dei neuroni ipocretinergici, diffuse in tutto l’encefalo fino al ponte e al bulbo, ha offerto poi il substrato neuro-anatomico a questa idea. Tuttavia molta strada separa l’intuizione di un possibile legame dall’individuazione dei reali meccanismi patogenetici che rendano conto dell’ampio spettro di manifestazioni cliniche che si osserva associato alla narcolessia. Lo studio svolto in questi tre anni si colloca in questa scia, e si è proposto di esplorare il fenotipo narcolettico rispetto alle funzioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-periferia, attraverso un protocollo pensato in stretta collaborazione fra il Dipartimento di Scienze Neurologiche di Bologna e l’Unità Operativa di Endocrinologia e di Malattie del Metabolismo dell’Ospedale Sant’Orsola-Malpighi di Bologna. L’ipotalamo è infatti una ghiandola complessa e l’approccio multidisciplinare è sembrato essere quello più adatto. I risultati ottenuti, e che qui vengono presentati, hanno confermato le aspettative di poter dare ulteriori contributi alla caratterizzazione della malattia; un altro aspetto non trascurabile, e che però verrà qui omesso, sono le ricadute cliniche in termini di inquadramento e di terapia precoce di quelle alterazioni, non strettamente ipnologiche, e però associate alla narcolessia.

Messa a punto di sistemi per il controllo e la terapia delle malattie virali

A livello globale una delle problematiche più urgenti della sanità pubblica umana e veterinaria è rappresentata dal controllo delle infezioni virali. L’emergenza di nuove malattie, la veloce diffusione di patologie finora confinate ad alcune aree geografiche, lo sviluppo di resistenza dei patogeni alle terapie utilizzate e la mancanza di nuove molecole attive, sono gli aspetti che influiscono più negativamente livello socio-economico in tutto il mondo. Misure per limitare la diffusione delle infezioni virali prevedono strategie per prevenire e controllare le infezioni in soggetti a rischio . Lo scopo di questa tesi è stato quello di indagare il possibile utilizzo di prototipi virali utilizzati come modello di virus umani per valutare l’efficacia di due diversi metodi di controllo delle malattie virali: la rimozione mediante filtrazione di substrati liquidi e gli antivirali di sintesi e di origine naturale. Per quanto riguarda la rimozione di agenti virali da substrati liquidi, questa è considerata come requisito essenziale per garantire la sicurezza microbiologica non solo di acqua ad uso alimentare , ma anche dei prodotti utilizzati a scopo farmaceutico e medico. Le Autorità competenti quali WHO ed EMEA hanno redatto delle linee guida molto restrittive su qualità e sicurezza microbiologica dei prodotti biologici per garantire la rimozione di agenti virali che possono essere trasmessi con prodotti utilizzati a scopo terapeutico. Nell'industria biomedicale e farmaceutica c'è l'esigenza di una tecnologia che permetta la rimozione dei virus velocemente, in grande quantità, a costi contenuti, senza alterare le caratteristiche del prodotto finale . La collaborazione con l’azienda GVS (Zola Predosa, Italia) ha avuto come obiettivo lo studio di una tecnologia di filtrazione che permette la rimozione dei virus tramite membrane innovative e/o tessuti-non-tessuti funzionalizzati che sfruttano l’attrazione elettrostatica per ritenere ed asportare i virus contenuti in matrici liquide. Anche gli antivirali possono essere considerati validi mezzi per il controllo delle malattie infettive degli animali e nell’uomo quando la vaccinazione non è realizzabile come ad esempio in caso di scoppio improvviso di un focolaio o di un attacco bioterroristico. La scoperta degli antivirali è relativamente recente ed il loro utilizzo è attualmente limitato alla patologia umana, ma è in costante aumento l’interesse per questo gruppo di farmaci. Negli ultimi decenni si è evidenziata una crescente necessità di mettere a punto farmaci ad azione antivirale in grado di curare malattie ad alta letalità con elevato impatto socio-economico, per le quali non esiste ancora un’efficace profilassi vaccinale. Un interesse sempre maggiore viene rivolto agli animali e alle loro patologie spontanee, come modello di studio di analoghe malattie dell’uomo. L’utilizzo di farmaci ad azione antivirale in medicina veterinaria potrebbe contribuire a ridurre l’impatto economico delle malattie limitando, nel contempo, la disseminazione dei patogeni nell’ambiente e, di conseguenza, il rischio sanitario per altri animali e per l’uomo in caso di zoonosi. Le piante sono sempre state utilizzate dall’industria farmaceutica per l’isolamento dei composti attivi e circa il 40% dei farmaci moderni contengono principi d’origine naturale. Alla luce delle recenti emergenze sanitarie, i fitofarmaci sono stati considerati come una valida per migliorare la salute degli animali e la qualità dei prodotti da essi derivati. L’obiettivo del nostro studio è stato indagare l’attività antivirale in vitro di estratti naturali e di molecole di sintesi nei confronti di virus a RNA usando come prototipo il Canine Distemper Virus, modello di studio per virus a RNA a polarità negativa, filogeneticamente correlato al virus del morbillo umano. La scelta di questo virus è dipesa dal fatto che rispetto ai virus a DNA e ai retrovirus attualmente l’offerta di farmaci capaci di contrastare le infezioni da virus a RNA è molto limitata e legata a molecole datate con alti livelli di tossicità. Tra le infezioni emergenti causate da virus a RNA sono sicuramente da menzionare quelle provocate da arbovirus. Le encefaliti virali da arbovirus rappresentano una emergenza a livello globale ed attualmente non esiste una terapia specifica. Una delle molecole più promettenti in vitro per la terapia delle infezioni da arbovirus è la ribavirina (RBV) che, con il suo meccanismo d’azione pleiotropico, si presta ad essere ulteriormente studiata in vivo per la sua attività antivirale nei confronti delle infezioni da arbovirus. Uno dei fattori limitanti l’utilizzo in vivo di questa molecola è l’incapacità della molecola di oltrepassare la barriera emato-encefalica. Nel nostro studio abbiamo messo a punto una formulazione per la somministrazione endonasale di RBV e ne abbiamo indagato la diffusione dalla cavità nasale all’encefalo attraverso l’identificazione e quantificazione della molecola antivirale nei diversi comparti cerebrali . Infine è stato condotto un esperimento in vivo per valutare l’efficacia di un composto a base di semi di Neem, di cui sono già note le proprietà antimicrobiche, nei confronti dell’infezione da orf virus, una zoonosi a diffusione mondiale, che ha un elevato impatto economico in aree ad alta densità ovi-caprina e può provocare lesioni invalidanti anche nell’uomo.

Valutazione dell'efficacia dell'elettrocatetere ventricolare sinistro quadripolare nella terapia di resincronizzazione cardiaca

La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) si è imposta negli ultimi dieci anni come l'alternativa migliore all'approccio farmacologico primario nella cura allo scompenso cardiaco: la stimolazione biventricolare utilizzando un elettrocatetere in ventricolo sinistro si è infatti rivelata uno dei metodi più efficaci per migliorare la dissincronia ventricolare negli stadi più avanzati anche nei pazienti che necessitano di una stimolazione continua e permanente come coloro che sono stati sottoposti ad ablazione del nodo AV. Esistono diversi punti irrisolti su cui la ricerca sta ancora lavorando per poter ottimizzare questa terapia, in particolar modo la percentuale (circa il 25-30%) dei pazienti in cui non si registrano miglioramenti dovuti alla terapia. Questa tesi, proposta dall'azienda St.Jude Medical Inc., segue la costruzione di un registro osservazionale per poter valutare l'efficacia della tecnologia quadripolare di ultima generazione. Dai dati emersi, la possibilità di programmare dieci diversi vettori di stimolazione contro i tre offerti dagli attuali dispositivi bipolari permette una maggiore libertà nel posizionamento dell'elettrocatetere ventricolare sinistro e una più semplice gestione delle complicanze come la stimolazione del nervo frenico (PNS), oltre a strutturare una terapia più specifica a seconda della risposta del paziente; inoltre la tecnologia quadripolare ha evidenziato migliori prestazioni in sede di impianto – tempi minori, più percentuali di successo e maggiori possibilità di posizionamento del catetere in zona ottimale con buoni valori di soglia – e meno interventi in seguito a complicanze. Il miglioramento della percentuale dei responder non è stato particolarmente significativo e necessita di ulteriori studi, ma è comunque incoraggiante e mostra che un numero più alto di configurazioni di stimolazione può essere una soluzione ottimale per la ricerca di una cura personalizzata, specialmente verso quei pazienti che durante l'impianto verrebbero esclusi per mancanza di stimolazioni corrette e possono, in questo modo, rientrare nella terapia fin dall'inizio.

Le Coliti Microscopiche nei soggetti con diarrea non ematica: uno studio prospettico

Introduzione: le Coliti Microscopiche, altrimenti note come Colite Collagena e Colite Linfocitica, sono disordini infiammatori cronici del colon che causano diarrea e colpiscono più frequentemente donne in età avanzata e soggetti in terapia farmacologica. Negli ultimi anni la loro incidenza sembra aumentata in diversi paesi occidentali ma la prevalenza in Italia è ancora incerta. Scopo: il presente studio prospettico e multicentrico è stato disegnato per valutare la prevalenza delle CM in pazienti sottoposti a colonscopia per diarrea cronica non ematica. Pazienti e metodi: dal Maggio 2010 al Settembre 2010 sono stati arruolati consecutivamente tutti i soggetti adulti afferenti in due strutture dell’area metropolitana milanese per eseguire una pancolonscopia. Nei soggetti con diarrea cronica non ematica sono state eseguite biopsie multiple nel colon ascendente, sigma e retto nonché in presenza di lesioni macroscopiche. Risultati: delle 8008 colonscopie esaminate 265 sono state eseguite per diarrea cronica; tra queste, 8 presentavano informazioni incomplete, 52 riscontri endoscopici consistenti con altri disordini intestinali (i.e. IBD, tumori, diverticoliti). 205 colonscopie sono risultate sostanzialmente negative, 175 dotate di adeguato campionamento microscopico (M:F=70:105; età mediana 61 anni). L’analisi istologica ha permesso di documentare 38 nuovi casi di CM (M:F=14:24; età mediana 67.5 anni): 27 CC (M:F=10:17; età mediana 69 anni) e 11 CL (M:F=4:7; età mediana 66 anni). In altri 25 casi sono state osservate alterazioni microscopiche prive dei sufficienti requisiti per la diagnosi di CM. Conclusioni: nel presente studio l’analisi microscopica del colon ha identificato la presenza di CM nel 21,7% dei soggetti con diarrea cronica non ematica ed indagine pancolonscopica negativa. Lo studio microscopico del colon è pertanto un passo diagnostico fondamentale per il corretto inquadramento diagnostico delle diarree croniche, specialmente dopo i 60 anni di età. Ampi studi prospettici e multicentrici dovranno chiarire ruolo e peso dei fattori di rischio associati a questi disordini.

Strategie di personalizzazione della terapia di resincronizzazione cardiaca

Solo il 60% dei candidati alla resincronizzazione cardiaca risponde in termini di rimodellamento ventricolare inverso che è il più forte predittore di riduzione della mortalità e delle ospedalizzazioni. Due cause possibili della mancata risposta sono la programmazione del dispositivo e i limiti dell’ approccio transvenoso. Nel corso degli anni di dottorato ho effettuato tre studi per ridurre il numero di non responder. Il primo studio valuta il ritardo interventricolare. Al fine di ottimizzare le risorse e fornire un reale beneficio per il paziente ho ricercato la presenza di predittori di ritardo interventricolare diverso dal simultaneo, impostato nella programmazione di base. L'unico predittore è risultato essere l’ intervallo QRS> 160 ms, quindi ho proposto una flow chart per ottimizzare solo i pazienti che avranno nella programmazione ottimale un intervallo interventricolare non simultaneo. Il secondo lavoro valuta la fissazione attiva del ventricolo sinistro con stent. I dislocamenti, la soglia alta di stimolazione del miocardio e la stimolazione del nervo frenico sono tre problematiche che limitano la stimolazione biventricolare. Abbiamo analizzato più di 200 angiografie per vedere le condizioni anatomiche predisponenti la dislocazione del catetere. Prospetticamente abbiamo deciso di utilizzare uno stent per fissare attivamente il catetere ventricolare sinistro in tutti i pazienti che presentavano le caratteristiche anatomiche favorenti la dislocazione. Non ci sono più state dislocazioni, c’è stata una migliore risposta in termini di rimodellamento ventricolare inverso e non ci sono state modifiche dei parametri elettrici del catetere. Il terzo lavoro ha valutato sicurezza ed efficacia della stimolazione endoventricolare sinistra. Abbiamo impiantato 26 pazienti giudicati non responder alla terapia di resincronizzazione cardiaca. La procedura è risultata sicura, il rischio di complicanze è simile alla stimolazione biventricolare classica, ed efficace nell’arrestare la disfunzione ventricolare sinistra e / o migliorare gli effetti clinici in un follow-up medio.

Molecole bioattive naturali e sintetiche per la terapia di malattie da aumentato riassorbimento osseo

Le terapie convenzionali per le malattie da aumentato riassorbimento osseo sono limitate dalla tossicità sistemica, bassa biodisponibilità farmacologica e scarsa aderenza alle terapie. In questo studio sono stati considerati approcci terapeutici innovativi basati su composti naturali e sintetici. I) Valutazione dell'attività biologica di composti naturali. Evidenze sperimentali hanno dimostrato l’attività antiproliferativa ed antiapoptotica di piante della Medicina ayurvedica. Queste proprietà sono sfruttabili nel trattamento di malattie da aumentato riassorbimento osseo, come l'osteoporosi. Per chiarire i possibili effetti terapeutici di questi composti, sono stati studiati i decotti di Rubia cordifolia, Hemidesmus indicus, Emblica officinalis, ed Asparagus racemosus. Hemidesmis indicus si è dimostrato il più efficace. II) Valutazione dell'attività biologica di composti sintetici. I bisfosfonati (BP) sono farmaci capaci di legarsi alle superfici minerali ossee e all’idrossiapatite, nei siti di rimodellamento osseo. Poiché i BP inibiscono la funzione degli osteoclasti, sono convenzionalmente impiegati nel trattamento di malattie da aumentato riassorbimento osseo, come l'osteoporosi. Tuttavia, gli elevati costi e gli effetti collaterali legati alla somministrazione determinano una scarsa aderenza al trattamento condizionandone l’efficacia. Scopo di questo studio è stato quello di valutare l'attività biologica di BP chimicamente innovativi, meno tossici e sintetizzati con strategie catalitiche semplificate ed ecocompatibili, in modo da ridurre i costi di produzione. È stato valutato l’effetto citotossico e antiosteoclastico dei composti e confrontato con quello dei BP comunemente impiegati in clinica (neridronato, pamidronato e alendronato). I risultati sono stati considerati raggiunti qualora fossero identificati BP di nuova sintesi non citotossici e capaci di conservare almeno il 90% della capacità dei substrati di base di inibire il riassorbimento osseo. Tutti i composti di nuova sintesi sono risultati meno tossici del BP convenzionale, anche a concentrazioni più elevate ed i più efficaci sono stati un BP coniugato con acido biliare, un BP aromatico contenente azoto ed un BP alifatico contenente zolfo.

Modalita Nava come tecnica di monitoraggio e di ventilazione artificiale in terapia intensiva.

NAVA®, dall’inglese Neurally Adjusted Ventilatory Assist, è una tecnica di monitoraggio e di ventilazione e rappresenta una sofisticata innovazione tecnologica in quanto consente un’assistenza ventilatoria costantemente in armonia con le esigenze del paziente, grazie alla rilevazione diretta dell’attività elettrica del diaframma. Da un punto di vista pratico-operativo, NAVA è un modulo integrativo che si inserisce nelle apparecchiature di ventilazione già esistenti integrandone al meglio le funzionalità. A tale modulo è collegato un sondino nasogastrico nella cui parte distale vi sono elettrodi bipolari. Il sondino viene inserito nell’esofago vicino al diaframma e permette l’acquisizione del segnale Edi (Diaphragmatic Electrical Activity), relativo all’attività elettrica del diaframma. L’attività di quest ultimo è strettamente correlata alla dinamica respiratoria del paziente, in quanto il diaframma, contraendosi, determina il flusso d’aria all’interno delle vie aree. Il segnale Edi acquisito viene usato per interfacciarsi con il ventilatore e grazie speciali algoritmi, il segnale guida il ventilatore permettendo un’assistenza ventilatoria proporzionale e sincrona agli sforzi respiratori del paziente. NAVA è tra le nuove apparecchiature sanitarie ed elettromedicali che la Banca Popolare dell’Emilia Romagna ha recentemente donato al Centro Grandi Ustionati dell’Ospedale Bufalini di Cesena per un valore complessivo di oltre 120.000 euro. NAVA e gli altri strumenti donati sono apparecchiature di ultima generazione destinate a migliorare le possibilità di sopravvivenza dei pazienti più critici, con ustioni e ferite alla cute molto gravi, che necessitano di un’assistenza intensiva. In questo elaborato, nel Capitolo 1, viene presentata la Fisiologia dell’apparato respiratorio e a seguire, nel Capitolo 2, viene descritta la Ventilazione meccanica convenzionale, ancora oggi molto utilizzata. Successivamente, nel Capitolo 3 è illustrata la nuova modalità NAVA. Proseguendo, nel Capitolo 4 si apre un confronto tra le principali differenze tra la NAVA e le precedenti modalità di ventilazione. L’elaborato si conclude con la speranza che NAVA, un’innovazione senza precedenti, non sia limitata ad un investimento potenzialmente utile nel presente della terapia intensiva, ma che la ricerca ad essa correlata possa, in un imminente futuro, aprire la strada a nuove tecnologie ancora più efficienti nella salvaguardia dei pazienti in terapia intensiva.

L'integrazione dei sistemi infusionali con il sistema informativo ospedaliero come elemento di riduzione del rischio clinico

Il documento descrive un profilo d'integrazione sviluppato da IHE(Integrating Health Enterprise) con lo scopo di diminuire il rischio clinico nel caso delle terapie infusionali. Vengono descritte nel dettaglio l'organizzazione IHE e la sua struttura, la gestione del rischio, il reparto di terapia intensiva, le pompe infusionali e gli errori ad esse relativi. Tema centrale è l'analisi approfondita del framework IPEC(Infusion Pump Event Communication).

Studio della patogenesi di HIV-1 nel compartimento osseo: effetti della terapia antiretrovirale convenzionale e nuovi approcci all'eradicazione

L’obiettivo della tesi è studiare il virus HIV-1 in relazione alle alterazioni sistemiche, riscontrate nel paziente HIV-infetto, in particolare alterazioni a carico del sistema scheletrico, indotte dal virus o dall’azione dei farmaci utilizzati nella terapia antiretrovirale (HAART). L’incidenza dell’osteoporosi nei pazienti HIV-positivi è drammaticamente elevata rispetto alla popolazione sana. Studi clinici hanno evidenziato come alcuni farmaci, ad esempio inibitori della proteasi virale, portino alla compromissione dell’omeostasi ossea, con aumento del rischio fratturativo. Il nostro studio prevede un follow-up di 12 mesi dall’inizio della HAART in una coorte di pazienti naïve, monitorando diversi markers ossei. I risultati ottenuti mostrano un incremento dei markers metabolici del turnover osseo, confermando l’impatto della HAART sull’omeostasi ossea. Successivamente abbiamo focalizzato la nostra attenzione sugli osteoblasti, il citotipo che regola la sintesi di nuova matrice ossea. Gli esperimenti condotti sulla linea HOBIT mettono in evidenza come il trattamento, in particolare con inibitori della proteasi, porti ad apoptosi nel caso in cui vi sia una concentrazione di farmaco maggiore di quella fisiologica. Tuttavia, anche concentrazioni fisiologiche di farmaci possono regolare negativamente alcuni marker ossei, come ALP e osteocalcina. Infine esiste la problematica dell’eradicazione di HIV-1 dai reservoirs virali. La HAART riesce a controllare i livelli viremici, ciononostante diversi studi propongono alcuni citotipi come potenziali reservoir di infezione, vanificando l’effetto della terapia. Abbiamo, perciò, sviluppato un nuovo approccio molecolare all’eradicazione: sfruttare l’enzima virale integrasi per riconoscere in modo selettivo le sequenze LTR virali per colpire il virus integrato. Fondendo integrasi e l’endonucleasi FokI, abbiamo generato diversi cloni. Questi sono stati transfettati stabilmente in cellule Jurkat, suscettibili all’infezione. Una volta infettate, abbiamo ottenuto una significativa riduzione dei markers di infezione. Successivamente la transfezione nella linea linfoblastica 8E5/LAV, che porta integrata nel genoma una copia di HIV, ha dato risultati molto incoraggianti, come la forte riduzione del DNA virale integrato.

La terapia combinata di cellule mesenchimali stromali e aceinibitori riduce la fibrosi renale in un modello animale di ostruzione ureterale unilaterale

Le cellule mesenchimali stromali (MSC) sono cellule multipotenti e numerosi studi hanno mostrato i loro effetti benefici nel danno renale acuto ma non sono ancora stati dimostrati potenziali effetti nella malattia renale cronica. L'ostruzione ureterale unilaterale (UUO) è un modello di fibrosi interstiziale nel quale l'attivazione di molecole vasoattive, citochine profibrotiche e infiammatorie gioca un ruolo patogenetico nello sviluppo dell'apoptosi e atrofia tubulare. Il sistema renina-angiotensina (RAS) gioca un ruolo chiave nello sviluppo della fibrosi renale e i farmaci che hanno come target l'angiotensina II, principale mediatore del RAS, sono attualmente la terapia più efficace nel ridurre la progressione della malattia renale cronica. E' noto che gli ACE-inibitori (ACEi) inducono un aumento compensatorio della renina plasmatica per la mancaza del feedback negativo sulla sua produzione. Tuttavia, la renina (R) promuove il danno renale non solo stimolando la produzione di ANGII, ma anche up-regolando geni profibrotici attraverso l'attivazione del recettore renina/prorenina. Lo scopo dello studio è stato indagare se l'infusione di MSC riduceva il danno renalein un modello animale di UUO e comparare gli eventuali effetti protettivi di ACEi e MSC in UUO. Abbiamo studiato 5 gruppi di ratti. A: sham operati. B: ratti sottoposti a UUO che ricevevano soluzione salina. C: ratti sottoposti a UUO che ricevavano MSC 3X106 nella vena della coda al giorno 0. D:ratti sottoposti a UUO che ricevevano lisinopril dal g 1 al g 21. E: ratti sottoposti a UUO che ricevevano MSC 3X106 nella vena della coda al giorno 0 e lisinopril dal g 1 al g 21. I ratti sono stati sacrificati al giorno 7 e 21. I risultati dello studio mostrano che MSC in UUO prevengono l'aumento della renina, riducono la generazione di ANGII e che in terapia combinata con ACEi riducono ulteriormente l'ANGII, determinando una sinergia nel miglioramento della fibrosi renale.