Molecole bioattive naturali e sintetiche per la terapia di malattie da aumentato riassorbimento osseo

Le terapie convenzionali per le malattie da aumentato riassorbimento osseo sono limitate dalla tossicità sistemica, bassa biodisponibilità farmacologica e scarsa aderenza alle terapie. In questo studio sono stati considerati approcci terapeutici innovativi basati su composti naturali e sintetici. I) Valutazione dell'attività biologica di composti naturali. Evidenze sperimentali hanno dimostrato l’attività antiproliferativa ed antiapoptotica di piante della Medicina ayurvedica. Queste proprietà sono sfruttabili nel trattamento di malattie da aumentato riassorbimento osseo, come l'osteoporosi. Per chiarire i possibili effetti terapeutici di questi composti, sono stati studiati i decotti di Rubia cordifolia, Hemidesmus indicus, Emblica officinalis, ed Asparagus racemosus. Hemidesmis indicus si è dimostrato il più efficace. II) Valutazione dell'attività biologica di composti sintetici. I bisfosfonati (BP) sono farmaci capaci di legarsi alle superfici minerali ossee e all’idrossiapatite, nei siti di rimodellamento osseo. Poiché i BP inibiscono la funzione degli osteoclasti, sono convenzionalmente impiegati nel trattamento di malattie da aumentato riassorbimento osseo, come l'osteoporosi. Tuttavia, gli elevati costi e gli effetti collaterali legati alla somministrazione determinano una scarsa aderenza al trattamento condizionandone l’efficacia. Scopo di questo studio è stato quello di valutare l'attività biologica di BP chimicamente innovativi, meno tossici e sintetizzati con strategie catalitiche semplificate ed ecocompatibili, in modo da ridurre i costi di produzione. È stato valutato l’effetto citotossico e antiosteoclastico dei composti e confrontato con quello dei BP comunemente impiegati in clinica (neridronato, pamidronato e alendronato). I risultati sono stati considerati raggiunti qualora fossero identificati BP di nuova sintesi non citotossici e capaci di conservare almeno il 90% della capacità dei substrati di base di inibire il riassorbimento osseo. Tutti i composti di nuova sintesi sono risultati meno tossici del BP convenzionale, anche a concentrazioni più elevate ed i più efficaci sono stati un BP coniugato con acido biliare, un BP aromatico contenente azoto ed un BP alifatico contenente zolfo.

Conventional therapies for bone resorption diseases are limited by systemic toxicity, low drug bioavailability, and low rates of adherence to therapies. In this study novel therapeutic approaches based on natural and newly synthetic compounds were considered. I) Evaluation of biological activity of natural compounds. Experimental evidences showed antiproliferative and antiapoptotic activities of plant extracts commonly used in Ayurvedic medicine. These properties could be helpful in the treatment of some bone resorption diseases, including osteoporosis. In order to clarify the possible therapeutic effects of these compounds, decoctions of Rubia cordifolia, Hemidesmus indicus, Emblica officinalis, and Asparagus racemosus were evaluated. Hemidesmis Indicus had the highest biological activity. II) Evaluation of biological activity of synthetic compounds. Bisphosphonates (BPs) are a class of drugs able to bind to bone mineral surfaces and hydroxyapatite, at sites of bone remodelling. Since BPs inhibit osteoclast function, they are currently employed for the treatment of increased bone resorption disorders, such as osteoporosis. However, the high cost of drugs and the side effects associated with their administration result in poor adherence to treatment and therefore condition its effectiveness. The purpose of this study was to evaluate the biological activity of chemically innovative BPs, potentially less toxic and synthesized with simplified and environment sustainable catalytic strategies, to greatly reduce production costs. Cytotoxic and anti-osteoclast effect of the compounds has been verified and compared with those obtained by using BPs commonly employed in clinical setting (neridronate, pamidronate and alendronate). The results were considered to be achieved if newly synthesized BPs non-cytotoxic and able to retain at least 90% of the capacity of the base substrates to inhibit bone resorption were identified. All newly synthesized compounds were less cytotoxic than conventional BPs, even at higher concentrations and the most effective were bile acid containing hydroxyl-BP, aromatic nitrogen-containing BP and aliphatic sulfur-containing BP.