Phosphorylation at Ser-181 of oncogenic KRAS is required for tumor growth

KRAS phosphorylation has been reported recently to modulate the activity of mutant KRAS protein in vitro. In this study, we defined S181 as a specific phosphorylation site required to license the oncogenic function of mutant KRAS in vivo. The phosphomutant S181A failed to induce tumors in mice, whereas the phosphomimetic mutant S181D exhibited an enhanced tumor formation capacity, compared with the wild-type KRAS protein. Reduced growth of tumors composed of cells expressing the nonphosphorylatable KRAS S181A mutant was correlated with increased apoptosis. Conversely, increased growth of tumors composed of cells expressing the phosphomimetic KRAS S181D mutant was correlated with increased activation of AKT and ERK, two major downstream effectors of KRAS. Pharmacologic treatment with PKC inhibitors impaired tumor growth associated with reduced levels of phosphorylated KRAS and reduced effector activation. In a panel of human tumor cell lines expressing various KRAS isoforms, we showed that KRAS phosphorylation was essential for survival and tumorigenic activity. Furthermore, we identified phosphorylated KRAS in a panel of primary human pancreatic tumors. Taken together, our findings establish that KRAS requires S181 phosphorylation to manifest its oncogenic properties, implying that its inhibition represents a relevant target to attack KRAS-driven tumors.

Fatores prognósticos relacionados à falha do tratamento não-operatório de lesões esplênicas no trauma abdominal fechado

OBJETIVO: Identificar fatores prognósticos relacionados com a falha do tratamento não-operatório (TNO) de lesões esplênicas no trauma abdominal fechado. MÉTODOS: Análise prospectiva de 56 pacientes adultos submetidos à TNO e divididos em um grupo de sucesso e outro de falha, que foi definida como necessidade de laparotomia por qualquer indicação. As lesões foram diagnosticadas por tomografia computadorizada e classificadas de acordo com os critérios da AAST (American Association for Surgery of Trauma). Os parâmetros estudados foram: na admissão - pressão arterial sistólica, frequências cardíaca e respiratória, nível de consciência (Escala de Glasgow) e RTS (Revised Trauma Score); durante a hospitalização - presença de lesões associadas, transfusão sanguínea e parâmetros hematológicos, tempo de internação e ISS (Injury Severity Score). RESULTADOS: As falhas do TNO (19,6%) foram devidas à dor abdominal (45,4%), instabilidade hemodinâmica (36,4%), queda do volume globular associada a hematoma esplênico (9,1%) e abscesso esplênico (9,1%). Não foram observadas diferenças entre os grupos de sucesso e de falha nos dados na admissão. A taxa de falha de acordo com o grau da lesão esplênica foi 0% nos graus I e II agrupados; 17,5% nos graus III e IV agrupados e 80% no grau V (p = 0,0008). O uso de hemoderivados foi maior e mais frequente no grupo de falha (p=0,05). As relação do ISS (Injury Severity Score) com as taxas de falha foram 0% nos pacientes com ISS = 8; 15,9% nos com ISS entre 9 e 25, e 50% nos com ISS = 26 (p = 0,05). Não houve mortalidade e nem lesões de vísceras ocas despercebidas. CONCLUSÃO: O Injury Severity Score e grau da lesão esplênica relacionaram-se com a falha do tratamento não-operatório.

Tratamento não operatório do trauma de baço grave

A reunião de revista "Telemedicina baseada em evidências - Cirurgia do Trauma e Emergência" (TBE-CiTE) realizou uma revisão crítica da literatura e selecionou três artigos atuais sobre o tratamento do trauma de baço. O foco foi em lesão de baço grave, definida pela American Association for the Surgery of Trauma (AAST) como graus III a V. O primeiro artigo foi uma atualização do protocolo de 2003 da Eastern Association for the Surgery of Trauma (EAST) para o tratamento não operatório de trauma do baço. O segundo artigo foi apresentado na plenária de 2012 da AAST avaliando o papel do extravasamento de contraste na tomografia computadorizada em pacientes com lesão grave de baço (AAST IV-V). O último artigo é europeu e investigou o efeito da angioembolização da artéria esplênica na função do baço após lesão esplênica grave (AAST III-V). A reunião de revista TBE-CiTE elaborou conclusões e recomendações para o tratamento de lesão grave do baço.

Epidemiological analysis of polytrauma patients with kidney injuries in a university hospital

Objective: To analyze the characteristics of trauma patients with renal lesions treated at a university hospital in Curitiba. Methods: We conducted a retrospective, cross-sectional study guided by review of medical records of trauma victims who underwent surgical treatment. The variables analyzed were age, gender, mechanism of injury, degree of kidney damage, conduct individualized according to the degree of renal injury, associated injuries, complications and deaths. We classified lesions according to the American Association of Trauma Surgery (TSAA). Results: We analyzed 794 records and found renal lesions in 33 patients, with mean age 29.8 years, most (87.8%) being male. Penetrating trauma accounted for 84.8% of cases. The most common renal injuries were grade II (33.3%), followed by grade I (18.1%), III, IV and V. Nephrectomy treated 45.4% of injuries, 73.3% being total nephrectomy, and 45.4% by nephrorraphy. In 9% treatment was non-surgical. Only 12.1% of patients had isolated renal lesions. Complications ensued in 15.1% and mortality was 6.06%. Conclusion: The surgical approach was preferred due to penetrating trauma mechanism. We achieved low rates of complications and deaths, and neither case could be directly related to kidney damage, and there were patients with multiple lesions. In this sample, we could not observe a direct relationship between kidney damage and complications, deaths or the type of conduct employed.

Variação no conteúdo de beta-glucanas em cultivares brasileiros de aveia

Com o crescente interesse em alimentos funcionais e nutracêuticos, a aveia (Avena sativa L.) tem se destacado, devido ao seu teor de fibras alimentares e principalmente às beta-glucanas. As (1,3)(1,4)-beta-D-glucanas, fibras alimentares na maioria solúveis, atuam na redução do colesterol em indivíduos com hipercolesterolemia. Existem estudos para determinar as causas de variação do teor desta fibra em aveia, porém, pouco se sabe sobre a aveia cultivada no Brasil. O objetivo deste trabalho foi verificar se existem diferenças no conteúdo de beta-glucanas entre cultivares brasileiros e se há variação na porcentagem desta fibra devido ao ano de cultivo. Os cultivares IAC7, UFRGS14, UPF16 e UPF17 (3 amostras de cada), e ainda três amostras do cultivar IAC7 para cada ano de cultivo (97 e 98), foram analisados segundo os métodos da AACC (American Association of Cereal Chemists). Os teores médios (peso seco) de beta-glucanas foram 6,50% (IAC7), 4,30% (UFRGS14), 3,51% (UPF16) e 3,78% (UPF17), com erro padrão de ±0,084 e coeficiente de variação de 7,89 %. Observou-se efeito significativo dos cultivares (p=0,03) e grande variabilidade entre as amostras (p=0,0001). O cultivar IAC7 apresentou média de beta-glucanas de 5,11% em 97 e 6,50 % em 98 (erro padrão ±0,14; CV=10,53%) e observou-se efeito significativo do ano de cultivo.

Melanosomal targeting sequences from gp100 are essential for MHC class II-restricted endogenous epitope presentation and mobilization to endosomal compartments

CD4+ T lymphocytes play an important role in CD8+ T cell-mediated responses against tumors. Considering that about 20% of melanomas express major histocompatibility complex (MHC) class II, it is plausible that concomitant antigenic presentation by MHC class I and class II complexes shapes positive (helper T cells) or negative (regulatory T cells) anti-tumor responses. Interestingly, gp100, a melanoma antigen, can be presented by both MHC class I and class II when expressed endogenously, suggesting that it can reach endosomal/MHC class II compartments (MIIC). Here, we demonstrated that the gp100 putative amino-terminal signal sequence and the last 70 residues in carboxy-terminus, are essential for MIIC localization and MHC class II presentation. Confocal microscopy analyses confirmed that gp100 was localized in LAMP-1+ endosomal/MIIC. Gp100-targeting sequences were characterized by deleting different sections in the carboxy-terminus (residues 590 to 661). Transfection in 293T cells, expressing MHC class I and class II molecules, revealed that specific deletions in carboxy-terminus resulted in decreased MHC class II presentation, without effects on MHC class I presentation, suggesting a role in MIIC trafficking for these deleted sections. Then, we used these gp100-targeting sequences to mobilize the green fluorescent protein (GFP) to endosomal compartments, and to allow MHC class II and class I presentation of minimal endogenous epitopes. Thus, we concluded that these specific sequences are MIIC targeting motifs. Consequently, these sequences could be included in expression cassettes for endogenously expressed tumor or viral antigens to promote MHC class II and class I presentation and optimize in vivo T cell responses, or as an in vitro tool for characterization of new MHC class II epitopes.

CD40-stimulated B Lymphocytes Pulsed with Tumor Antigens Are Effective Antigen-presenting Cells That Can Generate Specific T Cells

Although they are considered as antigen presenting cells (APC), the role of antigen-unspecific B-lymphocytes in antigen presentation and T lymphocyte stimulation remains controversial. In this paper, we tested the capacity of normal human peripheral activated B cells to stimulate T cells using melanoma antigens or melanoma cell lysates. B lymphocytes activated through CD40 ligation and then pulsed with tumor antigens efficiently processed and presented MHC class II restricted peptides to specific CD4+ T cell clones. This suggests that CD40-activated B cells have the functional and molecular competence to present MHC class II epitopes when pulsed with exogenous antigens, thereby making them a relevant source of APC to generate T cells. To test this hypothesis, CD40-activated B cells were pulsed with a lysate prepared from melanoma cells and used to stimulate peripheral autologous T cells. Interestingly, T cells specific to melanoma antigens were generated. Further analysis of these T cell clones revealed that they recognized MHC class II restricted epitopes from tyrosinase, a known melanoma tumor antigen. The efficient antigen presentation by antigen-unspecific activated B cells was correlated with a down-regulation in the expression of HLA-DO, a B cell specific protein known to interfere with HLA-DM function. Because HLA-DM is important in MHC class II peptide loading, the observed decrease in HLA-DO may partially explain the enhanced antigen presentation following B-cell activation. Results globally suggest that when they are properly activated, antigen-unspecific B-lymphocytes can present exogenous antigens by MHC class II molecules and stimulate peripheral antigen-specific T cells. Antigen presentation by activated B cells could be exploited for immunotherapy by allowing the in vitro generation of T cells specific against antigens expressed by tumors or viruses.

Letters to the Editor: Correspondence re R. Lapointe et al., CD40-stimulated B Lymphocytes Pulsed with Tumor Antigens Are Effective Antigen-presenting Cells That Can Generate Specific T Cells. Cancer Res 2003;63:2836–43.

La réplique provient de Réjean Lapointe, Jacques Thibodeau et Patrick Hwu; Réjean Lapointe et Jacques Thibodeau sont affiliés à la faculté de médecine de l'Université de Montréal

Lecture de l’heure et incapacités intellectuelles : Cahier des Charges d’un cadran évolutif

La présente étude s’inscrit à l’intérieur du programme de recherche mené par le Groupe DÉFI Apprentissage (GDA) de l’Université de Montréal. Notre projet avait pour buts de réaliser les deux premières phases précédant la conception d’une ressource pédagogique qui offrira à l’enfant (6 à 12 ans qui a des incapacités intellectuelles) et à son entourage un dispositif temporel évolutif pour l’initier à la lecture de l’heure et à la gestion des activités de son horaire quotidien à l’âge approprié. Depuis quelques années, maints organismes tels que l’American Association on Mental Retardation (AAMR) , la Classification internationale des déficiences, incapacités et handicaps (CIDIH) de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le Ministère de l’éducation, des loisirs et des sports du Québec (MELS) ainsi que le Réseau international sur le processus de production du handicap (RIPPH) soutiennent que les chercheurs doivent s’attarder aux composantes impliquées dans l’interaction Personne-Milieu pour concevoir des stratégies d’intervention auprès de diverses populations qui éprouvent des limitations. Notre recherche adoptera cette démarche en s’appuyant sur les assises suivantes : cadre méthodologique (analyse de la valeur pédagogique), cadre conceptuel (écologie de l’éducation et processus de production du handicap) et cadre technologique (ergonomie).

Research Collaboration in Japan

This paper was prepared for delivery at the annual meeting of the Association of Asian Studies, Boston, April 11, 1987. A preliminary version was delivered to the annual meeting of the American Association for the Advancement of Science, Chicago, February 16, 1987.

Liderazgo y resiliencia organizacional en la crisis financiera global del 2008–2009

Durante la crisis financiera global de 2008 muchas organizaciones y mercados financieros tuvieron que terminar sus operaciones o replantearlas debido a los choques que golpearon el bienestar de sus empresas. A pesar de esta grave situación, en la actualidad se pueden encontrar empresas que se recuperaron y salieron del terrible panorama que les presentó la crisis, incluso encontrando nuevas oportunidades de negocio y fortaleciendo su futuro. Esta capacidad que algunas organizaciones tuvieron y que permitió su salida victoriosa de la crisis se denomina resiliencia, la cual es la capacidad de sobreponerse a los efectos negativos de choques internos o externos (Briguglio, Cordina, Farrugia & Vella 2009). Por tanto en el presente trabajo se estudiará esta capacidad tanto en la organización como en los líderes para hallar factores que mejoren el desempeño de las empresas en crisis como la que ocurrió en el 2008 – 2009. Primero se realizará un estudio sobre los sucesos y el desarrollo de la crisis subprime del año 2008 para tener un entendimiento claro de sus antecedentes, desarrollo, magnitud y consecuencias. Posteriormente se realizará un estudio profundo sobre la teoría de la resiliencia organizacional y la resiliencia en el líder como individuo y los estilos de liderazgo. Finalmente teniendo un sustento teórico tanto de la crisis como del concepto de resiliencia se tomarán casos de estudio de empresas que lograron perdurar en la crisis financiera del 2008 y empresas que no lograron sobrevivir para posteriormente hallar características del líder y del liderazgo que puedan aumentar o afectar la capacidad de resiliencia de las organizaciones con el objetivo de brindar herramientas a los líderes actuales para que manejen de forma eficiente y eficaz las empresas en un mundo complejo y variable como el actual.

Adherencia a criterios de pertinencia de revascularización coronaria del colegio americano de cardiología, servicio de hemodinamia Fundación Cardioinfantil- Bogotá 2011

Titulo: Adherencia a criterios de pertinencia de revascularización coronaria del colegio americano de cardiología 2009, en el servicio de hemodinámica de la fundación cardioinfantil Bogotá 2011. Introducción: La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad a nivel mundial, teniendo mayor prevalencia enfermedad coronaria. Existen guías especificas para el manejo de esta enfermedad sin embargo su aplicación se entorpece por factores diversos. Este estudio quiere evaluar la adherencia, en el laboratorio de hemodinamia de la Fundación Cardioinfantil, a las guías de pertinencia de intervencionismo coronario de la ACCF (American college of cardiology foundation). Objetivo General: Evaluar el nivel de adherencia a criterios de pertinencia de revascularización coronaria del colegio americano de cardiología 2009, en el servicio de hemodinámia de la fundación cardioinfantil Bogotá 2011. Métodos: Se revisaron 200 historias clínicas pacientes con diagnóstico de síndrome coronario agudo, llevados a intervención coronaria, según características de pacientes , intervención, y nivel de adherencia se clasifico la intervención como apropiada, incierta e inadecuada . Resultados: De la población analizada, el 71% (n=142) de las intervenciones fueron clasificados como apropiadas, 20% (N=40) como inapropiadas y 8,5% (n=17) como inciertas. Los desenlaces y complicaciones no tuvieron asociación estadísticamente significativa (p> 0,005) con la adherencia a los criterios de pertinencia. Conclusiones: Respecto a la literatura existente el número de intervenciones inapropiadas es mayor en la FCI, comparado con estudios practicados en América Latina y Norte América, sin embargo una adherencia del 80 %, ubica a esta institución en un adecuado nivel de adherencia.

Reintegro y permanencia universitaria en Bogotá : el caso de la Facultad de Ingeniería de la Universidad Distrital, 2000-2009

El presente trabajo de investigación, estudia a través del caso de la cohorte del 2000 de la Facultad de Ingeniería de la Universidad Distrital, el tipo de coyuntura que le permitió a este grupo de jóvenes reingresar a la Universidad y culminar la carrera al haber tenido que abandonarla en un primer momento, por problemas socio-económicos y/o académicos. Por medio del estudio del reintegro universitario, este trabajo se enmarca en el campo, poco explorado, de la existencia y efectividad de medidas de "segundas oportunidades" educativas que las instituciones de educación superior le ofrecen a estudiantes que por problemas de orden estructural se ven obligados a abandonar la Universidad.

Retos del Puerto de Santa Marta con los TLC

El presente trabajo es un trabajo de investigación en el sector de transporte marítimo de la ciudad de Santa Marta en el departamento del Magdalena, abarcando también los otras regiones de la Región Caribe colombiana, con el objetivo de analizar la competitividad de estás entre sí, específicamente en estos momentos que están entrando en vigencia varios Tratados de Libre Comercio TLC con diferentes países. De esta manera, analizando la información, se generarán estrategias que permitan hacer del sector portuario un actividad económica más efectiva y aprovechando los recursos, capacidades y oportunidades de progreso, crecimiento e inversión tecnológica y ocupacional, articulando los programas de gobierno con una transformación de la visión sobre la industria para lograr hacerla competitiva internacionalmente. Para esto, se lleva a cabo una investigación exhaustiva del manejo del puerto en Santa Marta que en este caso es la Sociedad Portuaria de Santa Marta, un análisis de estadísticas e indicadores que reflejan la situación actual del sector. Sucede los otros puertos situados en la Región Caribe, de tal manera que se conviertan en la base, junto con la normatividad del sector, para atender y enlazar la inversión que está haciendo tanto el gobierno como empresas privadas, junto con la creciente demanda del sector.

Caracterización de los pacientes críticos ventilados en la Fundación Santa Fe de Bogotá 2009 a 2013

Objetivo: Caracterizar a los pacientes que recibieron ventilación mecánica en las unidades de cuidado intensivo (UCI) de la Fundación Santa Fe de Bogotá entre los años 2009 y 2013. Metodología: Se analizó una cohorte retrospectiva de los pacientes en UCI que requirieron soporte ventilatorio mecánico al ingreso a la unidad independientemente de la causa. Resultados: La media de edad de los pacientes fue 63,83 años; el diagnóstico más frecuente de ingreso fue revascularización miocárdica, seguido por neumonía y recambio valvular aórtico; en el 43% de los casos la causa de la falla fue el estado postoperatorio. Los modos ventilatorios más frecuentemente utilizados fueron SIMV (27,5%) y ventilación asistida controlada (26,12%). El 50% de los pacientes fueron ventilados con PEEP < 6 cmH2O. La mortalidad bruta fue del 15%. 22% de los pacientes tuvieron estancia prolongada en UCI. Se aplicó protocolo de retiro de ventilación mecánica en el 77% de los pacientes. La duración de la ventilación mecánica es mayor a medida que aumenta la edad del paciente entre los 60 y los 80 años. La mortalidad es cercana al 50% alrededor de los 50 años y mayor a 80% después de los 80 años. El soporte ventilatorio por cinco o más días aumentó la mortalidad a 80% o más. Discusión y Conclusiones: Estos resultados son comparables a los encontrados en estudios previos. Este estudio puede ser considerado como el primer paso para generar un registro adecuado de la ventilación de la mecánica de las unidades de cuidado intensivo del país.