Evaluating DNA damage response (DDR) activation in human prostate cancer

Introduction: Au Canada, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes et le plus mortel après les cancers du poumon et du côlon. Il y a place à optimiser le traitement du cancer de la prostate de manière à mettre en œuvre une médecine personnalisée qui s’adapte aux caractéristiques de la maladie de chaque patient de façon individuelle. Dans ce mémoire, nous avons évalué la réponse aux dommages de l’ADN (RDA) comme biomarqueur potentiel du cancer de la prostate. Les lésions potentiellement oncogènes de l'ADN déclenche une cascade de signalisation favorisant la réparation de l'ADN et l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire pour préserver l’intégrité du génome. La RDA est un mécanisme central de suppression tumorale chez l’homme. La RDA joue un rôle important dans l’arrêt de la prolifération des cellules dont les génomes sont compromis, et donc, prévient la progression du cancer en agissant comme une barrière. Cette réponse cellulaire détermine également comment les cellules normales et cancéreuses réagissent aux agents utilisés pour endommager l'ADN lors du traitement du cancer comme la radiothérapie ou la chimiothérapie, en plus la présence d,un certain niveau de RDA dans les cellules du cancer de la prostate peuvent également influer sur l'issue de ces traitements. L’activation des signaux de la RDA peut agir comme un frein au cancer dans plusieurs lésions pré-néoplasiques de l'homme, y compris le cancer de la prostate. Il a été démontré que la RDA est augmentée dans les cellules de néoplasie intra- épithéliale (PIN) comparativement aux cellules prostatiques normales. Toutefois, le devient de la RDA entre le PIN et l’adénocarcinome est encore mal documenté et aucune corrélation n'a été réalisée avec les données cliniques des patients. Notre hypothèse est que les niveaux d’activation de la RDA seront variables selon les différents grades et agressivité du cancer de la prostate. Ces niveaux pourront être corrélés et possiblement prédire les réponses cliniques aux traitements des patients et aider à définir une stratégie plus efficace et de nouveaux biomarqueurs pour prédire les résultats du traitement et personnaliser les traitements en conséquence. Nos objectifs sont de caractériser l'activation de la RDA dans le carcinome de la prostate et corréler ses données avec les résultats cliniques. Méthodes : Nous avons utilisé des micro-étalages de tissus (tissue microarrays- TMAs) de 300 patients ayant subi une prostatectomie radicale pour un cancer de la prostate et déterminé le niveau d’expression de protéines de RDA dans le compartiment stromal et épithélial des tissus normaux et cancéreux. Les niveaux d’expression de 53BP1, p-H2AX, p65 et p-CHK2 ont été quantifiés par immunofluorescence (IF) et par un logiciel automatisé. Ces marqueurs de RDA ont d’abord été validés sur des TMAs-cellule constitués de cellules de fibroblastes normales ou irradiées (pour induire une activation du RDA). Les données ont été quantifiées à l'aide de couches binaires couramment utilisées pour classer les pixels d'une image pour que l’analyse se fasse de manière indépendante permettant la détection de plusieurs régions morphologiques tels que le noyau, l'épithélium et le stroma. Des opérations arithmétiques ont ensuite été réalisées pour obtenir des valeurs correspondant à l'activation de la RDA qui ont ensuite été corrélées à la récidive biochimique et l'apparition de métastases osseuses. Résultats : De faibles niveaux d'expression de la protéine p65 dans le compartiment nucléaire épithélial du tissu normal de la prostate sont associés à un faible risque de récidive biochimique. Par ailleurs, nous avons aussi observé que de faibles niveaux d'expression de la protéine 53BP1 dans le compartiment nucléaire épithéliale du tissu prostatique normal et cancéreux ont été associés à une plus faible incidence de métastases osseuses. Conclusion: Ces résultats confirment que p65 a une valeur pronostique chez les patients présentant un adénocarcinome de la prostate. Ces résultats suggèrent également que le marqueur 53BP1 peut aussi avoir une valeur pronostique chez les patients avec le cancer de la prostate. La validation d'autres marqueurs de RDA pourront également être corrélés aux résultats cliniques. De plus, avec un suivi des patients plus long, il se peut que ces résultats se traduisent par une corrélation avec la survie. Les niveaux d'activité de la RDA pourront éventuellement être utilisés en clinique dans le cadre du profil du patient comme le sont actuellement l’antigène prostatique spécifique (APS) ou le Gleason afin de personnaliser le traitement.

El desempeño de Unamsil en el programa DDR durante el proceso de paz en Sierra Leona. Estudio de caso: los niños soldados. 1998-2005

El interés de este Estudio de Caso es investigar la manera en que la Misión de Paz de la ONU en Sierra Leona (UNAMSIL) redireccionó el programa Desarme, Desmovilización y Reintegración (DDR) hacia los niños soldados durante el post-conflicto en el país. Se analiza cómo a través de la coordinación de diferentes Agencias y Organizaciones Internacionales con UNAMSIL, el Gobierno y la Sociedad Civil hace posible que se refuerce el rol de los Interim Care Centers (ICCs) en donde se enfrentaron las necesidades esenciales de los menores excombatientes para lograr un mejor proceso de su desmovilización y reintegración. Se explica de igual forma, las diferentes herramientas que sirven para llevar a cabo la resolución del conflicto y la reconstrucción de la paz, enfocándose en el peacekeeping, peacemaking y peacebuilding, como mecanismos que ayudaron a crear un espacio seguro para los niños exsoldados. Por último, se exponen los alcances y límites de los ICCs con respecto a la reintegración de los menores excombatientes

Pedagogía política en la DDR.

Se analizan las normas educacionales vigentes en la Alemania oriental de 1954, por el interés que tienen para el desarrollo cultural y político europeo. La Alemania ocupada por soviéticos, se caracteriza por una política educativa enfocada a formar comunistas desde la educación primaria hasta la universidad, como lo demuestran el sistema de becas, los exámenes de ingreso en los centros educativos, la politización de los deportes, y la forma de enseñar Historia y Geografía a los alumnos de primaria.

A double data rate (DDR) architecture for OFDM based wireless consumer devices

The creation of OFDM based Wireless Personal Area Networks (WPANs) has allowed the development of high bit-rate wireless communication devices suitable for streaming High Definition video between consumer products, as demonstrated in Wireless-USB and Wireless-HDMI. However, these devices need high frequency clock rates, particularly for the OFDM, FFT and symbol processing sections resulting in high silicon cost and high electrical power. The high clock rates make hardware prototyping difficult and verification is therefore very important but costly. Acknowledging that electrical power in wireless consumer devices is more critical than the number of implemented logic gates, this paper presents a Double Data Rate (DDR) architecture for implementation inside a OFDM baseband codec in order to reduce the high frequency clock rates by a complete factor of 2. The presented architecture has been implemented and tested for ECMA-368 (Wireless- USB context) resulting in a maximum clock rate of 264MHz instead of the expected 528MHz clock rate existing anywhere on the baseband codec die.

A double data rate (DDR) architecture for OFDM based wireless consumer devices

The creation of OFDM based Wireless Personal Area Networks (WPANs) has allowed high bit-rate wireless communication devices suitable for streaming High Definition video between consumer products as demonstrated in Wireless- USB. However, these devices need high clock rates, particularly for the OFDM sections resulting in high silicon cost and high electrical power. Acknowledging that electrical power in wireless consumer devices is more critical than the number of implemented logic gates, this paper presents a Double Data Rate (DDR) architecture to reduce the OFDM input and output clock rate by a factor of 2. The architecture has been implemented and tested for Wireless-USB (ECMA-368) resulting in a maximum clock of 264MHz instead of 528MHz existing anywhere on the die.

SET overexpression decreases cell detoxification efficiency: ALDH2 and GSTP1 are downregulated, DDR is impaired and DNA damage accumulates

Alcohol and tobacco consumption are risk factors for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) and glutathione Stransferase pi 1 (GSTP1) are important enzymes for cellular detoxification and low efficiencies are implicated in cancer. We assessed the potential role of SET protein overexpression, a histone acetylation modulator accumulated in HNSCC, in gene regulation and protein activity of ALDH2 and GSTP1. SET was knocked down in HN13, HN12 and Cal27, and overexpressed in HEK293 cells; ethanol and cisplatin were the chemical agents. Cells with SET overexpression (HEK293/SET, HN13 and HN12) showed lower ALDH2 and GSTP1 mRNA levels and trichostatin A increased them (real-time PCR). Ethanol upregulated GSTP1 and ALDH2 mRNAs, whereas cisplatin upregulated GSTP1 in HEK293 cells. SET-chromatin binding revealed SET interaction with ALDH2 and GSTP1 promoters, specifically via SET NAP domain; ethanol and cisplatin abolished SET binding. ALDH2 and GSTP1 efficiency was assessed by enzymatic and comet assay. A lower ALDH2 activity was associated with greater DNA damage (tail intensity) in HEK293/SET compared with HEK293 cells, whereas HN13/siSET showed ALDH2 activity higher than HN13 cells. HN13/siSET cells showed increased tail intensity. Cisplatin-induced DNA damage response showed negative relationship between SET overexpression and BRCA2 recruitment. SET downregulated repair genes ATM, BRCA1 and CHEK2 and upregulated TP53. Cisplatin-induced cell-cycle arrest occurred in G0/G1 and S in HEK293 cells, whereas HEK293/SET showed G2/M stalling. Overall, cisplatin was more cytotoxic for HN13 than HN13/siSET cells. Our data suggest a role for SET in cellular detoxification, DNA damage response and genome integrity.

L'ultima propaganda. Proposta di sottotitolaggio del notiziario "1. Mai 1989" e del documentario "Berlin - Hauptstadt der DDR"

Dal 1949 al 1989 la Germania dovette fare i conti con le conseguenze della 2^ guerra mondiale e della guerra fredda, che portarono alla spaccatura ideologica e geografica del paese. La Repubblica Democratica Tedesca, costruita su modello del socialismo dell’Urss, era guidata dal partito della SED, che esercitò il proprio predominio sociale, politico ed economico sulla popolazione e sull’opinione pubblica, servendosi di mezzi sottili di influenza e di controllo e, non da ultimo, del linguaggio. Il progetto di questa tesi si basa sull’analisi e il sottotitolaggio di un notiziario del telegiornale della Germania Est, Aktuelle Kamera, e di un documentario prodotto dalla DEFA, l’impresa tedesco-orientale addetta alla produzione di film, con l’obiettivo di approfondire lo studio della propaganda degli ultimi anni di vita della RDT, che, grazie al controllo di tutti i mezzi di comunicazione, indottrinava i cittadini a una visione socialista del mondo e giustificava le scelte del governo. Attraverso il filtro cinematografico si possono delineare le caratteristiche della società tedesca orientale, che, pur sotto l’influenza sovietica, presentava una propria identità e cultura. Nel primo capitolo di questo elaborato verrà presentato il quadro storico di riferimento, ripercorrendo le tappe salienti che portarono alla formazione delle due Germanie e l’evoluzione sociale e politica della RDT; nel secondo capitolo ci si concentrerà sul sistema della propaganda creato dal regime con particolare attenzione al ruolo delle istituzioni, dei media e degli intellettuali. Inoltre si farà accenno all’opera di censura, al delicato mondo del consenso/dissenso e al Ministero della Sicurezza di Stato. Infine, nel terzo e ultimo capitolo verranno presentati i due documenti sottotitolati (il notiziario “1. Mai 1989” e il documentario “Berlin – die Hauptstadt der DDR”) e, basandosi su esempi concreti, verranno analizzate le strategie traduttive messe in atto durante la fase di traduzione.

Reducing main memory access latency through SDRAM address mapping techniques and access reordering mechanisms

As the performance gap between microprocessors and memory continues to increase, main memory accesses result in long latencies which become a factor limiting system performance. Previous studies show that main memory access streams contain significant localities and SDRAM devices provide parallelism through multiple banks and channels. These locality and parallelism have not been exploited thoroughly by conventional memory controllers. In this thesis, SDRAM address mapping techniques and memory access reordering mechanisms are studied and applied to memory controller design with the goal of reducing observed main memory access latency. The proposed bit-reversal address mapping attempts to distribute main memory accesses evenly in the SDRAM address space to enable bank parallelism. As memory accesses to unique banks are interleaved, the access latencies are partially hidden and therefore reduced. With the consideration of cache conflict misses, bit-reversal address mapping is able to direct potential row conflicts to different banks, further improving the performance. The proposed burst scheduling is a novel access reordering mechanism, which creates bursts by clustering accesses directed to the same rows of the same banks. Subjected to a threshold, reads are allowed to preempt writes and qualified writes are piggybacked at the end of the bursts. A sophisticated access scheduler selects accesses based on priorities and interleaves accesses to maximize the SDRAM data bus utilization. Consequentially burst scheduling reduces row conflict rate, increasing and exploiting the available row locality. Using a revised SimpleScalar and M5 simulator, both techniques are evaluated and compared with existing academic and industrial solutions. With SPEC CPU2000 benchmarks, bit-reversal reduces the execution time by 14% on average over traditional page interleaving address mapping. Burst scheduling also achieves a 15% reduction in execution time over conventional bank in order scheduling. Working constructively together, bit-reversal and burst scheduling successfully achieve a 19% speedup across simulated benchmarks.

Wirkmechanismen sozial-interpersoneller Faktoren in einer Stichprobe ehemals politisch Inhaftierter der DDR

Social/interpersonal factors play a central role in PTSD. Previous studies have indicated the specific pathways along which these factors take effect. The study reported here investigates these pathways with reference to a sample of former political prisoners jailed in the GDR. It examines dysfunctional disclosure of traumatic experiences, social acknowledgement, general social support and forgiveness tendencies. For the study N = 86 non-treatment-seeking former political prisoners were recruited (average age 64 years). The instruments employed were the Disclosure of Trauma questionnaire, the Social Acknowledgement questionnaire, the Social Support questionnaire, the Tendency to Forgive scale and the Impact of Event scale (revised). Dysfunctional disclosure was proximally, social acknowledgement distally and general social support and forgiveness indirectly associated with PTSD symptomatologies. The study casts light on potential pathways to posttraumatic adjustment, with special reference to social/interpersonal factors.