Développement et caractérisation de nouveaux modèles du cancer épithélial de l’ovaire

Le cancer épithélial de l’ovaire (EOC) est le plus mortel des cancers gynécologiques. Cette maladie complexe progresse rapidement de façon difficilement décelable aux stades précoces. De plus, malgré une chirurgie cytoréductive et des traitements de chimiothérapie le taux de survie des patientes diagnostiquées aux stades avancées demeurt faible. Dans le but d’étudier l’EOC dans un contexte ex vivo, l’utilisation de modèles cellulaires est indispensable. Les lignées cellulaires d’EOC sont un outil pratique pour la recherche cependant, la façon dont l'expression des gènes est affectée en culture par comparaison à la tumeur d'origine n'est pas encore bien élucidée. Notre objectif était donc de développer et de caractériser de nouveaux modèles de culture in vitro qui réflèteront plus fidèlement la maladie in vivo. Nous avons tout d’abord utiliser des lignées cellulaires disponibles au laboratoire afin de mettre au point un modèle 3D de culture in vitro d’EOC. Des sphéroïdes ont été générés à l’aide de la méthode des gouttelettes inversées, une méthode pionnière pour la culture des cellules tumorales. Nous avons ensuite procédé à une analyse des profils d’expression afin de comparer le modèle sphéroïde au modèle de culture en monocouche et le modèle xénogreffe in vivo. Ainsi, nous avons identifié des gènes stratifiant les modèles tridimensionnels, tant in vivo qu’in vitro, du modèle 2D monocouche. Parmi les meilleurs candidats, nous avons sélectionné S100A6 pour une caractérisation ultérieure. L’expression de ce gène fût modulée afin d’étudier l’impact de son inhibition sur les paramètres de croissance des sphéroïdes. L’inhibition de ce gène a comme effet de réduire la motilité cellulaire mais seulement au niveau du modèle sphéroïde. Finalement, toujours dans l’optique de développer des modèles d’EOC les plus représentatifs de la maladie in vivo, nous avons réussi à développer des lignées cellulaires uniques dérivées de patientes atteintes d’EOC du type séreux, soit le plus commun des EOC. Jusque là, très peu de lignées cellulaires provenant de ce type de cancer et de patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie ont été produites. De plus, nous avons pour la première fois caractérise des lignées d’EOC de type séreux provenant à la fois de l’ascite et de la tumeur solide de la même patiente.

La transmission de la langue maternelle aux enfants : le cas des couples linguistiquement exogames du Québec

Le nombre d'unions où les deux conjoints n'ont pas la même langue maternelle est en augmentation depuis les dernières décennies au Québec. Sachant que les enfants issus de ces unions gravitent dans un univers familial plurilingue, l'objectif de ce mémoire est de connaître les langues qui leur sont transmises. En utilisant les données du questionnaire long du recensement canadien de 2006, nous avons procédé à différentes analyses descriptives nous permettant de cerner les langues maternelles véhiculées aux enfants issus d'une union mixte, de vérifier si ces enfants héritent davantage de la langue maternelle de leur mère ou de leur père et s'ils opèrent des substitutions linguistiques avant l'âge de 18 ans, c'est-à-dire si leur langue maternelle diffère de leur langue d'usage. De plus, par le biais de régressions logistiques, nous avons étudié les déterminants contextuel, ethno-culturel et socio-économique les plus susceptibles d'expliquer le choix de la langue transmise aux enfants. Les résultats obtenus démontrent la place prédominante des langues officielles canadiennes, au détriment des langues non officielles, chez les familles exogames. De plus, le choix de la langue maternelle transmise s'avère principalement conditionné par le lieu de résidence, le parcours migratoire des parents et le pays de naissance des enfants.

Modèles cellulaires pour étudier les interactions entre Actinobacillus pleuropneumoniae et le virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin

Durant une infection pulmonaire, les porcs sont souvent infectés par plus d’un microorganisme. Actinobacillus pleuropneumoniae et le virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin (VSRRP) sont des pathogènes qui peuvent infecter de manière simultanée les porcs. L’objectif du présent projet est d’étudier l’interaction entre ces pathogènes. Les deux lignées cellulaires permissives au VSRRP utilisées sont les cellules « St-Jude porcine lung » (SJPL) et MARC-145. Les cellules ont été pré-infectées avec le VSRRP, puis infectées avec A. pleuropneumoniae. Un dosage de la lactate déshydrogénase a montré qu’une co-infection VSRRP-A. pleuropneumoniae comparée à une infection simple augmente significativement la cytotoxicité. Dans les mêmes conditions expérimentales, une pré-infection virale ne semble pas affecter l’adhérence d’A. pleuropneumoniae aux cellules. À l’aide de tests ELISA, il a été possible de démontrer la production d’IL-8 et d’INF-γ lorsqu’il y a infection des cellules. Pour ce qui est du TNF-α, d’IL-6 et d’IL-10, ces cytokines ne sont pas détectées en présence des pathogènes étudiés. Des expériences de pré-infection bactérienne suivie d’infection virale ont également été réalisées. Il a été démontré que la pré-infection avec A. pleuropneumoniae diminuait la réplication du VSRRP chez la lignée cellulaire SJPL, mais cela n’est pas observé avec la lignée cellulaire MARC-145. Les résultats préliminaires ont démontré que cette diminution de la réplication serait causée par une molécule de faible poids moléculaire sécrétée dans le surnageant bactérien et celle-ci serait résistante à la chaleur. Les lignées cellulaires SJPL et MARC-145 représentent de bons modèles pour l’étude des infections mixtes des voies respiratoires du porc.

La morphologie du pluriel nominal du persan d’après la théorie Whole Word Morphology

Ce mémoire présente une étude de la morphologie de ce qui est généralement appelé le pluriel nominal du persan (parler de Téhéran) dans le cadre d’une théorie de la morphologie basée sur le mot : Whole Word Morphology, développée par Ford et Singh (1991). Ce modèle lexicaliste adopte une position plus forte que les modèles proposés par Aronoff (1976) et Anderson (1992) en n’admettant aucune opération morphologique sur des unités plus petites que le mot. Selon cette théorie, une description morphologique consiste en l’énumération des Stratégies de Formation de Mots (SFM), licencées chacunes par au moins deux paires de mots ayant la même covariation formelle et sémantique. Tous les SFM suit le même schéma. Nous avons répertorié 49 SFM regroupant les pluriels et les collectifs. Nous constatons qu’il est difficile de saisir le pluriel nominal du persan en tant que catégorie syntaxique et que les différentes « marques du pluriel » présentées dans la littérature ne constituent pas un ensemble homogène : elles partagent toutes un sens de pluralité qui cependant varie d’une interprétation référentielle à une interprétation collective non-référentielle. Cette étude vise la déscription de la compétence morphologique, ce qui ne dépend d’aucune considération extralinguistique. Nous argumentons notamment contre la dichotomie arabe/persan généralement admise dans la littérature. Nous avons également fourni des explications quant à la production des pluriels doubles et avons discuté de la variation supposée du fait d’un choix multiple de « marques du pluriel ».

Analyse spectroscopique d'étoiles naines blanches riches en hydrogène(DA) : vers des modèles d'atmosphère améliorés sans paramètres libres

Le but de cette thèse est de raffiner et de mieux comprendre l'utilisation de la méthode spectroscopique, qui compare des spectres visibles de naines blanches à atmosphère riche en hydrogène (DA) à des spectres synthétiques pour en déterminer les paramètres atmosphériques (température effective et gravité de surface). Notre approche repose principalement sur le développement de modèles de spectres améliorés, qui proviennent eux-mêmes de modèles d'atmosphère de naines blanches de type DA. Nous présentons une nouvelle grille de spectres synthétiques de DA avec la première implémentation cohérente de la théorie du gaz non-idéal de Hummer & Mihalas et de la théorie unifiée de l'élargissement Stark de Vidal, Cooper & Smith. Cela permet un traitement adéquat du chevauchement des raies de la série de Balmer, sans la nécessité d'un paramètre libre. Nous montrons que ces spectres améliorés prédisent des gravités de surface qui sont plus stables en fonction de la température effective. Nous étudions ensuite le problème de longue date des gravités élevées pour les DA froides. L'hypothèse de Bergeron et al., selon laquelle les atmosphères sont contaminées par de l'hélium, est confrontée aux observations. À l'aide de spectres haute résolution récoltés au télescope Keck à Hawaii, nous trouvons des limites supérieures sur la quantité d'hélium dans les atmosphères de près de 10 fois moindres que celles requises par le scénario de Bergeron et al. La grille de spectres conçue dans ces travaux est ensuite appliquée à une nouvelle analyse spectroscopique de l'échantillon de DA du SDSS. Notre approche minutieuse permet de définir un échantillon plus propre et d'identifier un nombre important de naines blanches binaires. Nous déterminons qu'une coupure à un rapport signal-sur-bruit S/N > 15 optimise la grandeur et la qualité de l'échantillon pour calculer la masse moyenne, pour laquelle nous trouvons une valeur de 0.613 masse solaire. Finalement, huit nouveaux modèles 3D de naines blanches utilisant un traitement d'hydrodynamique radiative de la convection sont présentés. Nous avons également calculé des modèles avec la même physique, mais avec une traitement standard 1D de la convection avec la théorie de la longueur de mélange. Un analyse différentielle entre ces deux séries de modèles montre que les modèles 3D prédisent des gravités considérablement plus basses. Nous concluons que le problème des gravités élevées dans les naines blanches DA froides est fort probablement causé par une faiblesse dans la théorie de la longueur de mélange.

Sur la validation des modèles de séries chronologiques spatio-temporelles multivariées

Dans ce mémoire, nous avons utilisé le logiciel R pour la programmation.

L’arbre de régression multivariable et les modèles linéaires généralisés revisités : applications à l’étude de la diversité bêta et à l’estimation de la biomasse d’arbres tropicaux

En écologie, dans le cadre par exemple d’études des services fournis par les écosystèmes, les modélisations descriptive, explicative et prédictive ont toutes trois leur place distincte. Certaines situations bien précises requièrent soit l’un soit l’autre de ces types de modélisation ; le bon choix s’impose afin de pouvoir faire du modèle un usage conforme aux objectifs de l’étude. Dans le cadre de ce travail, nous explorons dans un premier temps le pouvoir explicatif de l’arbre de régression multivariable (ARM). Cette méthode de modélisation est basée sur un algorithme récursif de bipartition et une méthode de rééchantillonage permettant l’élagage du modèle final, qui est un arbre, afin d’obtenir le modèle produisant les meilleures prédictions. Cette analyse asymétrique à deux tableaux permet l’obtention de groupes homogènes d’objets du tableau réponse, les divisions entre les groupes correspondant à des points de coupure des variables du tableau explicatif marquant les changements les plus abrupts de la réponse. Nous démontrons qu’afin de calculer le pouvoir explicatif de l’ARM, on doit définir un coefficient de détermination ajusté dans lequel les degrés de liberté du modèle sont estimés à l’aide d’un algorithme. Cette estimation du coefficient de détermination de la population est pratiquement non biaisée. Puisque l’ARM sous-tend des prémisses de discontinuité alors que l’analyse canonique de redondance (ACR) modélise des gradients linéaires continus, la comparaison de leur pouvoir explicatif respectif permet entre autres de distinguer quel type de patron la réponse suit en fonction des variables explicatives. La comparaison du pouvoir explicatif entre l’ACR et l’ARM a été motivée par l’utilisation extensive de l’ACR afin d’étudier la diversité bêta. Toujours dans une optique explicative, nous définissons une nouvelle procédure appelée l’arbre de régression multivariable en cascade (ARMC) qui permet de construire un modèle tout en imposant un ordre hiérarchique aux hypothèses à l’étude. Cette nouvelle procédure permet d’entreprendre l’étude de l’effet hiérarchisé de deux jeux de variables explicatives, principal et subordonné, puis de calculer leur pouvoir explicatif. L’interprétation du modèle final se fait comme dans une MANOVA hiérarchique. On peut trouver dans les résultats de cette analyse des informations supplémentaires quant aux liens qui existent entre la réponse et les variables explicatives, par exemple des interactions entres les deux jeux explicatifs qui n’étaient pas mises en évidence par l’analyse ARM usuelle. D’autre part, on étudie le pouvoir prédictif des modèles linéaires généralisés en modélisant la biomasse de différentes espèces d’arbre tropicaux en fonction de certaines de leurs mesures allométriques. Plus particulièrement, nous examinons la capacité des structures d’erreur gaussienne et gamma à fournir les prédictions les plus précises. Nous montrons que pour une espèce en particulier, le pouvoir prédictif d’un modèle faisant usage de la structure d’erreur gamma est supérieur. Cette étude s’insère dans un cadre pratique et se veut un exemple pour les gestionnaires voulant estimer précisément la capture du carbone par des plantations d’arbres tropicaux. Nos conclusions pourraient faire partie intégrante d’un programme de réduction des émissions de carbone par les changements d’utilisation des terres.

L'encadrement de la thérapie génique : étude comparative de différents modèles normatifs

La thérapie génique, qui consiste à modifier le génome d'un individu, est la progression logique de l'application de la recherche fondamentale à la médecine. Au moment où l'on célèbre le décryptage du génome humain, surgissent les premières guérisons par la thérapie génique qui soulèvent l'espoir d'un traitement par la génétique pour des maladies jusqu'ici incurables. Paradoxalement, est survenu au même moment le décès d'un adolescent au cours d'un essai clinique de thérapie génique aux Etats-Unis démontrant les risques sérieux de la thérapie génique et notre manque de connaissances scientifiques. À la lumière de ces derniers épisodes, il est important de réévaluer l'encadrement normatif des essais cliniques de la thérapie génique au Canada. Nous devons nous demander si la thérapie génique, hautement expérimentale, diffère d'un point de vue juridique, des autres types de recherche biomédicale. Une analyse comparative de différents modèles normatifs encadrant la thérapie génique permet de faire ressortir les avantages et les inconvénients de chacun. Le modèle québécois a intégré simplement la thérapie génique aux régimes normatifs préexistants (celui de l'expérimentation et celui des drogues). Le modèle français se distingue par l'insertion d'un régime d'exception dans le Code de la santé publique et le Code civil pour encadrer de façon spécifique la thérapie génique. Le Royaume-Uni offre un modèle intéressant d'auto-régulation alors que les États-Unis ont des normes spécifiques malheureusement restreintes aux recherches financées par les fonds publics. Il subsiste plusieurs lacunes dans l'encadrement canadien et québécois. Afin de l'améliorer, le Canada et le Québec devraient notamment se pencher sur la création d'une autorité nationale spécialisée et de normes spécifiques à la thérapie génique, l'implantation d'une évaluation structurée des risques de dissémination d'OGMs et l'établissement d'un suivi à long terme des participants.

Développement de modèles C. elegans de Sclérose Latérale Amyotrophique

Les gènes TDP-43 (TAR DNA Binding Protein 43) et FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma) sont actuellement à l’étude quant à leurs rôles biologiques dans le développement de diverses neuropathies telles que la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). Étant donné que TDP-43 et FUS sont conservés au cours de l’évolution, nous avons utilisé l’organisme modèle C. elegans afin d’étudier leurs fonctions biologiques. Dans ce mémoire, nous démontrons que TDP-1 fonctionne dans la voie de signalisation Insuline/IGF pour réguler la longévité et la réponse au stress oxydatif. Nous avons développé des lignées C. elegans transgéniques mutantes TDP-43 et FUS qui présentent certains aspects de la SLA tels que la dégénérescence des motoneurones et la paralysie adulte. La protéotoxicité causée par ces mutations de TDP- 43 et FUS associées à la SLA, induit l’expression de TDP-1. À l’inverse, la délétion de tdp-1 endogène protège contre la protéotoxicité des mutants TDP-43 et FUS chez C. elegans. Ces résultats suggèrent qu’une induction chronique de TDP-1/TDP-43 sauvage propagerait la protéotoxicité liée à la protéine mutante. Nous avons aussi entrepris un criblage moléculaire pilote afin d’isoler des suppresseurs de toxicité neuronale des modèles transgéniques mutants TDP-43 et FUS. Nous avons ainsi identifié le bleu de méthylène et le salubrinal comme suppresseurs potentiels de toxicité liée à TDP-43 et FUS via réduction de la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE). Nos résultats indiquent que l’homéostasie de repliement des protéines dans le RE représente une cible pour le développement de thérapies pour les maladies neurodégénératives.

Apprentissage du français comme langue étrangère (L3+) par des étudiants indiens

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Étude de techniques d'apprentissage non-supervisé pour l'amélioration de l'entraînement supervisé de modèles connexionnistes

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Effets de la stratégie d'enseignement de carte conceptuelle de type hiérarchique sur la compréhension littérale et inférentielle de textes informatifs en langue seconde

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal