Role of wireless capsule endoscopy in inflammatory bowel

Capsule endoscopy (CE) offers state-of-the-art imaging of the small bowel. In Crohn's disease its clinical role is still uncertain. This report analyses the usefulness of CE in patients with suspected Cronh's disease, in patients with established Crohn's disease (when assessing severity, occult gastrointestinal bleeding and/or as a guide to therapy), in patients with inflammatory bowel disease unclassified (IBDU), and in individuals with ulcerative colitis. The first item in this group is the most important although there is no strong evidence to establish the position of CE in the diagnostic workup. In patients with established Crohn's disease, recently developed activity scores are promising tools for an accurate assessment of severity. As a guide to therapy, CE should be focused on patients with unexplained symptoms when other investigations are inconclusive. In postoperative Crohn's Disease, international consensus recommended considering CE only if ileocolonoscopy is contraindicated or unsuccessful. In the case of IBDU, studies have shown a significant proportion of patients reclassified with Crohn's disease. In this setting, CE could have a role determining small bowel involvement. The role of CE in ulcerative colitis is limited. Some authors advocate CE before colectomy for refractory cases in order to exclude Crohn's disease. In summary, CE offers a new horizon in inflammatory bowel disease, and a better knowledge of mucosal abnormalities that could offer a paradigm shift: changing from symptom-based disease activity estimation to direct mucosal healing monitoring. Nevertheless, randomized controlled studies are still needed to provide stronger evidence in this setting.

Thiopurines related malignancies in inflammatory bowel disease: Local experience in Granada, Spain.

AIM To investigate the incidence of neoplasms in inflammatory bowel disease (IBD) patients and the potential causative role of thiopurines. METHODS We performed an observational descriptive study comparing the incidence of malignancies in IBD patients treated with thiopurines and patients not treated with these drugs. We included 812 patients which were divided in two groups depending on whether they have received thiopurines or not. We have studied basal characteristics of both groups (age when the disease was diagnosed, sex, type of IBD, etc.) and treatments received (Azathioprine, mercaptopurine, infliximab, adalimumab or other immunomodulators), as well as neoplasms incidence. Univariate analysis was performed with the student t test, χ(2) test or Wilcoxon exact test as appropriate. A logistic regression analysis was performed as multivariate analysis. Statistical significance was establish at P values of less than 0.05, and 95%CI were used for the odds ratios. RESULTS Among 812 patients included, 429 (52.83%) have received thiopurines: 79.5% azathioprine, 14% mercaptopurine and 6.5% both drugs. 44.76% of patients treated with thiopurines and 46, 48% of patients who did not receive this treatment were women (P > 0.05). The proportion of ulcerative colitis patients treated with thiopurines was 30.3% compare to 66. 67% of patients not treated (P < 0.001). Mean azathioprine dose was 123.79 ± 36.5 mg/d (range: 50-250 mg/d), mean usage time was 72.16 ± 55.7 mo (range: 1-300 mo) and the accumulated dose along this time was 274.32 ± 233.5 g (1.5-1350 g). With respect to mercaptopurine, mean dose was 74.7 ± 23.9 mg/d (range: 25-150 mg/d), mean usage time of 23.37 ± 27.6 mo (range: 1-118 mo), and the accumulated dose along this time was 52.2 ± 63.5 g (range: 1.5-243 g). Thiopurine S-methyltransferase activity was tested in 66% of patients treated with thiopurines, among which 98.2% had an intermediate or high activity. Among the patients treated with thiopurines, 27.27% (112 patients) and 11.66% (50 patients) received treatment with Infliximab and Adalimumab respectively, but only 1.83% (7 patients) and 0.78% (3 patients) received these drugs in the group of patients who did not received thiopurines (P < 0.001 and P < 0.001 respectively). Finally, 6.8% (29 patients) among those treated with thiopurines have received other immunesupresants (Methotrexate, Tacrolimus, Cyclosporin), compare to 1% (4 patients) of patients not treated with thiopurines (P < 0.001). Among patients treated with thiopurines, 3.97% developed a malignancy, and among those not treated neoplasms presented in 8.1% (P = 0.013). The most frequent neoplasms were colorectal ones (12 cases in patients not treated with thiopurines but none in treated, P < 0.001) followed by non-melanoma skin cancer (8 patients in treated with thiopurines and 6 in not treated, P > 0.05). CONCLUSION In our experience, thiopurine therapy did not increase malignancies development in IBD patients, and was an efective and safe treatment for these diseases.

Posibles repercusiones psicopatologicas de los transtornos de la afectividad en el niño de 0 a 5 años.

Profundizar en el mundo del niño, especialmente en las relaciones afectivas que lo unen con los que lo rodean. La mayor parte de las manifestaciones psicopatológicas de 0 a 5 años son debidas a la carencia afectiva, a la mala relación entre hijo e madre. Los conflictos del lactante giran en torno a la esfera oroalimenticia durante el primer año al tercer año la ansiedad, manifestaciones neuroticas, fobias, terror nocturno, asma, dolores abdominales, colitis ulcerosa y cefaleas de tres a cinco, enuresis, encopresis, transtornos psicóticos.

Knock down von Desmoglein 2 durch induzierbare Cre-spezifische Rekombination in der Maus

Desmosomen sind hoch organisierte adhäsive interzelluläre Verbindungen, die benachbarte Zellen durch Verankerung mit den Intermediärfilamenten des Zytoskeletts miteinander verknüpfen und so Zellen und Geweben Stabilität verleihen. Die Adhäsionsmoleküle der Desmosomen sind die desmosomalen Cadherine. Diese transmembranen Glykoproteine gehen im Interzellulärraum Verbindungen mit den desmosomalen Cadherinen der Nachbarzelle ein und sind im zytoplasmatischen Bereich Anheftungspunkte für weitere an der Desmosomenbildung beteiligte Proteine. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Rolle von Desmoglein 2 (Dsg 2), einem in allen Epithelien exprimierten desmosomalen Cadherin. Da der konstitutive knock out von Dsg 2 embryonal letal ist, wurde im Rahmen dieser Doktorarbeit eine transgene Maus generiert, in der die Reduktion von Dsg 2 temporär regulierbar war (konditionaler knock down). Dazu wurde der Mechanismus der RNA Interferenz genutzt, wodurch Sequenz-spezifische, post-transkriptionelle Regulation von Genen möglich ist. Unter Verwendung eines über Cre/lox-induzierbaren Vektors wurden transgene Mäuse generiert, welche nach Induktion Dsg 2 shRNA exprimieren, die in der Zelle in siRNA umgewandelt wird und zum Abbau der Dsg 2 mRNA führt. Durch Verpaarung der generierten Dsg 2 knock down Maus mit der über Tamoxifen induzierbaren Cre Deleter knock in Mauslinie Rosa26CreERT2 konnte deutliche Reduktion der Dsg 2 Proteinmenge in Leber, Darm und Herz erreicht werden. In Immunfärbungen der Leber wurde zudem eine reduzierte Desmosomenbildung durch Expression der Dsg 2 shRNA detektiert. Die für diese Versuche generierte und getestete Rosa26CreERT2 Mauslinie ermöglichte jedoch nicht in allen Zellen eines Gewebes die komplette Aktivierung der Cre Rekombinase und damit die Expression der shRNA. Dadurch entstanden mosaikartige Wildtyp/knock down-Gewebe, in denen noch ausreichend Desmosomen gebildet wurden, um die Gewebestabilität und -struktur zu erhalten. Für eine funktionale Untersuchung von Dsg 2 in Zusammenhang mit der chronisch entzündlichen Darmerkrankung Colitis ulcerosa wurden die Dsg 2 knock down Mäuse mit Darm-spezifischen, induzierbaren Cre Deleter Mäusen (VillinCreERT2) verpaart. Nach Aktivierung der Cre Rekombinase mittels Tamoxifen wurde in bitransgenen Tieren über Gabe von Azoxymethan (AOM) und Dextransodiumsulfat (DSS) Colitis ulcerosa induziert. Diese entzündliche Erkrankung des Darms ist mit der Induktion von Darmtumoren assoziiert. Bereits nach einmaliger Induktion mit AOM/DSS wurde in der ersten endoskopischen Untersuchung eine starke Entzündung des Darmgewebes und die Ausbildung von flächig wachsenden Tumoren in den Dsg 2 knock down Tieren hervorgerufen. Es ist anzunehmen, dass durch knock down von Dsg 2, und die damit verbundene verminderte Desmosomenbildung und Zelladhäsion, Infiltration von Bakterien durch die epitheliale Barriere des Darms möglich war, und so die Entzündungsreaktion in der Darmmukosa verstärkte. In Zusammenhang mit Verlust der epithelialen Festigkeit durch verringerte Zellkontakte kam es zur Hyperproliferation der Darmmukosa, die sich in Ausbildung von flächigen Tumoren äußerte. In weiteren Experimenten müssen nun die Tumore und das entzündete Gewebe der Colitis-induzierten Mäuse mittels Immunfluoreszenz untersucht werden, um Veränderungen in der Desmosomenformation in situ detektieren zu können. Des Weiteren sind Verpaarungen der Dsg 2 knock down Maus mit anderen Cre Rekombinase exprimierenden Mauslinien möglich, um den Einfluss von Dsg 2 auch in anderen Geweben, beispielsweise im Herzen, zu untersuchen. Die hier vorgelegte Arbeit zeigt also erstmalig den ursächlichen Zusammenhang zwischen Dsg 2 und dem Auftreten von Colitis-assoziierten Tumoren in einem konditionalen RNAi-vermittelten knock down Tiermodell. Die Etablierung dieser Maus ist somit das erste konditionale Mausmodell, welches die bei vielen Krebspatienten gefundenen flachzellig wachsenden Tumore in vivo rekapituliert. Vorausschauend kann man sagen, dass mit Hilfe des im Rahmen dieser Doktorarbeit entwickelten Tiermodells wichtige Erkenntnisses über die Pathologie von Darmtumoren erbracht werden können, die unser Verständnis der Colitis-induzierten Tumorentstehung verbessern.

Expressionsunterschiede verschiedener miRNAs bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen konfrontieren unsere heutige Gesellschaft mit hohen Inzidenzraten in der westlichen Welt und zunehmend steigenden Inzidenzraten im asiatischen Raum. Die Folgen für die Patienten sind eine starke Beeinträchtigung der Lebensqualität, mit sozialen und wirtschaftlichen Folgen sowie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung kolorektaler Karzinome. Durch die Entdeckung von 22 nt langen, regulierenden RNAs, auch genannt miRNAs, wurde ein neuer Baustein im Verständnis zellulärer Regelprozesse und der Differenzierung und Aktivierung von Antworten etwa des Immunsystems entdeckt. Somit stellt sich die Frage nach der Bedeutung von miRNAs im Rahmen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Hierzu wurden in dieser Arbeit über ein miRNA-Array System 12 miRNAs als potentiell relevante Ziele identifiziert und an einem Kollektiv aus insgesamt 131 Patienten und 163 Biopsien aus dem Bereich des Darmes überprüft. Es zeigte sich hierbei, dass im Rahmen eines Morbus Crohn mit Befall des Dickdarms die miRNAs let-7d und miR-22 in gesteigerter Expression vorlagen. Da im terminalen Ileum eine gesonderte Immunsituation vorliegt, wurde dieser Bereich zusätzlich bei der Erkrankung Morbus Crohn untersucht. Es zeigten sich Expressionsveränderungen für die miRNAs miR-30e, miR-185, miR-374b und miR-424. Bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa waren die miRNAs let-7d, miR-185 und miR-424 in ihrem Expressionsverhalten verändert. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass in Abhängigkeit vom Entzündungsgrad bei bestehender Colitis ulcerosa eine zunehmenden Überexpression der miRNAs let-7d, miR-185 und miR-424 erfolgte. Die miRNAs miR-18a und miR-185 wiesen unter Remissionsbedingungen Expressionsveränderungen auf und lassen somit den Verdacht eines protektiven Effektes aufkommen. Mit Hilfe von computerbasierten Datenbankanalysen konnten gemeinsam regulierenden miRNAs Proteine und Pathways zugeordnet werden, welche einen Zusammenhang mit bereits pathogenetisch bestätigten Signalwegen wie etwa dem nF-ĸB und MAPK-Signalweg nahelegen. Auch konnte herausgearbeitet werden, dass einige, der von diesen miRNAs regulierten Proteine, bereits in veröffentlichten Arbeiten als fehlreguliert festgestellt wurden, jedoch blieb die Ursache dieser Fehlregulation gänzlich unbekannt. Mit den in dieser Arbeit erhobenen Daten konnte gezeigt werden, dass eine Kongruenz der Befunde vorliegt, welche einen Zusammenhang der miRNA-Expression mit der Fehlregulation bestimmter Proteine nicht nur nahelegt, sondern darüber hinaus auch noch einige weitere potentielle Proteinziele für weitere Untersuchungen aufführt. Dazu ist es jedoch notwendig, die Relevanz der hier entdeckten, computerbasierten Proteine in zukünftigen Untersuchungen einer genauen Prüfung zu unterziehen.

Messung von 6-Thioguanosin-5'-Monophosphat, -Diphosphat und -Triphosphat in Erythrozyten und Ansprechen auf eine Azathioprin-Therapie in chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Die Ätiopathogenese von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist bis heute unklar. Azathioprin ist das wichtigste Immunsuppressivum in der Therapie der beiden Erkrankungen. Der Wirkmechanismus ist unklar. Eine Entschlüsselung des Wirkmechanismus könnte zu einer Optimierung des Medikamentes mit Reduktion der unerwünschten Wirkungen genutzt werden. Der Metabolismus von Azathioprin ist komplex. TGTP löst in Lamina propria-T-Zellen Apoptose aus und wird als aktiver Metabolit betrachtet. In einer Stichprobe von 133 Patienten konnte gezeigt werden, dass hohe TGTP-Spiegel, insbesondere in Verbindung mit niedrigen TGDP-Spiegeln, ein Ansprechen auf die Therapie prognostizieren können.

Methylierungs- und Expressionsuntersuchungen zur Aufklärung der molekularen Pathogenese in chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Unter der Bezeichnung Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen (CED) werden zwei Erscheinungsformen, Colitis Ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) zusammengefasst. Das Leitsymptom von CED sind chronische Entzündungen des Magen-Darm-Trakts, insbesondere des terminalen Ileum und des Colons. Es wird angenommen, dass eine aberrante Immunantwort auf das intestinale Mikrobiom in einem genetisch prädisponierten Individuum zur Entstehung von CED führt.rnFür diese Studie ist der genetische, bzw. epigenetische Aspekt, der Pathogenese von CU und MC von besonderem Interesse. In verschiedenen Assoziationsstudien wurden bereits 163 mit CED assoziierte, krankheitsrelevante Gen Loci identifiziert. Zusätzlich wurden Studien durchgeführt, die Methylierungs- und Expressionsunterschiede in Gewebe oder Blut von CED-Patienten gegenüber gesunden Probanden (Kontrollen) aufzeigten. rnIn der vorliegenden Studie wurden entzündliche- und nicht-entzündliche Gewebeproben von CU- (Colon) und MC-Patienten (terminales Ileum und Colon) und gesunden Probanden (terminales Ileum und Colon; nicht entzündlich) auf genspezifischer- und genomweiter Ebene auf Methylierungs- und Expressionsunterschiede hin untersucht. Im Rahmen der genspezifischen Analysen wurde in vier Genen (IL17REL, MUC2, MUC6, MUC15) eine aberrante Methylierung im Vergleich der MC- oder CU-Gewebeproben mit den Kontrollen detektiert. Die an 24 ausgewählten CU Colon-Proben (NE und E) und Colon Kontrollen durchgeführte genomweite Methylierungsanalyse zeigte aberrante Methylierungsmuster in über 2500 Genen im Vergleich der entzündlichen CU Colon E-Proben mit den Kontrollen. Fünf dieser Gene (BACH2, STAT3, STAT4, STK4 und WIPF1) wurden ausgewählt und die Veränderung der Methylierung an einem größeren Patientenkollektiv, welches auch Proben von MC-Patienten umfasst, bestätigt. Zusätzlich zu der aberranten Methylierung wurden Expressionsveränderungen des IL17REL-, MUC6- und STAT4-Gens in MC-Patienten sowie des MUC2-Gens in CU-Patienten identifiziert. rnDa über die Promoterregion und Funktion von IL17REL nur sehr wenig bis gar nichts bekannt ist, wurden zusätzlich Promoteranalysen mittels Dual-Luciferase-Assay durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die höchste Aktivität des putativen IL17REL-Promoters im Bereich -806 – -8 vor der 5’UTR zu finden ist. In diesem Bereich lagen auch die in der Methylierungsanalyse untersuchten CpGs.rn

Niveles de biológicos: eficacia e inmunogenicidad del tratamiento para enfermedad inflamatoria intestinal

Programa de doctorado: Avances en Medicina Interna. La fecha de publicación es la fecha de lectura

Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal

Fundamento. Determinar la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como evaluar las diferencias en función del sexo, tipo de enfermedad y otras variables sociodemográficas. Método. Estudio observacional, descriptivo y transversal en 100 pacientes atendidos en el servicio de Digestivo del Complejo Hospitalario de Navarra. Se empleó un cuestionario con variables sociodemográficas y clínicas, además del Inflammatory Bowel Disease Questionnaire-32, en su versión adaptada al castellano, para medir la calidad de vida. Resultados. La media de la puntuación total del cuestionario de calidad vida es de 166 puntos (D.T.=40,06) sobre un máximo de 232. Se han hallado diferencias estadísticamente significativas en función del tipo de enfermedad (p=0,005) y el sexo (p=0,001). Conclusiones. Las personas con enfermedad de Crohn o sexo femenino perciben peor calidad de vida relacionada con la salud respecto a pacientes con colitis ulcerosa u hombres.

Ruolo dell'Infliximab nella terapia della colite ulcerosa moderato-severa

Background: Almost 10-15% of patients with active Ulcerative Colitis are refractory to conventional therapy. Infliximab is a treatment of proven efficacy in this group of patients. Aims: To evaluate the role of Inliximab in inducing and maintaining remission in patients with chronically active moderate-severe Ulcerative Colitis. Materials and methods: 53 patients were enrolled, 47 patients entered the study and were treated with a dose of 5 mg/kg. The remission was evaluated through endoscopy and clinical criteria. (Mayo Score). The primary endpoint were clinical and endoscopic remission in moderate-severe Ulcerative Colitis refractory to standard therapy, the secondary out point was the maintenance of remission in the long period. Results: 47 patients started the study, 43 completed the study, 4 dropped out for worsening disease or adverse events; 27 patients were treated with 3 infusions, 9 patients with 4 infusions, 7 patients with > o = 5 infusions. 34 /47 patients (72.3%) were responders 12 (25.5%) improved their symptoms, 22 ( 46.8%) were in remission after the treatment. Among the responders, 21/34 (61.8%) stopped the steroid therapy after 3 infusions, the others reduced the dose or maintained just topic therapy. 13/47 patients (27.7%) were non responders (p <0.001). After 3 months all 22 patients which had reached remission maintained low Mayo Score; 10/12 (83.3%) patients with clinical response maintained their low score, 2 relapsed . Conclusions: Infliximab is a valid therapy for the treatment of Ulcerative Colitis and can avoid surgery in selected patients.

Valutazione dell'efficacia e della sicurezza dell'Infliximab e della Ciclosporina Orale Microemulsione (Neoral) nei pazienti con colite ulcerosa severa refrattari agli steroidi per via endovenosa. Risultati preliminari di uno studio randomizzato controllato

Background. Intravenous steroids represent the mainstay of therapy for severe attacks of Ulcerative Colitis (UC). In steroid refractory patients, both iv cyclosporine (CsA) and infliximab (IFX) are valid rescue therapies. Several studies have shown that oral microemulsion CsA (Neoral) is equivalent to iv CsA in term of safety and efficacy in UC patients. Aim. To investigate the efficacy and safety of oral microemulsion CsA vs IFX in patients with severe attack of UC, refractory to iv steroids. Material and methods. From May 2006, all consecutive pts admitted for severe UC were considered eligible. Pts were treated with iv steroid, according to the Oxford regime. After 1 week of intensive treatment, pts non responder to the therapy and not candidate to the surgery, were asked to participate to the trial. They were randomised to receive IFX 5 mg/kg or oral CsA 5 mg/kg. Results. A total of 30 patients were randomised, 17 in the IFX group and 13 in the CsA group. One month after study inclusion, 9 patients of the IFX group (53%) and 7 pts of the CsA group (54%) were in clinical remission (p=0.96), with a Powell-Tuck index ≤ 3. At the end of the follow-up, 7 pts in the IFX group (41%) vs 4 in the CsA group (31%) (p=0.35) underwent colectomy. The total cost of the IFX therapy with IFX was 8.052,84 € versus 1.106,82 €, for each patient. Conclusions. Oral microemulsion CsA and IFX seem to be equivalent in term of efficacy and safety in severe UC patients refractory to iv steroids. In patients treated with IFX the cost of therapy were significantly higher.

Decorso delle coliti severe: un confronto tra colite ulcerosa e di Crohn

Pochi sono i dati disponibili sul decorso clinico della malattia di Crohn del colon severa(CD). L'obiettivo è quello di descrivere il decorso clinico della colite di Crohn severa (CC) in una coorte di pazienti isolata con CD del colon o ileocolica, e di confrontarlo con il decorso clinico di pazienti affetti da colite ulcerosa severa (UC). 34 pazienti con CC severa sono stati identificati retrospettivamente nella nostra coorte di 593 pazienti ricoverati (2003-2012) attraverso la valutazione di CDAI score e HBI. 169 pazienti con UC severa sono stati identificati retrospettivamente in una coorte di 449 pazienti ricoverati (2003-2012) attraverso la valutazione del score di Lichtiger e di Truelove-Witts. Abbiamo valutato questi risultati: risposta agli steroidi, risposta ai farmaci biologici, tasso di colectomia acuta, tasso di colectomia durante il follow-up, megacolon e tasso di infezione da citomegalovirus. Non abbiamo trovato differenze significative nella risposta agli steroidi e biologici, della percentuale di infezione da citomegalovirus e di megacolon, mentre il tasso di colectomia in acuto è risultato essere maggiore nei pazienti con CC rispetto ai pazienti con UC; anche la differenza tra i tassi di colectomia alla fine del follow-up è risultata non significativa. Con l'analisi univariata la giovane età alla diagnosi è associata ad un aumentato rischio di colectomia in assoluto (p = 0,024) e in elezione (p = 0.022), ma non in acuto. Il tasso globale di colectomia nei pazienti con CC severa è superiore a quella dei pazienti con UC severa , ma questo dato non è supportato da una diversa risposta clinica alla terapia steroidea o terapia di salvataggio con biologici. Il vero decorso clinico della colite di Crohn severa necessita di essere chiarito da studi prospettici che includano un numero maggiore di pazienti con questo sottogruppo di malattia.