Verruciform xanthoma located in anterior gingival

Verruciform xanthoma (VX) is a relatively rare benign lesion and oral predominantly, which occasionally affects skin and genital mucosa. It appears as a papule or single plaque showing a verrucous or papillomatous aspect, with variable color from reddish pink to gray. In majority of oral cases, it affects gingiva and alveolar mucosa such a solitary lesion. Histopathological findings are foamy histiocytes within elongated dermal papillae. Treatment consists of conservative excision surgery and recurrence is rare. A clinical case is reported, located in anterior gingiva, showing good prognosis, without recurrence. There was no concomitant oral lesion associated. Local trauma was the only possibility suggested to be related to etiology. No relevant alterations in laboratory exams (hemogram, total cholesterol, HDL, LDL, VLDL, glycose and glycolized hemoglobin) were found. The origin of the lesion remains unclear and investigation for possible associations with other lesions that could present greater risk of carcinogenesis is required. © Medicina Oral S.L.

The Aurora A and B kinases are up-regulated in bone marrow-derived chronic lymphocytic leukemia cells and represent potential therapeutic targets

Background The malignant B cells in chronic lymphocytic leukemia receive signals from the bone marrow and lymph node microenvironments which regulate their survival and proliferation. Characterization of these signals and the pathways that propagate them to the interior of the cell is important for the identification of novel potential targets for therapeutic intervention. Design and Methods We compared the gene expression profiles of chronic lymphocytic leukemia B cells purified from bone marrow and peripheral blood to identify genes that are induced by the bone marrow microenvironment. Two of the differentially expressed genes were further studied in cell culture experiments and in an animal model to determine whether they could represent appropriate therapeutic targets in chronic lymphocytic leukemia. Results Functional classification analysis revealed that the majority of differentially expressed genes belong to gene ontology categories related to cell cycle and mitosis. Significantly up-regulated genes in bone marrow-derived tumor cells included important cell cycle regulators, such as Aurora A and B, survivin and CDK6. Down-regulation of Aurora A and B by RNA interference inhibited proliferation of chronic lymphocytic leukemia-derived cell lines and induced low levels of apoptosis. A similar effect was observed with the Aurora kinase inhibitor VX-680 in primary chronic lymphocytic leukemia cells that were induced to proliferate by CpG-oligonucleotides and interleukin-2. Moreover, VX-680 significantly blocked leukemia growth in a mouse model of chronic lymphocytic leukemia. Conclusions Aurora A and B are up-regulated in proliferating chronic lymphocytic leukemia cells and represent potential therapeutic targets in this disease.

First principles calculations for vacancies and antisites in PbSe and PbTe: bulk and nanowire.

The energetic stability and the electronic properties of vacancies (VX) and antisites (XY) in PbSe and PbTe are investigated. PbSe and PbTe are narrow band gap semiconductors and have the potential to be used in infrared detectors, laser, and diodes. They are also of special interest for thermoelectric devices (TE). The calculations are based in the Density Functional Theory (DFT) and the General Gradient Approximation (GGA) for the exchange-correlation term, as implemented in the VASP code. The core and valence electrons are described by the Projected Augmented Wave (PAW) and the Plane Wave (PW) methods, respectively. The defects are studied in the bulk and nanowire (NW) system. Our results show that intrinsec defects (vacancies and antisites) in PbTe have lower formation energies in the NW as compared to the bulk and present a trend in migrate to the surface of the NW. For the PbSe we obtain similar results when compare the formation energy for the bulk and NW. However, the Pb vacancy and the antisites are more stable in the core of the NW. The intrinsec defects are shallow defects for the bulk system. For both PbSe and PbTe VPb is a shallow acceptor defect and VSe and VT e are shallow donor defects for the PbSe and PbTe, respectively. Similar electronic properties are observed for the antisites. For the Pb in the anion site we obtain an n-type semiconductor for both PbSe and PbTe, SeP b is a p-type for the PbSe, and T eP b is a n-type for PbTe. Due the quantum con¯nement effects present in the NW (the band gap open), these defects have different electronic properties for the NW as compared to the bulk. Now these defects give rise to electronic levels in the band gap of the PbTe NW and the VT e present a metallic character. For the PbSe NW a p-type and a n-type semiconductor is obtained for the VP b and P bSe, respectively. On the other hand, deep electronic levels are present in the band gap for the VSe and SePb. These results show that due an enhanced in the electronic density of states (DOS) near the Fermi energy, the defective PbSe and PbTe are candidates for efficient TE devices.

Beziehungen zwischen den Xanthophyllzyklen und der Biosynthese von Lichtsammelxanthophyllen in Chlorophyll a/c-haltigen Algen

Zusammenfassung:In Chlorophyll(Chl) a/c-haltigen Algen leisten Xanthophylle einen wesentlichen Beitrag zur Lichtsammlung. Daneben finden sich weitere Xanthophylle, die an einem Schutzmechanismus bei überoptimalem Lichtangebot beteiligt sind, dem sog. Xanthophyllzyklus. Ein Teil der Chl a/c-haltigen Algen besitzt den auch bei Höheren Pflanzen anzutreffenden Violaxanthin/Antheraxanthin/Zeaxanthin-(Vx/Ax/Zx-)Zyklus. In anderen Gruppen wie den Dinophyta, Haptophyta und den Kieselalgen (Bacillariophyceae) ist statt dessen der Diadinoxanthin/Diatoxanthin-(Ddx/Dtx-)Zyklus zu finden. Die vorliegende Arbeit zeigt, daß schwachlichtadaptierte Turbidostatkulturen der Kieselalge Phaeodactylum tricornutum unter mehrstündiger Starklichtinkubation neben den Pigmenten des Ddx/Dtx-Zyklus auch die des Vx/Ax/Zx-Zyklus akkumulieren. Außerdem läßt sich ein dritter Xanthophyllzyklus zwischen beta-Cryptoxanthin (Cx) und beta-Cryptoxanthin-Epoxid (CxE) nachweisen, doch liegen diese beiden Pigmente nur in sehr geringen Konzentrationen vor. Für die Starklichtakkumulation von Zx ist eine hohe Deepoxidase-Aktivität und die de-novo-Synthese von Carotinoiden erforderlich. Aus Zx wird im anschließenden Schwachlicht über die Intermediate Vx und Ddx das Lichtsammelxanthophyll Fucoxanthin (Fx) synthetisiert. Dies bestätigt auch ein Vergleich der Kinetiken der einzelnen Umwandlungsschritte mit den anhand eines Modells der Xanthophyllbiosynthesewege ermittelten theoretischen Ratenkonstanten. Dieser Vergleich legt jedoch nahe, daß bei der Vx-Synthese aus beta-Carotin CxE anstelle von Zx involviert sein könnte. Eine Untersuchung weiterer Chl a/c-haltiger Algen mit Ddx/Dt-Zyklus ergab, daß sie unter Starklicht ebenfalls den Vx/Ax/Zx-Zyklus akkumulieren. Weiterhin sind, mit Einschränkungen bei den Dinophyten und Xanthophyceen, alle untersuchten Algen in der Lage, die unter Starklicht akkumulierten Xanthophyllzykluspigmente im nachfolgenden Schwachlicht zur Synthese des jeweiligen Lichtsammelxanthophylls zu nutzen. Unter energetischen Gesichtspunkten stellt dieses Pigment-Recycling insbesondere für die Fx-haltigen Algen einen Vorteil dar, da ihre Lichtsammelkomplexe im Vergleich zu denen der Höheren Pflanzen etwa die doppelte Anzahl an Xanthophyllen binden.

Regulation der Zeaxanthin- und der Diatoxanthin-Epoxidase in Chlorophyll a/b- und Fucoxanthin-Chlorophyll a/c-haltigen Pflanzen

In der vorliegenden Arbeit wird der Vx-Zyklus und der Ddx-Zyklus unterschiedlicher Pflanzen hinsichtlich ihrer Regulation untersucht. Es konnte an Hand von in vivo Messungen gezeigt werden, dass bei zwei Kieselalgen unterschiedlicher Ordnung (Pennales bzw. Centrales) und einer Haptophyte mit Ddx-Zyklus die Dtx-Epoxidase delta-pH-reguliert ist. Im Gegensatz dazu steht die nicht-regulierte Zx-Epoxidase des Vx-Zyklus einer Raphidophyceae, einer Grünalge und einer aquatischen Höheren Pflanze. Es konnte gezeigt werden, dass der Grund für diese unterschiedliche Regulation der beiden Epoxidasen die verschiedenen Quench-Eigenschaften der Pigmente Dtx bzw. Zx ist. Durch parallele Messungen des NPQ und des De-Epoxidierungsgrads wurde deutlich, dass Zx zum Aufbau eines Quenching direkt den im Licht aufgebauten delta-pH benötigt, während Dtx alleine ausreichend ist, um ein Quenching zu verursachen. Bei diesen in vivo Messungen wurde außerdem deutlich, dass die Aktivitäten der untersuchten Epoxidasen große Unterschiede aufweisen. Diese sind abhängig von der entsprechenden Pigmentierung des jeweiligen Lichtsammelsystems, stehen also in Zusammenhang mit den Carotinoidbiosynthesen. Es konnte gezeigt werden, dass bei allen untersuchten Organismen, die eine Xanthophyll-dominierte Antenne mit Fx als Massenpigment enthielten, die Umsatzraten der Epoxidase sehr hoch waren, im Gegensatz zu Chl-dominierten Antennen. Nach diesen Erkenntnissen wurde die Dtx-Epoxidase weiter untersucht und so erstmalig durch Western-Blotting identifiziert. Es ergaben sich, allerdings erst nach zusätzlicher Proteinstabilisierung, zwei Signale, eins bei 60 kDa, das andere bei 57 kDa. Hierbei ist nach wie vor unklar, warum das Antiserum zwei Signale lieferte und ob es sich dabei um Isoformen, um anderweitige Modifizierungen, oder um eine Kreuzreaktion handelt. Auch der Mechanismus der delta-pH-Regulation der Dtx-Epoxidase konnte trotz in vivo und in vitro durchgeführter Studien nicht endgültig geklärt werden. Allerdings konnten verschiedene Mechanismen, wie z.B. eine direkte pH-Abhängigkeit des Enzyms, eine Regulation durch Reduktion und Oxidation oder durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung, auf Grund der Daten falsifiziert werden. Es konnte schließlich die Regulation mit Hilfe eines transmembranen Rezeptors als das einzige, mit allen Daten konsistente Regulationsmodell vorgeschlagen werden.

Analisi preclinica di nuove strategie terapeutiche basate sull'inibizione di protein-chinasi nell'osteosarcoma.

Scopo: L’obiettivo del presente programma di studio è stato quello di identificare e validare nuovi possibili bersagli terapeutici per l’osteosarcoma (OS) partendo dall’analisi del chinoma umano. Risultati: L’analisi del profilo di espressione genica ottenuta su 21 campioni clinici di OS ad alto grado di malignità ha permesso di selezionare le seguenti chinasi di possibile rilevanza biologica per l’OS: AURK-A, AURK-B, CDK2, PIK3CA, PLK-1. Le chinasi selezionate sono state validate tramite RNA interference. Successivamente è stata valutata l’efficacia dei relativi inibitori specifici: VX-680 e ZM-447439 inibitori delle Aurora-chinasi, Roscovitina di CDK2 e NMS1 di PLK-1, già inclusi in studi clinici. In termini d’inibizione della crescita cellulare le linee sono risultate maggiomente sensibili ai farmaci VX-680 e NMS1. E’ stata osservata una minor sensibilità ai farmaci VX-680, ZM447439 e NMS1 nelle linee doxorubicina(DX)-resistenti (caratterizzate da elevati livelli di espressione di ABCB1), indicando questi farmaci come potenziali substrati di ABCB1. La Roscovitina, nonostante i valori di IC50 elevati, non sembrerebbe substrato di ABCB1. La validazione preclinica di VX-680 e ZM447439 è stata completata. La forte inibizione della crescita è causata da endoreduplicazione per mancata citodieresi con conseguente formazione di una popolazione iperploide e apoptosi. Inoltre, VX-680 inibisce la motilità e la capacità di formare colonie. Esperimenti di associazione farmacologica mostrano che VX-680 interagisce positivamente con tutti i chemioterapici convenzionali impiegati nel trattamento dell’OS. NMS-1 produce interazioni positive con la DX in linee cellulari DX-resistenti, probabilmente grazie all’effetto revertante esercitato su ABCB1. La Roscovitina produce interazioni positive con CDDP e DX nelle varianti resistenti, effetto probbilmente dovuto al ruolo di CDK2 nei meccanismi di riparo del DNA. Conclusioni: L’analisi in vitro dell’attività degli inibitori ha permesso di identificare VX-680 come nuovo farmaco di potenziale interesse clinico, soprattutto in virtù delle sue interazioni sinergiche con i chemioterapici di uso convenzionale nel trattamento dell’osteosarcoma.

Ermittlung der Umschlagleistung von Hochregallagern unter Berücksichtigung lagerorganisatorischer Rahmenbedingungen

Umschlagleistung, Stellplatzzahl und Stellplatzkosten sind häufig für Lagersysteme die bedeutendsten Kenngrößen. Die Einflussfaktoren auf die Umschlagleistung lassen sich in technische und organisatorische Größen einteilen. Während für die technischen Parameter eine Reihe von Berechnungsvorschriften existieren, werden die organisatorischen Einflussgrößen meist nur qualitativ beschrieben oder durch Simulationsmodelle in speziellen Einzelfällen untersucht. Es soll hier eine Methode vorgestellt werden, die es ermöglicht die Umschlagleistung unter Berücksichtigung ausgewählter organisatorischer Einflussgrößen durch Nutzung von Simulationsdatenbanken zu berechnen. Die allgemeingültigen Simulationsergebnisse können mittels eines Berechnungsprogramms auf jedes beliebige Hochregallager übertragen werden. Dafür sind neben MS Excel keine weiteren Softwareprodukte erforderlich. 1. Einleitung Die produktionswirtschaftlichen Anforderungen an die Unternehmen sind zunehmend geprägt durch Globalisierung und damit durch eine zunehmende Komplexität sowie vertiefte Arbeitsteiligkeit. Es entsteht eine zunehmend breitere Streuung der Fertigungsstandorte und Kooperationsbeziehungen. Es gibt letztlich mehr Lager- und Umschlagprozesse in der Lieferkette. Andererseits bringt der erhöhte Qualitäts- und Kostendruck steigende Fixkosten mit sich, er zwingt zur ständigen Rationalisierung der Materialwirtschaft. Es besteht der Zwang zum Einsatz neuer technisch-elektronischer Mittel zur Kontrolle und Steuerung der logistischen Ketten. Im Lager bedeutet das eine zunehmende Nutzung der Informations- und Kommunikationstechnik zur Lager- und Fertigungssteuerung, auch in Verbindung mit Forderungen der Rückverfolgbarkeit der Produkte. An die Logistikleistungen werden damit Anforderungen wie Schnelligkeit, Qualität und Kostenminimierung gestellt. Letztlich bestehen die Warenbereitstellungs- und Verteilsysteme aus der technischen Grundstruktur, dem Lagertyp und dessen Geometrie sowie der dabei einsetzbaren Bedientechnik und deren kinematischen Daten. Der organisatorische Rahmen dieser Systeme ist gekennzeichnet durch die Nutzung diverser Ein- und Auslagerstrategien, die auch wesentlich Kosten und Leistungen (Umschlagleistung) des zu betrachtenden Lagersystems bestimmen. Aufgrund der genannten Forderungen muss es gelingen, aus dem eingesetzten technischen System durch organisatorisch effizienten Betrieb maximale Leistung bei gleichzeitig minimal eingesetzten Kosten zu erzielen. Neben den Investitionskosten sind bei der Planung von automatischen Lagersystemen die erreichbaren mittleren Spielzeiten der Bedientechnik von entscheidender Bedeutung, um die erforderliche Umschlagleistung des Lagers zu gewährleisten. Hierzu existieren eine Reihe von Berechnungsvorschriften und –normen. Diese Berechnungen berücksichtigen jedoch nicht die Auswirkungen der Lagerorganisation, wie beispielsweise fahrzeitminimale Kombinationen von Ein- und Auslageraufträgen bei Doppelspielen, Zonierungsmaßnahmen, die Auswirkungen von verschiedenen Füllgraden des Lagers oder Lagerplatzstrategien. 2. Stand der Technik 2.1. Lagertypen Abbildung 1: Systematische Einteilung der Lagertypen In Abbildung 1 sind verschiedene Lagertypen dargestellt und nach Kriterien eingeteilt. Soll eine Einschränkung hinsichtlich am Markt häufig vorkommender automatischer Palettenlager getroffen werden, so sind besonders die in der Abbildung hervorgehobenen Typen zu nennen. Eine Auswahl der einzelnen Lagertypen erfolgt dann anhand von Kosten, Umschlagleistung und bei Kompaktlagern vorrangig anhand von Flächen- und Raumnutzungsgrad. Werden die Kostenunterschiede bei Personal, Rechentechnik und Steuerungssoftware in den verschiedenen Lagertypen und -ausführungen der jeweiligen Typen vernachlässigt, unterscheiden sich die Gesamtkosten der Lager lediglich in der Bedientechnik sowie in den statisch bedingten Kosten der Regalkonstruktion. Die wichtigsten Kosteneinflüsse auf die Regale sind wiederum Bauhöhe und Bauart (Regalkonstruktion oder selbsttragendes Bauwerk). Abbildung 2 zeigt die zu erwartenden Umschlagleistungen1) der verschiedenen Lagertypen in Abhängigkeit der benötigten Stellplatzanzahl. Die darauf folgende Abbildung 3 zeigt die zu erwartenden Investitionskosten1) je Stellplatz. Die berücksichtigten Kenngrößen sind nachstehend dargestellt. Die abgebildeten Kurven machen deutlich, dass insbesondere Umschlagleistung der Lager und deren Flächen- bzw. Raumnutzungsgrad gegensätzlich verlaufen. Somit sind auch die Einsatzgebiete der Lagertypen voneinander abgrenzbar. Während Hochregallager für Anwendungsfälle mit hohem Gutumschlag in Frage kommen, werden die Kompaktlager eher in Objekten mit begrenztem Platz oder hohen Raumkosten (bspw. Kühllager) eingesetzt. Somit sind Kompaktlager auch häufig für die Umplanung bzw. der notwendigen Vergrößerung der Lagerkapazität innerhalb einer bestehenden baulichen Hülle interessant. Abbildung 2: Umschlagleistungen der verschiedenen Lagertypen Abbildung 3: Investitionskosten der einzelnen Lagertypen 2.2. Einzel-/ Doppelspiele Um anhand der Technik und der geometrischen Verhältnisse im Lager die höchstmögliche Umschlagleistung zu erzielen, ist es sinnvoll, Doppelspiele (DS) zu generieren. Somit ist nicht wie bei Einzelspielen (ES) je umgeschlagene Ladeeinheit eine Leerfahrt erforderlich, sondern nur je zweiter Ladeeinheit. Das Bediengerät fährt also vom Einlagerpunkt direkt zum Auslagerpunkt, ohne zum Übergabepunkt zurückkehren zu müssen. Diese Vorgehensweise setzt die Kenntnis der nächsten Fahraufträge und gegebenenfalls die Möglichkeit der Veränderung derer Reihenfolge voraus. Für eine Optimierung der Umschlagleistung ist die bei DS entstehende Leerfahrt (Zwischenfahrstrecke) und damit die Zwischenfahrzeit zu minimieren (vgl. 3.5). Nachfolgend beschriebene Untersuchungen beziehen sich jeweils auf Doppelspiele. Abbildung 4: Darstellung der anzufahrenden Lagerplätze in der Regalwand,links: Einzelspiel, rechts: Doppelspiel 2.3. Berechnungsvorschriften für Umschlagleistungen von Lagern Es existieren eine Reihe von Vorschriften zur Berechnung der Umschlagleistung von Lagern, exemplarisch sind drei Berechnungsvorschriften dargestellt. Die Richtlinie VDI 3561 [VDI3561] ermöglicht die Berechnung der Spielzeit auch für Doppelspiele. Dazu werden zwei Referenzpunkte festgelegt, die den Aus- bzw. Einlagerpunkt darstellen. Ein Doppelspiel besteht dann aus der Summe folgender Einzelzeiten: • der Hinfahrt vom Übergabepunkt zum Einlagerpunkt (P1), • der Leerfahrt vom Ein- zum Auslagerpunkt (P2) und der • Rückfahrt vom Auslagerpunkt zum Übergabepunkt (vgl. Abb.4 rechts). Die Summe dieser Einzelzeiten wird danach mit der Summe der Übergabezeiten addiert. Der Unterschied der Richtlinie und der Berechnungsvorschrift nach [Gud00] bestehen im wesentlichen aus der Lage der Ein- und Auslagerpunkte. Fahrzeitberechnung nach VDI 3561 P1 ; P2 Fahrzeitberechnung nach Gudehus 1) P1 ; P2 1)Annahme: Vernachlässigung von Totzeiten, Lastaufnahmefaktor = 1 Wird davon ausgegangen, dass in Abhängigkeit der Gassengeometrie immer nur eine der beiden Fahrzeitanteile (vertikal bzw. horizontal) spielzeitbestimmend ist, so ergeben sich beide Fahrstrecken zu 4/3 der jeweiligen Gesamtabmessung. Der Unterschied der beiden Berechnungsvorschriften liegt lediglich in der Aufteilung der Gesamtfahrstrecke auf die Teilfahrstrecken Hin-, Rück- bzw. Zwischenfahrt. Da jedoch die Fahrzeit zu den Anfahrpunkten in der Regel nicht von der gleichen Fahrzeitkomponente bestimmt wird, kommt es in der Praxis zu Unterschieden im Berechnungsergebnis. Die unter dem Titel „Leistungsnachweis für Regalbediengeräte, Spielzeiten“ stehende Norm FEM 9.851 [FEM9.851] beschäftigt sich ebenfalls mit der Berechnung von Spielzeiten von Regalbediengeräten (RBG). Dabei werden sechs verschiedene Anwendungsfälle generiert, die am häufigsten in der Praxis vorkommen. Diese unterscheiden sich insbesondere in der Lage der Übergabepunkte für die Ein- und Auslagerung. Dabei werden die Punkte sowohl horizontal als auch vertikal verschoben. Es werden hierbei auch Fälle betrachtet, in denen der Auslagerpunkt nicht mit dem Einlagerpunkt übereinstimmt, sich beispielsweise auch an dem gegenüberliegenden Gassenende befinden kann. Wird der einfachste Fall betrachtet, dass sich der Übergabepunkt für die Ein- und Auslagerung übereinstimmend an einer unteren Ecke der Gasse befindet, stimmen die Berechnungsformeln mit [Gud00] weitgehend überein. 2.4. Kritik und Untersuchungsansatz Die Berechnung der mittleren Spielzeit der einzelnen Lagergassen durch die beschriebenen Normen erfolgt in der Regel ohne die Berücksichtigung der Geschwindigkeitsdiagonalen, deren Steigung c durch nachstehendes Verhältnis gegeben ist. Eine genaue Betrachtung der verschiedenen Gassengeometrien im Verhältnis zu den Geschwindigkeiten der Bediengeräte zeigt, dass es bei ungünstiger Lage der Geschwindigkeitsdiagonalen in der Regalwand zu Abweichungen der Berechnungsnormen von der tatsächlich zu erwartenden mittleren Spielzeit kommt. Im praktischen Lagerbetrieb wird mit verschiedenen Maßnahmen der Lagerorganisation versucht, die Umschlagleistung zu erhöhen. Diese Maßnahmen können jedoch mit den hier beschriebenen Normen und Berechnungsmethoden nicht berücksichtigt werden. Da Zonierungen, Lagerplatzstrategien oder Reihenfolgeoptimierungen der Ein- und Auslageraufträge (Zuordnungsproblem) Einfluss auf die Umschlagleistung des Lagers haben, sollten sie auch bei der Berechnung berücksichtigt werden. In den zahlreichen Veröffentlichungen mit dem Ziel der Erhöhung der Umschlagleistung eines Lagerbereiches finden sich häufig Darstellungen, die einzelne Auswirkungen der Lagerorganisation untersuchen. Dabei bleiben aber die gegenseitigen Beeinflussungen und Wechselwirkungen meist unberücksichtigt. Um dennoch solche Einflussgrößen realitätsnah berücksichtigen zu können, werden üblicherweise Simulationsmodelle erstellt, die den jeweiligen Anwendungsfall nachbilden. Die Erstellung solcher Modelle benötigt jedoch neben der entsprechenden Software Zeit und verursacht damit weitere Kosten. Aus diesem Grund ist ein solches Vorgehen erst bei einem bestimmten Grad an Komplexität der Anlage sinnvoll. Damit ist die Übertragbarkeit solcher Modelle auf verschiedene Anwendungsfälle nicht immer gegeben. 3. Dynamische Spielzeitberechnung 3.1. Vorgehen und Abgrenzung zum Forschungsstand Um die Auswirkungen der Lagerorganisation auf die Umschlagleistung sinnvoll abschätzen zu können, wurde ein allgemeingültiges Simulationsmodell erstellt. Dieses Modell startet sich nach vorgeschriebener Simulationszeit selbstständig neu mit vordefinierten Änderungen der Eingangsgrößen wie z. B.. Geschwindigkeiten und Beschleunigungen der Bedientechnik in Abhängigkeit der Gassengeometrie. Nacheinander konnten somit ausgewählte, in das Modell implementierte Lagerorganisationsformen untersucht werden. Der Unterschied zu bisherigen in der Literatur dokumentierter Untersuchungen besteht in der Berücksichtigung gegenseitiger Wechselwirkungen der Lagerorganisation. Bisher wurden dagegen die verschiedenen Strategien und Regeln im Lagerbetrieb meist nur losgelöst voneinander unter einem speziellen abgegrenzten Blickwinkel betrachtet. Um die Menge an Simulationsergebnissen für einen praktischen Einsatz zur Verfügung zu stellen, wurde ein Programm auf Basis von MS Excel erstellt, das die relevanten Simulationsdaten aufarbeitet und dem Anwender einfach und übersichtlich zur Verfügung stellt. Es ist somit möglich, die gefundenen Simulationsergebnisse auf verschiedenste Hochregal-Lagersysteme zu übertragen. Das Berechnungsmodell wurde an einem existierenden Hochregallager getestet. Es können Aussagen hinsichtlich der optimalen, d. h. spielzeit- und kostenminimalen Lagergeometrie unter Berücksichtigung gegebener Randbedingungen getroffen werden. 3.2. Übergabepunkte Neben den verschiedenen untersuchten Lagerstrategien wurde zunächst nach Möglichkeiten gesucht, die Umschlagleistungen des Typs der herkömmlichen Hochregallager unter technischen Gesichtspunkten zu verbessern. Dabei wurde v. a. die Verlegung des Übergabepunktes in die Mitte der Gassenwand untersucht. Dies hat das Ziel, die mittleren Verfahrwege der Bedientechnik im Lager zu halbieren. Abbildung 5: Maximale Verfahrwege der Bedientechnik in der Regalgasse Die Ver- und Entsorgung des Materials an den Übergabeplätzen mit Lagergut kann hierbei durch zwei verschiedene Möglichkeiten gelöst werden: • Zuführung in x- oder y-Richtung, • Zuführung in z-Richtung. Ersteres Vorgehen führt in Abhängigkeit der Anzahl der Zu- und Abführkanäle zu einem großen Verlust an Lagerplätzen. Bei letzterem Vorgehen liegen die Versorgungskanäle senkrecht zu den Verfahrwegen der Bedientechnik. Das hat den Vorteil, dass die Versorgung der Übergabeplätze über die gleichen Ver- und Entsorgungskanäle erfolgt und somit erheblich weniger Lagerplatz benötigt wird. Dieses Vorgehen benötigt jedoch neben erhöhtem Steuerungsaufwand eine veränderte konstruktive Gestaltung der Gassenübergänge z. B. durch klappbare Brücken oder ein entsprechendes aus- und einfahrbares Gabelsystem. Da sich hierbei die RBG und das Lagergut behindern können, wurden Simulationsuntersuchungen zur Minimierung der Wartezeiten der RBG durchgeführt. Je mehr Kanäle für die Ein- und Auslagerung zur Verfügung stehen, umso kürzer sind die Wartezeiten der Bediengeräte. Dabei bieten sich insbesondere zwei Optimierungsstrategien an, die diese Wartezeiten minimieren können. Einerseits verursachen gassenreine Kanäle keine zusätzlichen Wartezeiten der RBG, da die benötigte Palette im jeweiligen Einlagerungskanal zur Verfügung steht. Zudem reduzieren sich die Einlagerungskanäle, je weiter die Mitte des Lagerblocks erreicht wird. Andererseits steigen die Wartezeiten der RBG schnell an, je ungünstiger das Verhältnis von Gassenanzahl zu Einlagerungskanälen wird. Dies gilt auch bei sinnvoller Begrenzung der Gassenanzahl pro Einlagerungskanal. Abbildung 6: Reihenfolgeoptimale Einschleusung der Einlagerpaletten, keine Beschränkung der Gassen pro Kanal Ist die Zahl der Gassen des Lagerblockes größer als die Zahl der Einschleuskanäle, so ist eine optimale Reihenfolge der Paletten umzusetzen, bei der die Paletten gleichmäßig auf alle Kanäle verteilt werden. Abbildung 6 zeigt die so erreichten mittleren Wartezeiten der RBG. Hier ist der Abstand zwischen zwei Paletten, die in den gleichen Gang eingelagert werden müssen, am größten. Dies führt zu minimalen Stillstandszeiten der RBG. Für die Ausschleusung der Paletten aus dem Lagerblock ist jedoch ein Kanal ausreichend. Eine technische Realisierbarkeit (auch hinsichtlich der Funktionssicherheit der Gassenbrücken) ist zu prüfen. Eine wirtschaftliche Umsetzung einer solchen Beschickung der RBG, so hat der Versuch gezeigt, macht Sinn. Es kann hierbei bei günstiger Lage der Übergabepunkte in der Regalwand nahezu 50 % der Fahrzeit eingespart werden. Bei vergleichsweise langen und hohen Gassen kann damit die mittlere Spielzeit teilweise um über 25 % gesenkt werden. 3.3. Lagerplatzstrategien Es wurden insbesondere zwei verschiedene Strategien untersucht. Einerseits wurde zur besseren Vergleichbarkeit die chaotische Lagerplatzauswahl (nachfolgend: Strategie „Chaotisch“) sowie die in der Literatur auch als „Kürzeste Fahrzeitregel (KFZ)“ bezeichnete Strategie [Gla05]. Letztere soll nachfolgend aufgrund der Auswahl des jeweils vordersten Lagerplatzes als Strategie „KFZ“ bezeichnet werden. In Abbildung 7 sind die bei zunehmender Gassengeometrie sich in Abhängigkeit der Strategien vergrößernden Fahrzeitunterschiede dargestellt. Damit ist bei höheren bzw. längeren Gassen die Strategie „KFZ�� empfehlenswert. Abbildung 7: Vergleich der Strategien „Chaotisch“ und „KFZ“ bei unzonierter Lagergasse In ist weiterhin zu erkennen, dass der Einfluss der Beschleunigung bei längeren Fahrstrecken abnimmt. Insbesondere bei kleinen Gassenabmessungen kann der Beschleunigungseinfluss nicht vernachlässigt werden. So sind in Abbildung 8 Gassenabmessungen angegeben, von wo ab die Beschleunigung der Bedientechnik der jeweiligen Richtungskomponente vernachlässigbar ist. Die Grenze des Beschleunigungseinflusses wurde mit 5 % der Gesamtfahrzeit willkürlich festgelegt. Es ist zu erkennen, dass der Beschleunigungseinfluss mit höherer Geschwindigkeit zunimmt, da das RBG eine längere Zeit und damit auch eine längere Fahrstrecke benötigt, um die Maximalgeschwindigkeit zu erreichen. Abbildung 8:Vernachlässigungsgrenzen der Beschleunigung Anhand des Diagramms ist weiterhin zu erkennen, dass die Beschleunigungen bei in der Praxis geläufigen Gassenlängen nicht zu vernachlässigen sind. Ein zur Validierung der Simulation genutztes Lager (ca. 80 x 40m, vx ≈ 1,8 m/s, vy ≈ 0,8 m/s) liegt hinsichtlich der Gassenlänge über der festgelegten Grenze, hinsichtlich seiner Höhe jedoch darunter. Somit sind auch hier die Beschleunigungen nicht zu vernachlässigen. 3.4. Zonierung Die häufigste und bekannteste Form der Zonierung in der Lagergasse ist die ABC-Zonierung. Diese geht davon aus, dass durch eine Platzierung der umsatzstarken Paletten (Schnelldreher) in der Nähe des Übergabeplatzes die mittleren Fahrstrecken der Bedientechnik vermindert werden. Abbildung 9 zeigt das Verhältnis der mittleren Anfahrpunkte in Abhängigkeit der Zonierungsart. Die Zahlenkombination (80/20) kennzeichnet bspw. 80 % des Gesamtumsatzes zu dem ihn verursachenden 20 % Mengenanteil der gesamten eingelagerten Palettenzahl [Pfo96]. Abbildung 9: Mittlere Anfahrpunkte relativ zu den Gesamtabmessungen, chaotische Lagerplatzvergabe Abbildung 10 stellt den Einfluss des Zusammenwirkens von Lagerplatzstrategien und der Zonierung dar. Dabei ist zu erkennen, dass sich bei ungünstiger Sortenverteilung von 80/80 (Umsatz-/ Mengenanteil) das Verhältnis der mittleren Fahrzeit gegenüber der unzonierten Gasse bei größeren Abmessungen erhöht. Bei günstigem Zonierungsfall (80/20) ist dieser Zusammenhang nicht zu beobachten. Hier bringt eine Zonierung Vorteile. Weiterhin ist zu erkennen, dass die Vorteile einer Zonierung bei gleichzeitig verbesserter Lagerplatzstrategie geringer sind. Abbildung 10: Zonierungsabhängige Auswirkungen der Lagerplatzstrategien auf die Fahrzeiten 3.5. Optimierung der Auftragsreihenfolge Die beschriebenen Lagerplatzvergabestrategien und Zonierungen haben das Ziel, durch Verminderung der Anfahr- und Rückwege der Bedientechnik die Fahrstrecken und damit die Fahr- und Spielzeiten zu verringern. Eine Optimierung der Reihenfolge bzw. der Zuordnung der Ein- und Auslageraufträge bei der Bildung von Doppelspielen soll dagegen die Strecken der Leerfahrten zwischen den kombinierten Lagerplätzen verringern. Auch hier konnten Auswirkungen bspw. der Zonierung nachgewiesen werden. Abbildung 11: Optimierung der Zwischenfahrzeit, Fahrzeit im Vergleich zu unoptimierter Fahrzeit Abbildung 11 zeigt die optimierten Zwischenfahrzeiten im Vergleich zu unoptimierten Zwischenfahrzeiten. Da eine Testung aller Möglichkeiten (Permutation) zu unzumutbarem Rechenaufwand führt, konnten hier nur Kombinationen von maximal 8 x 8 Aufträgen durchgeführt werden. Um dennoch auch größere Auftragspools berechnen zu können, wurde auf das Vogelsche Approximationsverfahren zurückgegriffen. Die dargestellten Kurvenverläufe stellen eine idealisierte Kennlinie der gefundenen Ergebnisse dar. Um in der Praxis eine solche Optimierung durchführen zu können, müssen die jeweils folgenden Aufträge bekannt sein. 3.6. Füllgrad Abbildung 12 zeigt Untersuchungen zum Füllgrad des Lagers. Minderungen der Umschlagleistungen waren ab einem Füllgrad von ca. 80% zu erkennen. Es konnten zwei Knickpunkte der Kurve der Umschlagleistung beobachtet werden. Der Punkt P1 stellt die Länge dar, unter der eine Verringerung der Leistung des Lagers eintritt. Der Punkt P2 beschreibt die Länge, unter der das Absinken der Umschlagleistung des Lagers verstärkt wird. Abbildung 12: Auswirkungen des Füllgrades des Lagers auf die Umschlagleistung 3.7. Berechnungsprogramm Um die Simulationsergebnisse auf beliebige Anwendungsfälle übertragen zu können, wurde ein Berechnungsprogramm erstellt. Durch Berechnung der wirksamen Gassenlänge werden die simulierten Fahrzeiten durch Interpolation auf die Daten des Anwendungsfalls übertragen. Es fließen insbesondere auch die untersuchten Auswirkungen der Lagerorganisation in die Berechnungen ein. Zur besseren Vergleichbarkeit der Berechnungsergebnisse sowie zur Definition der durch die Lagerorganisation erreichten Leistungserhöhung, wurden die Ergebnisse den Berechnungsnormen gegenübergestellt. Als weiteres Ergebnis des Programms können die Kosten des Lagers abgeschätzt werden. Dabei werden die Kosten für das Lager insgesamt, als auch die je Lagerplatz berechnet. Zunächst müssen bei zu projektierenden Lagern die Abmessungen, die Anzahl der Lagergassen und die technischen Daten der Bedientechnik festgelegt werden. Die Geometrie der Lagergasse bestimmt sich in diesem Stadium durch die Anzahl der benötigten Stellplätze und der räumlichen Restriktionen. Dabei werden unter Berücksichtigung der eingegebenen Grenzabmessungen für Breite, Tiefe und Höhe die Anzahl der Regalgassen berechnet. Hierzu werden durch den Einsatz von teuren RBG lange und hohe Gassen bevorzugt. Die Gassen werden so gestaltet, dass sowohl die Gassengeometrie optimal ist, als auch die maximale Bedienhöhe der Geräte erreicht wird. Um die geforderte Lagerplatzanzahl zu erlangen, werden Vielfache der so dimensionierten Regalgasse gebildet, bis die benötigte Stellplatzanzahl erstmals überschritten ist. Grenzen der Abmessungen können bspw. durch die einzusetzende Bedientechnik oder bereits bestehende Lagerhülle gegeben sein. 4. Zusammenfassung und Ausblick Anhand der Untersuchungen wurde eine Möglichkeit aufgezeigt, die es dem Anwender ermöglicht, ohne zusätzliche Hilfsmittel und spezielle Kenntnis von Simulationsprogrammen die Umschlagleistung eines Lagers zu berechnen. Er greift durch die Nutzung eines Berechnungsprogramms, das in MS Excel- VBA (Visual Basic for Applications) erstellt wurde auf eine Simulationsdatenbank zu. Diese Simulationsdatenbank berücksichtigt wesentliche organisatorische und technische Daten eines Lagersystems. Der Bediener kann somit die Umschlagleistung für seinen Planungsfall unter Berücksichtigung der Lagerorganisation sowie deren Wechselwirkungen berechnen. Um das Einsatzgebiet der Methode zu erweitern und allgemeiner zu gestalten sind weitere Vervollständigungen der Maßnahmenbibliothek sinnvoll. Zum Anderen ist es möglich, die Simulationsdatenbank um andere Lagertypen sowie mehrfachtiefe Einlagerungen zu erweitern.

Desarrollo, implementación y análisis de un modelo cinemático local de velocidades para Costa Rica basado en la integración y homogenización de datos de estaciones GNSS continuas

El primer procesamiento estricto realizado con el software científico Bernese y contemplando las más estrictas normas de cálculo recomendadas internacionalmente, permitió obtener un campo puntual de alta exactitud, basado en la integración y estandarización de los datos de una red GPS ubicada en Costa Rica. Este procesamiento contempló un total de 119 semanas de datos diarios, es decir unos 2,3 años, desde enero del año 2009 hasta abril del año 2011, para un total de 30 estaciones GPS, de las cuales 22 están ubicadas en el territorio nacional de Costa Rica y 8 internaciones pertenecientes a la red del Sistema Geocéntrico para las Américas (SIRGAS). Las denominadas soluciones semilibres generaron, semana a semana, una red GPS con una alta exactitud interna definida por medio de los vectores entre las estaciones y las coordenadas finales de la constelación satelital. La evaluación semanal dada por la repetibilidad de las soluciones brindó en promedio errores de 1,7 mm, 1,4 mm y 5,1 mm en las componentes [n e u], confirmando una alta consistencia en estas soluciones. Aunque las soluciones semilibres poseen una alta exactitud interna, las mismas no son utilizables para fines de análisis cinemático, pues carecen de un marco de referencia. En Latinoamérica, la densificación del Marco Internacional Terrestre de Referencia (ITRF), está representado por la red de estaciones de operación continua GNSS de SIRGAS, denominada como SIRGAS-CON. Por medio de las denominadas coordenadas semanales finales de las 8 estaciones consideradas como vínculo, se refirió cada una de las 119 soluciones al marco SIRGAS. La introducción del marco de referencia SIRGAS a las soluciones semilibres produce deformaciones en estas soluciones. Las deformaciones de las soluciones semilibres son producto de las cinemática de cada una de las placas en las que se ubican las estaciones de vínculo. Luego de efectuado el amarre semanal a las coordenadas SIRGAS, se hizo una estimación de los vectores de velocidad de cada una de las estaciones, incluyendo las de amarre, cuyos valores de velocidad se conocen con una alta exactitud. Para la determinación de las velocidades de las estaciones costarricenses, se programó una rutina en ambiente MatLab, basada en una ajuste por mínimos cuadrados. Los valores obtenidos en el marco de este proyecto en comparación con los valores oficiales, brindaron diferencias promedio del orden de los 0,06 cm/a, -0,08 cm/a y -0,10 cm/a respectivamente para las coordenadas [X Y Z]. De esta manera se logró determinar las coordenadas geocéntricas [X Y Z]T y sus variaciones temporales [vX vY vZ]T para el conjunto de 22 estaciones GPS de Costa Rica, dentro del datum IGS05, época de referencia 2010,5. Aunque se logró una alta exactitud en los vectores de coordenadas geocéntricas de las 22 estaciones, para algunas de las estaciones el cálculo de las velocidades no fue representativo debido al relativo corto tiempo (menos de un año) de archivos de datos. Bajo esta premisa, se excluyeron las ocho estaciones ubicadas al sur de país. Esto implicó hacer una estimación del campo local de velocidades con solamente veinte estaciones nacionales más tres estaciones en Panamá y una en Nicaragua. El algoritmo usado fue el denominado Colocación por Mínimos Cuadrados, el cual permite la estimación o interpolación de datos a partir de datos efectivamente conocidos, el cual fue programado mediante una rutina en ambiente MatLab. El campo resultante se estimó con una resolución de 30' X 30' y es altamente constante, con una velocidad resultante promedio de 2,58 cm/a en una dirección de 40,8° en dirección noreste. Este campo fue validado con base en los datos del modelo VEMOS2009, recomendado por SIRGAS. Las diferencias de velocidad promedio para las estaciones usadas como insumo para el cálculo del campo fueron del orden los +0,63 cm/a y +0,22 cm/a para los valores de velocidad en latitud y longitud, lo que supone una buena determinación de los valores de velocidad y de la estimación de la función de covarianza empírica, necesaria para la aplicación del método de colocación. Además, la grilla usada como base para la interpolación brindó diferencias del orden de -0,62 cm/a y -0,12 cm/a para latitud y longitud. Adicionalmente los resultados de este trabajo fueron usados como insumo para hacer una aproximación en la definición del límite del llamado Bloque de Panamá dentro del territorio nacional de Costa Rica. El cálculo de las componentes del Polo de Euler por medio de una rutina programa en ambiente MatLab y aplicado a diferentes combinaciones de puntos no brindó mayores aportes a la definición física de este límite. La estrategia lo que confirmó fue simplemente la diferencia en la dirección de todos los vectores velocidad y no permitió reveló revelar con mayor detalle una ubicación de esta zona dentro del territorio nacional de Costa Rica. ABSTRACT The first strict processing performed with the Bernese scientific software and contemplating the highest standards internationally recommended calculation, yielded a precise field of high accuracy, based on the integration and standardization of data from a GPS network located in Costa Rica. This processing watched a total of 119 weeks of daily data, is about 2.3 years from January 2009 to April 2011, for a total of 30 GPS stations, of which 22 are located in the country of Costa Rica and 8 hospitalizations within the network of Geocentric System for the Americas (SIRGAS). The semi-free solutions generated, every week a GPS network with high internal accuracy defined by vectors between stations and the final coordinates of the satellite constellation. The weekly evaluation given by repeatability of the solutions provided in average errors of 1.7 mm 1.4 mm and 5.1 mm in the components [n e u], confirming a high consistency in these solutions. Although semi-free solutions have a high internal accuracy, they are not used for purposes of kinematic analysis, because they lack a reference frame. In Latin America, the densification of the International Terrestrial Reference Frame (ITRF), is represented by a network of continuously operating GNSS stations SIRGAS, known as SIRGAS-CON. Through weekly final coordinates of the 8 stations considered as a link, described each of the solutions to the frame 119 SIRGAS. The introduction of the frame SIRGAS to semi-free solutions generates deformations. The deformations of the semi-free solutions are products of the kinematics of each of the plates in which link stations are located. After SIRGAS weekly link to SIRGAS frame, an estimate of the velocity vectors of each of the stations was done. The velocity vectors for each SIRGAS stations are known with high accuracy. For this calculation routine in MatLab environment, based on a least squares fit was scheduled. The values obtained compared to the official values, gave average differences of the order of 0.06 cm/yr, -0.08 cm/yr and -0.10 cm/yr respectively for the coordinates [XYZ]. Thus was possible to determine the geocentric coordinates [XYZ]T and its temporal variations [vX vY vZ]T for the set of 22 GPS stations of Costa Rica, within IGS05 datum, reference epoch 2010.5. The high accuracy vector for geocentric coordinates was obtained, however for some stations the velocity vectors was not representative because of the relatively short time (less than one year) of data files. Under this premise, the eight stations located in the south of the country were excluded. This involved an estimate of the local velocity field with only twenty national stations plus three stations in Panama and Nicaragua. The algorithm used was Least Squares Collocation, which allows the estimation and interpolation of data from known data effectively. The algorithm was programmed with MatLab. The resulting field was estimated with a resolution of 30' X 30' and is highly consistent with a resulting average speed of 2.58 cm/y in a direction of 40.8° to the northeast. This field was validated based on the model data VEMOS2009 recommended by SIRGAS. The differences in average velocity for the stations used as input for the calculation of the field were of the order of +0.63 cm/yr, +0.22 cm/yr for the velocity values in latitude and longitude, which is a good determination velocity values and estimating the empirical covariance function necessary for implementing the method of application. Furthermore, the grid used as the basis for interpolation provided differences of about -0.62 cm/yr, -0.12 cm/yr to latitude and longitude. Additionally, the results of this investigation were used as input to an approach in defining the boundary of Panama called block within the country of Costa Rica. The calculation of the components of the Euler pole through a routine program in MatLab and applied to different combinations of points gave no further contributions to the physical definition of this limit. The strategy was simply confirming the difference in the direction of all the velocity vectors and not allowed to reveal more detail revealed a location of this area within the country of Costa Rica.

Thyroid hormone export from cells: contribution of P-glycoprotein

Verapamil inhibits tri-iodothyronine (T-3) efflux from several cell types, suggesting the involvement of multidrug resistance-associated (MDR) proteins in T-3 transport. The direct involvement of P-glycoprotein (P-gp) has not, however, been investigated. We compared the transport of I-125-T-3 in MDCKII cells that had been transfected with mdr1 cDNA (MDCKII-MDR) versus wild-type MDCKII cells (MDCKII), and examined the effect of conventional (verapamil and nitrendipine) and specific MDR inhibitors (VX 853 and VX 710) on I-125-T-3 efflux. We confirmed by Western blotting the enhanced expression of P-gp in MDCKII-MDR cells. The calculated rate of I-125-T-3 efflux from MDCKII-MDR cells (around 0.30/min) was increased twofold compared with MDCKII cells (around 0.15/min). Overall, cellular accumulation of I-125-T-3 was reduced by 26% in MDCKII-MDR cells compared with MDCKII cells, probably reflecting enhanced export of T-3 from MDCKII-MDR cells rather than reduced cellular uptake, as P-gp typically exports substances from cells. Verapamil lowered the rate of I-125-T-3 efflux from both MDCKII and MDCKII-MDR cells by 42% and 66% respectively, while nitrendipine reduced I-125-T-3 efflux rate by 36% and 48% respectively, suggesting that both substances inhibited other cellular T-3 transporters in addition to P-gp. The specific MDR inhibitors VX 853 and VX 710 had no effect of I-125-T-3 efflux rate from wild-type MDCKII cells but reduced I-125-T-3 export in MDCKII-MDR cells by 50% and 53% respectively. These results have provided the first direct evidence that P-gp exports thyroid hormone from cells.

El Congreso por la Libertad de la Cultura y su apoyo a la disidencia intelectual durante el franquismo

El artículo reconstruye los principales aspectos de la labor del Congreso por la Libertad de la Cultura entre la oposición antifranquista del interior. Se describen las circunstancias políticas que motivaron la fundación del Comité Español (1959-1977), así como las principales características de esa célula intelectual antifranquista. El artículo indaga en los objetivos ideológicos y políticos de la actividad del Congreso por la Libertad de la Cultura entre las elites intelectuales y culturales disidentes durante el tardofranquismo. Nos concentramos especialmente en el capítulo que atañe a la ayuda directa dispensada por el Congreso por la Libertad de la Cultura a los intelectuales y artistas españoles mediante la concesión de becas de libros y bolsas de viaje a través del Comité d’Ecrivains et d’Editeurs pour une Entraide Européenne. Reconstruimos asimismo los nombres de los principales beneficiarios españoles de esas ayudas, así como la principal problemática vinculada al desarrollo del programa. El análisis histórico se apoya en documentos procedentes de diversos archivos nacionales e internacionales.

Efficacy and safety of lumacaftor/ivacaftor combination therapy in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR by pulmonary function subgroup

Background Lumacaftor/ivacaftor combination therapy demonstrated clinical benefits inpatients with cystic fibrosis homozygous for the Phe508del CFTR mutation.Pretreatment lung function is a confounding factor that potentially impacts the efficacyand safety of lumacaftor/ivacaftor therapy. Methods Two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallelgroupPhase 3 studies randomised patients to receive placebo or lumacaftor (600 mgonce daily [qd] or 400 mg every 12 hours [q12h]) in combination with ivacaftor (250 mgq12h) for 24 weeks. Prespecified analyses of pooled efficacy and safety data by lungfunction, as measured by percent predicted forced expiratory volume in 1 second(ppFEV1), were performed for patients with baseline ppFEV1 <40 (n=81) and ≥40(n=1016) and screening ppFEV1 <70 (n=730) and ≥70 (n=342). These studies wereregistered with ClinicalTrials.gov (NCT01807923 and NCT01807949). Findings The studies were conducted from April 2013 through April 2014.Improvements in the primary endpoint, absolute change from baseline at week 24 inppFEV1, were observed with both lumacaftor/ivacaftor doses in the subgroup withbaseline ppFEV1 <40 (least-squares mean difference versus placebo was 3∙7 and 3.3percentage points for lumacaftor 600 mg qd/ivacaftor 250 mg q12h and lumacaftor 400mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h, respectively [p<0∙05] and in the subgroup with baselineppFEV1 ≥40 (3∙3 and 2∙8 percentage points, respectively [p<0∙001]). Similar absoluteimprovements versus placebo in ppFEV1 were observed in subgroups with screening 4ppFEV1 <70 (3∙3 and 3∙3 percentage points for lumacaftor 600 mg qd/ivacaftor 250 mgq12h and lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h, respectively [p<0∙001]) and≥70 (3∙3 and 1∙9 percentage points, respectively [p=0.002] and [p=0∙079]). Increases inBMI and reduction in number of pulmonary exacerbation events were observed in bothLUM/IVA dose groups vs placebo across all lung function subgroups. Treatment wasgenerally well tolerated, although the incidence of some respiratory adverse events washigher with active treatment than with placebo. Interpretation Lumacaftor/ivacaftor combination therapy benefits patients homozygousfor Phe508del CFTR who have varying degrees of lung function impairment. Funding Vertex Pharmaceuticals Incorporated.

Adenylate cyclase activity in ob/ob mice: Discriminating alterations in adipose tissue and liver.

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Fatty acid synthesis from U-14C glucose, U-14C fructose, L-U-14C alanine and 3H2O in liver slices and adipose tissue from Bar-Harbor obese-hyperglycemic mice.

info:eu-repo/semantics/published

Antilipolytic activity of suloctidil in rat adipose tissue

info:eu-repo/semantics/published