Programme expérimental «Bouger à l’heure juste» pour améliorer le statut pondéral d’adultes en surpoids.

Alors que la prévalence de l’obésité est un problème d’ampleur mondiale, les avenues permettant de mieux utiliser l’exercice (Ex) s’avèrent d’un grand intérêt. L’Ex peut réduire l'appétit et l'apport énergétique, soit l’effet anorexigène de l'Ex. Des études récentes de notre laboratoire ont montré l’importance du moment de la pratique d’Ex, pour diminuer l’apport énergétique. Cependant, aucune ne certifie que le positionnement dans le temps de l'Ex maximise la réduction de masse corporelle en contexte naturel. Le devis croisé de l’étude visait donc à déterminer s’il existe un positionnement idéal de l’Ex, afin de potentialiser la perte de poids corporel et d'adiposité, en comparant l'effet de deux programmes sur l’anthropométrie d’adultes en surpoids. Huit adultes montréalais volontaires (18-45 ans) en surpoids ou obèses ont complété l’étude. Aléatoirement, ils ont effectué deux programmes d'Ex (2 x 15 min. d’Ex par intervalles quotidiennement) de quatre semaines : 1) Ex avant les repas (ExMeal) vs 2) Ex à tout moment, sauf dans l'heure précédent les repas (MealEx). Les consultations hebdomadaires à l'Université de Montréal comprenaient : les mesures anthropométriques, les questionnaires standardisés sur la pratique d’activités physiques et l’alimentation, ainsi que le suivi des entrainements faits en milieu naturel. Les analyses Mann- Whitney U ont révélé des résultats similaires concernant le profil anthropométrique, la pratique d’Ex à l’intérieur et hors du programme et l’ingestion calorique (contenu calorique et % de l’énergie des glucides, protéines et lipides), entre les programmes ExMeal et MealEx (p > 0.05). Cependant, le programme ExMeal a été associé à une ingestion calorique sous forme de protéines de 2,8% plus importante (p= 0.05). D’autres analyses exploratoires, ont fait ressortir que c’est surtout la séquence mensuelle des évènements qui était liée à une réduction du pourcentage de gras et à une assiduité plus importante aux Ex structurés lors du premier mois. Par ailleurs, même si plusieurs études ont vérifié et confirmé l’effet anorexigène de l’Ex aigu dans certaines conditions, il semble que l’effet à plus long terme sur le profil anthropométrique ne soit pas démontré avec cette étude pilote. Enfin, des facteurs comme le statut d’adiposité, la structure du programme, la durée des séances d’Ex et la pratique en milieu naturel peuvent avoir rendu plus difficile l’amélioration du profil anthropométrique. Mots-clés : Exercice, positionnement, ingestion calorique, perte de poids, adultes, obésité.

Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) in acute coronary syndrome

La phospholipase A2 liée aux lipoprotéines (Lp-PLA2) est une biomarqueur de plusieurs maladies inflammatoires et une niveau sérique élevé est associé à l’instabilité de la plaque artérioscléreuse. Comme son nom l’indique, la Lp-PLA2 est liée aux lipoprotéines plasmatiques (LDL et HDL) et son rôle est de prévenir l’accumulation de phospholipides oxidés a la surface des lipoprotéines. Toutefois, les produits de dégradation des phospholipides oxidés par la Lp-PLA2 - le lysophosphatidyl choline par les acides gras oxidés peuvent aussi promouvoir l’inflammation. Mieux comprendre le métabolisme de la Lp-PLA2 pourrait nous permettre de mieux apprécier son rôle dans la formation d’une plaque artérioscléreuse instable, car des études antérieures ont démontré une forte expression de la Lp-PLA2 dans la plaque. De plus, il existe une forte corrélation entre les niveaux et l’activité plasmatiques de la Lp-PLA2 et la maladie coronarienne, les accidents cérébraux-vasculaires et la mortalité cardiaque. L’inhibition de la Lp-PLA2 avec une petite molécule, le darapladib, n’a pas démontré de bénéfice sur les évènements cardiovasculaires dans deux études cliniques. Cette thèse présentera d’abord une revue de la littérature sur la Lp-PLA2 et les maladies cardiovasculaires et les deuxième et troisième chapitres, une étude clinique réalisée sur des patients avec un syndrome coronarien aigu.

Fonction de la protéine Ceroid lipofuscinosis neuronal 5 (CLN5) dans le tri et le recyclage à l’endosome

Le tri et le transport efficace des hydrolases acides vers le lysosome jouent un rôle critique pour la fonction des cellules. Plus de 50 maladies humaines sont dues à des mutations des enzymes lysosomales, des protéines régulant des processus-clés du transport vers le lysosome ou des enzymes effectuant des modifications posttraductionnelles importantes pour la fonction du lysosome. L’objectif de cette thèse est d’identifier des protéines et des mécanismes permettant à la cellule de réguler le transport des enzymes vers le lysosome. Nous avons formulé l’hypothèse que des protéines mutées dans des maladies lysosomales et dont les fonctions étaient inconnues pouvaient jouer un rôle dans le transport vers le lysosome. Les céroïdes-lipofuscinoses neuronales forment une famille de maladies lysosomales rares mais sont aussi les maladies neurodégénératives infantiles les plus fréquentes. Plusieurs gènes impliqués dans les NCL encodent des protéines aux fonctions inconnues. Les travaux présentés dans cette thèse ont identifié la protéine « ceroid lipofuscinosis neuronal-5 » (CLN5) qui est localisée à l’endosome et au lysosome comme élément nécessaire au recrutement et à l’activation de rab7. Rab7 est une protéine Rab-clé qui contrôle le trafic à l’endosome tardif. Cette petite GTPase est impliquée dans le recrutement de retromer, un complexe protéique qui régule le trafic de l’endosome vers l’appareil de Golgi des récepteurs de tri lysosomal comme sortilin et le récepteur du mannose-6-phosphate. Dans les cellules où CLN5 est déplété, les récepteurs de tri lysosomal sont moins recyclés plus rapidement dégradés. En utilisant des expériences de photomarquage nous avons aussi pu démontrer que Rab7 est moins activées en l’absence de CLN5. Pour exécuter leur fonction les protéines rabs doivent être recrutée à la membrane et activées par l’échange d’une molécule de GDP pour une molécule de GTP. Le recrutement des Rabs à la membrane nécessite une modification posttraductionnelle lipidique pour être facilités. En utilisant un modèle de levures nous avons démontré que l’homologue de Rab7, Ypt7 est palmitoylée. Nous avons aussi démontré que la palmitoyltransférase Swif1 est nécessaire au recrutement de Ypt7 à la membrane. Nous avons aussi remarqué que les sous- unités de retromer chez la levure sont moins recrutées lorsque les palmitoyltransférases sont déplétées. Dans les cellules de mammifères nous avons démontré que Rab7 est également palmitoylé et que cette palmitoylation est possiblement effectuée par les palmitoyltransférases DHHC1 et DHHC8. La palmitoylation de Rab7 a lieu sur les cystéines en C-terminal qui sont nécessaires au recrutement membranaire et qui auparavant étaient uniquement décrites comme prénylées. En utilisant la méthode de « click chemistry » nous avons découvert que lorsque la prénylation de Rab7 est bloquée le niveau de palmitoylation augmente. Pour caractériser l’interaction entre CLN5 et Rab7 nous avons performé des expériences afin d’établir définitivement la topologie de cette protéine. Nous avons ainsi démontré que CLN5 est une protéine hautement glycosylée qui est initialement traduite en protéine transmembranaire et subséquemment clivée par un membre de la famille des peptidase de peptide signal (SPP). Cette protéine soluble peut alors possiblement interagir avec CLN3 qui est aussi palmitoylée pour recruter et activer Rab7. Nos études suggèrent pour la première fois que CLN5 pourrait être un recruteur et un activateur de Rab7 qui agirait avec la protéine CLN3 pour séquestrer Rab7 avec les autres récepteurs palmitoylés et permettre leur recyclage vers l’appareil de Golgi.

Le rôle du récepteur B1 des kinines dans l'insulite et dans les complications du diabète de type 1 dans un modèle de choc spectique

Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromédiateurs centraux impliqués dans le contrôle cardiovasculaire, la douleur et l’inflammation. Leurs actions sont relayées par deux types de récepteurs couplés aux protéines G : le récepteur B2 (RB2), constitutif, et le récepteur B1 (RB1), inductible en présence de lésions tissulaires, de cytokines pro-inflammatoires, d’endotoxines bactériennes et dans certaines pathologies tel que le diabète. Le diabète sucré augmente à l’échelle mondiale et son étiologie est complexe; il aggrave les infections sévères et augmente la mortalité par hyperbactériémie résistante à un contrôle thérapeutique et une prise en charge en soins intensifs. Les décès surviennent dans la grande majorité des cas à la suite de l'apparition d'une coagulation intra- vasculaire disséminée (CIVD). Ce projet a pour but d’étudier le rôle du RB1 dans la CIVD dans un modèle de diabète de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) (Article 1) et dans l’insulite (Article 2). La CIVD est produite par l’injection de lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg, i.p.), 4 jours après le traitement à la STZ (65 mg/kg, i.p.). Dans le premier article, nous avons montré une augmentation significative de l'œdème et de la perméabilité vasculaire par le bleu d’Évans dans le rein, le poumon, le coeur et le foie chez les rats traités au LPS et/ou à la STZ, une situation qui favorise une hémoconcentration et le développement d'un état d'hypercoagulabilité. Nous avons aussi montré la présence d'indices de thrombus et de lésions tissulaires dans l'étude histologique ainsi qu’une augmentation de l'expression du RB1 dans le coeur, le rein et les plaquettes sanguines. Un traitement avec l’antagoniste du RB1, le SSR240612, a corrigé l’apparition de ces anomalies et a rendu normale la glycémie chez les rats STZ et l’hyperthermie induite par le LPS. De même, le SSR240612 a nettement amélioré la survie des animaux. Les bénéfices du SSR240612 ont été reproduits par l’inhibition de la iNOS avec le 1400W et de la COX-2 avec l’acide niflumique, suggérant que les médiateurs de ces enzymes pro-inflammatoires agissent en aval du RB1.Dans le deuxième article, le rat STZ est traité du jour 4 au jour 7 avec le SSR240612 (10 mg/kg/jr per os). Cet antagoniste du RB1 bloque l’infiltration du pancréas par les macrophages et les lymphocytes TCD4+ qui sont porteurs du RB1. L’antagoniste prévient aussi l’augmentation de l’expression de la iNOS, du TNF-α, du RB1 et du TRPV1 dans le pancréas des rats diabétiques. Le traitement avec l’antagoniste du RB1 a limité la perte des cellules β des îlots de Langerhans et a corrigé l’hypoinsulinémie et l’hyperglycémie. Ces deux études mettent en lumière un rôle important du RB1 dans la létalité associée au choc septique, à la thrombose et à l’insulite. Par conséquent, le RB1 représente une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement du diabète et de ses complications.

La modulation du métabolisme cellulaire par l'E3 Ubiquitine Ligase MARCH-1

La relocalisation et la dégradation médiée par ubiquitination sont utilisées par la cellule pour contrôler la localisation et l’expression de ses protéines. L’E3 ubiquitine ligase MARCH1 est impliqué dans la régulation post-traductionnelle de CMH-II et de CD86. Dans ce mémoire, on propose un rôle additionnel à MARCH1. Nos résultats expérimentaux nous portent à croire que MARCH1 pourrait moduler le métabolisme cellulaire en favorisant la relocalisation et la dégradation d’enzymes impliquées dans la glycolyse. La grande majorité des cellules utilise la phosphorylation oxydative pour générer de l’ATP en présence d’oxygène. Dans un environnement hypoxique, cette dernière est non fonctionnelle et la cellule doit utiliser la glycolyse anaérobique pour produire son ATP. Une cellule cancéreuse à des besoins énergétiques supérieurs en raison de l’augmentation de sa biomasse et de sa prolifération incontrôlée. Pour subvenir à ces besoins, elle maximise sa production d’énergie en modifiant son métabolisme; c’est l’effet Warburg. On retrouve dans les cellules immunitaires des modifications similaires au métabolisme cellulaire suite à un signal d’activation. Ici, nous montrons que la respiration mitochondriale maximale, la réserve respiratoire et la glycolyse maximale sont diminuées dans les cellules présentatrice d’antigènes qui expriment MARCH1. Nous avons montré que MARCH1 était localisable au niveau de la mitochondrie, ce qui lui permet d’interagir avec les enzymes de la glycolyse. Finalement, nous avons quantifié l’expression de Eno1 et de LDHB par Western Blot, pour montrer une augmentation de l’expression de ces enzymes en absence de MARCH1. À la lumière de ces résultats, nous discutons des avantages que procure la diminution de l’expression de MARCH1 dans un contexte inflammatoire, suite à l’activation des cellules présentatrices d’antigènes. Ce phénomène permettrait une présentation antigénique plus efficace, une augmentation de la production d’énergie et une meilleure résistance aux ROS produits lors de la réponse inflammatoire.

Experiencia del Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt en el manejo de pacientes con pseudoartrosis congenita de tibia

La pseudoartrosis congénita de la tibia es una enfermedad de muy baja incidencia, pero con gran morbilidad en el paciente afectado por la misma. Es un reto para el ortopedista infantil porque no existe un consenso sobre su etiología y tratamiento. La dificultad en el manejo, esta en obtener y mantener unión o consolidación y simultáneamente proveer una extremidad funcional. El Propósito de este estudio es describir los resultados en el manejo de esta patología en el Instituto de ortopedia Infantil Roosevelt. Metodologia : estudio descriptivo retrospectivo, que incluyo todos los pacientes afectados por esta enfermedad, entre 1980-2010, en una Institución especializada en ortopedia infantil de IV nivel. Resultados : en total se encontraron 26 pacientes, siendo la pierna derecha la más afectada por esta enfermedad. 24 pacientes lograron consolidación de la pseudoartrosis, después de varios procedimientos quirúrgicos, con una mediana de tiempo a la consolidación posterior a su último tratamiento de 10,1 meses. El tratamiento mas realizado fue el aloinjerto estructural y las principales complicaciones fueron la deformidad angular y la discrepancia de longitud. Discusion : esta es una patología de altísima complejidad, que requiere una aproximación multidisciplinaria y varios tratamientos en orden a lograr la consolidación de la tibia y con una alta frecuencia de complicaciones ortopédicas. Se requieren más estudios que aborden la problemática de estos pacientes.

ISMAEL : un agente BDI como cerebro de una plataforma de tele-educación

Resumen tomado del autor

Enfoque del paciente con sospecha de neuroinfección en urgencias

Las infecciones del sistema nervioso son importantes fuentes de morbilidad y mortalidad en el mundo, debido a diferentes factores como son el amplio uso de antibióticos que aunque contribuyen con éxito al manejo de infecciones, pero el mal uso por automedicación o tratamientos incompletos favorecen la emergencia de organismos resistentes y la existencia de “mimos infecciosos” que incluyen el síndrome de reconstitución inflamatoria (IRIS). Adicionalmente el crecimiento de las poblaciones inmunocomprometidas por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y por tratamientos agresivos para trasplante sólido o hematopoyético han mejorado la sobrevida de diferentes tipos de malignidades y alteraciones reumatológicas pero son poblaciones que tienen más susceptibilidad a contraer infecciones y encefalitis mediadas inmunológicamente, como son la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) o la encefalitis contra el receptor de N-metil-D aspartato (NMDA).

"Whole-Exome Sequencing Enables Rapid Determination of Xeroderma Pigmentosum Molecular Etiology"

Xeroderma pigmentosum (XP) is a rare autosomal recessive disorder haracterized by extreme sensitivity to actinic pigmentation changes in the skin and increased incidence of skin cancer. In some cases, patients are affected by neurological alterations. XP is caused by mutations in 8 distinct genes (XPA through XPG and XPV). The XP-V (variant) subtype of the disease results from mutations in a gene (XPV, also named POLH) which encodes for Polg, a member of the Y-DNA polymerase family. Although the presence and severity of skin and neurological dysfunctions differ between XP subtypes, there are overlapping clinical features among subtypes such that the sub-type cannot be deduced from the clinical features. In this study, in order to overcome this drawback, we undertook whole-exome sequencing in two XP sibs and their father. We identified a novel homozygous nonsense mutation (c.897T.G, p.Y299X) in POLH which causes the disease. Our results demonstrate that next generation sequencing is a powerful approach to rapid determination of XP genetic etiology.

Variación del estado de portador de Staphylococcus aureus en una población de estudiantes de medicina

Para evaluar en estudiantes de medicina la variación del estado de portador de Staphylococcus aureus y su resistencia antimicrobiana, antes y después de la práctica clínica, se realizó un estudio longitudinal en una cohorte de 159 estudiantes de cuarto y noveno semestre universitario. Se tomaron muestras de las zonas periamigdalianas y/o pared posterior de orofaringe, de las fosas nasales y las manos, se cultivaron en agar sangre de cordero al 5% y se incubaron en aerobiosis a 37°C, durante 48 horas. La identificación de Staphylococcus aureus se realizó según las características macroscópicas y pruebas bioquímicas. La susceptibilidad a los antimicrobianos se evaluó mediante el método de difusión de disco, por la técnica de Kirby-Bauer, siguiendo las normas internacionales del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), con los siguientes antimicrobianos: ciprofloxacina, vancomicina, oxacilina, cefalotina,clindamicina y rifampicina. La edad promedio de los alumnos de cuarto semestre fue 19,1±1,2 años y el género femenino fue 2/1 más frecuente que el masculino. Se analizaron la presencia de antecedentes como: infecciones, alergias, estado de fumador, otras patologías no infecciosas, uso de antibióticos en los últimos tres meses y procedimientos quirúrgicos u hospitalizaciones seis meses previos a la toma de las muestras. No hubo relación significativa entre la incidencia del estado de portador y los antecedentes estudiados. Se observó un aumento significativo del 15,1%, con respecto al grupo de estudiantes de cuarto semestre, en el estado de portador de S. aureus en el grupo de estudiantes de noveno semestre, después de haber estado expuestos durante tres años al ambiente hospitalario, (p=0,001 Test exacto de Mc Nemar). De los portadores, el 16,4% presentó la bacteria en manos (p<0,001), el 13,8% en fosas nasales (p=0,0015) y el 3,2% en faringe. Por otra parte,el 35,8% de los portadores presentó persistencia, de los cuales el 25,2% fue en fosas nasales; el 4,4%, en faringe y el 3,8% en manos. En cuanto a la resistencia a los antimicrobianos, el 1,9% de las cepas aisladas de los estudiantes de cuarto semestre presentó resistencia: una a ciprofloxacina y dos a clindamicina (tres estudiantes). Por su parte, el 2,5% de las cepas aisladas de estudiantes de noveno semestre fue resistente: una a cefalotina, ciprofloxacina, oxacilina y clindamicina, una a cefalotina y oxacilina y dos a clindamicina (cuatro estudiantes). En el 1,3% del grupo estudiado se aislaron cepas de Staphylococcus aureus Resistentes a la Meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés). Estos resultados no muestran diferencias significativas (p=1.000). 

Diseño de la aplicación de la norma ISO 26000:2010 (responsabilidad social), en los principios de direccionamiento estratégico en la Fundación Hospital San Carlos

Este documento contiene el Diseño de Aplicación de la Norma internacional ISO 26000:2010 Modelo de Gestión de Responsabilidad Social en la Fundación Hospital San Carlos, Bogotá - Colombia, en el que se incluye la herramienta que se diseñó para el desarrollo del estudio con base en los requisitos aplicables de la norma que orientan a un comportamiento socialmente responsable; así como el diagnóstico inicial que se realizó en la organización objeto de estudio desde una perspectiva cualicuantitativa, frente a los lineamientos que la norma presenta como elementos esenciales: Principios y Materias Fundamentales. De igual manera y acorde a la metodología que se definió para el estudio que fue observacional de corte descriptivo cualitativo interpretativo, se muestra la matriz DOFA de la institución según el diagnóstico, con el respectivo análisis e interpretación derivados de los hallazgos evidenciados en el proceso de evaluación; en el cual se identificó que la Fundación Hospital San Carlos cumple con un 47,97% de los requerimientos de responsabilidad social según la norma ISO 26000:2010, con el logro de 71 criterios de los 148 evaluados y aplicables a la organización, observándose especial fragilidad en los componentes Fortalecimiento de la Comunidad, Prácticas Laborales, y Transparencia, con un cumplimiento que estuvo por debajo del 50%. Por otra parte y como propósito fundamental del estudio se presenta el diseño propuesto para la aplicación de la norma ISO 26000:2010 en la IPS Fundación Hospital San Carlos, en el cual se registran estrategias y mecanismos que los autores sugieren y recomiendan se deben trabajar para que la implementación de este modelo internacional de Responsabilidad Social, se haga de una manera pragmática y sencilla, que lo conviertan además en un diseño de aplicación de la norma que pueda ser referenciado por organizaciones del sector salud o no, interesadas en trabajar en responsabilidad social empresarial. Para la estructura del diseño de aplicación de la norma y conforme el estudio realizado, se plantean 7 pasos que deben seguir las organizaciones de manera sistemática, metódica y ordenada: comprender la responsabilidad social; reconocer su Responsabilidad Social; levantar una matriz DOFA con base en un diagnóstico institucional; planificar; estructurar y definir de la Responsabilidad Social dentro de la organización; sensibilizar, divulgar y capacitar los estándares de la Norma ISO 26000:2010; documentar el Modelo de Responsabilidad Social; Implementar el modelo de Responsabilidad Social; y monitorear el modelo mediante un mecanismo que integre un sistema de auditoría integral y la revisión de gerencia.

Estadísticas y aspectos jurídicos de la violencia intrafamiliar

Analizar el tipo penal de violencia intrafamiliar establecido en el código penal colombiano, observando quien es el sujeto pasivo, activo, si es de mera conducta o si es posible el concurso con otros delitos.

Indemnización automática por la privación injusta de la libertad

Promover la indemnización automática por parte del Estado paro los casos de Preclusión de la investigación, Cesación de procedimiento y sentencia absolutoria por la privación injusta de la libertad a un inocente.

Analisis constitucional del principio de Habeas Corpus en el actual codigo de procedimiento penal

El Hábeas Corpus como aquel principio que nuestra Carta consagra como fundamental para la preservación de garantías tan mínimas como la libertad y en la cual se prevén a la vez derechos que la misma constitución protege