A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Medición del nivel socioeconómico familiar en el alumnado de Educación Primaria

Resumen basado en el de la publicación.

The intention-superiority effect for naturally occurring activities: the role of intention accessibility in everyday prospective remembering in young and older adults

This study examined age differences in the accessibility of a single pool of naturally occurring intentions both before and after completion. Following Maylor, Darby, and Della Sala (2000), accessibility was measured in terms of the number of activities generated in a 4-minute activity fluency task. Each participant undertook two such tasks. A prospective task in which they generated activities intended for completion during the following week and a retrospective task, I week later, in which they generated activities carried out over the previous week. In a partial replication of Maylor et al.'s findings, young, but not healthy older, adults generated more to-be-completed intentions than completed ones, demonstrating an intention-superiority effect (ISE) for everyday activities. The absence of an ISE for older adults appeared to reflect the reduced accessibility of intentions prior to completion, rather than the impaired inhibition of fulfilled intentions. Moreover, both groups showed greater inaccessibility of completed than intended activities, thus demonstrating an intentioncompletion effect for naturally occurring intentions that is preserved in healthy ageing (cf. Marsh, Hicks, & Bink, 1998). Despite showing a reduced accessibility of intended activities, older adults reported having completed a greater proportion of their intentions during the week than young adults. Moreover, there was a correlation between the ability to access intentions and the proportion of intentions completed only for young adults. These observations suggest that older adults' everyday prospective memory performance may be relatively less dependent on intention accessibility and more dependent on other factors. While there was no age difference in the reported use and effectiveness of external retrieval aids, older adults demonstrated a greater level of temporal organization in the production of their intentions in the fluency task. This is consistent with the possibility that older adults may have more structured daily lives and may be able to use information about the sequence of ongoing events to support superior everyday prospective remembering.

Reverberant auditory environments: the effects of multiple echoes on distraction by 'irrelevant' speech

Two experiments examine the effect on an immediate recall test of simulating a reverberant auditory environment in which auditory distracters in the form of speech are played to the participants (the 'irrelevant sound effect'). An echo-intensive environment simulated by the addition of reverberation to the speech reduced the extent of 'changes in state' in the irrelevant speech stream by smoothing the profile of the waveform. In both experiments, the reverberant auditory environment produced significantly smaller irrelevant sound distraction effects than an echo-free environment. Results are interpreted in terms of changing-state hypothesis, which states that acoustic content of irrelevant sound, rather than phonology or semantics, determines the extent of the irrelevant sound effect (ISE). Copyright (C) 2007 John Wiley & Sons, Ltd.

From dichotic listening to the irrelevant sound effect: a behavioural and neuroimaging analysis of the processing of unattended speech

The assumption that ignoring irrelevant sound in a serial recall situation is identical to ignoring a non-target channel in dichotic listening is challenged. Dichotic listening is open to moderating effects of working memory capacity (Conway et al., 2001) whereas irrelevant sound effects (ISE) are not (Beaman, 2004). A right ear processing bias is apparent in dichotic listening, whereas the bias is to the left ear in the ISE (Hadlington et al., 2004). Positron emission tomography (PET) imaging data (Scott et al., 2004, submitted) show bilateral activation of the superior temporal gyrus (STG) in the presence of intelligible, but ignored, background speech and right hemisphere activation of the STG in the presence of unintelligible background speech. It is suggested that the right STG may be involved in the ISE and a particularly strong left ear effect might occur because of the contralateral connections in audition. It is further suggested that left STG activity is associated with dichotic listening effects and may be influenced by working memory span capacity. The relationship of this functional and neuroanatomical model to known neural correlates of working memory is considered.

A aplicação do conceito de universidade corporativa para a formação de gestores do sistema federação das industrias do estado do Paraná

Devido à globalização dos mercados e da produção, ao acirramento da concorrência e das disputas de mercados, às aceleradas transformações científicas, tecnológicas e sociais e ao advento da economia baseada em conhecimento, as organizações se vêem permanentemente desafiadas a desenvolver novas competências de forma a criar vantagem competitiva sustentável. Com este fim estão implantando infraestruturas de aprendizagem próprias, para o desenvolvimento profissional e educação continuada de seus funcionários, com foco nas necessidades essenciais da organização e alinhamento com a estratégia de seus negócios - são as chamadas Universidades Corporativas, U.C .. A aplicação do conceito de U. C. a uma organização, requer a existência de um ambiente empresarial que esteja preparado para desenvolver a cultura permanente de aprendizagem. Fator essencial neste processo é o comprometimento e envolvimento dos gestores da organização cujo papel é o de construir o ambiente da aprendizagem, criando os espaços e os canais para o exercício da construção coletiva de novos conhecimentos e práticas organizacionais. Este estudo visa verificar a apl icabilidade do conceito de U.C. ao Sistema Federação das Indústrias do Estado do Paraná, tendo utilizado na pesquisa, como sujeitos de analise os gestores da Instituição e como método de anál ise de dados o método distanciaI. O nível de satisfação aos indicadores util izados na pesquisa efetuada com os gestores do sistema, infere que estes aval iam que existe um ambiente organizacional predisposto à aplicabil idade do conceito de U.C. no Sistema FIEP.

Sustentabilidade e equilíbrio do crescimento: uma abordagem contábil-financeira

Este trabalho transita por duas áreas de conhecimento, gestão contábil-financeira e sustentabilidade, que precisam se aproximar na troca de conceitos e práticas para que se viabilize a contribuição das empresas para o desenvolvimento sustentável. O propósito do estudo é verificar se o crescimento equilibrado está associado ao desempenho sustentável das empresas. Partindo do pressuposto que o crescimento desequilibrado é um fator de risco para a empresa e para todos os que se relacionam com ela (stakeholders), podendo gerar impactos econômico-financeiros, sociais e ambientais, é de se esperar que as empresas sustentáveis apresentem um crescimento mais equilibrado, medido pelo indicador equilíbrio do crescimento, que reflete se há preocupação com a pressão sobre o uso de todos os tipos de recursos e a sua forma de financiamento. O desempenho sustentável das empresas deve ser avaliado de forma ampla, com base no conceito do Triple Bottom Line, buscando atender às necessidades de vários stakeholders; neste trabalho o desempenho sustentável será operacionalizado de duas maneiras: pela adesão aos segmentos diferenciados de governança corporativa da Bovespa e pela participação na carteira do Índice de Sustentabilidade Empresarial da Bovespa (ISE-Bovespa). Os objetivos do trabalho são: verificar se as empresas consideradas sustentáveis, pelos critérios separados e depois em conjunto, apresentam menor variabilidade no indicador equilíbrio do crescimento do que as empresas não consideradas sustentáveis pelos mesmos critérios; verificar se as empresas apresentam menor variabilidade no indicador equilíbrio do crescimento no segundo período da análise do que no primeiro, períodos estes separados pela divulgação da primeira carteira do ISE-Bovespa, em 2005. Foram utilizados dados de empresas de capital aberto no período de dezembro de 1999 a dezembro de 2009; as empresas foram divididas em grupos e o estudo se concentrou na variabilidade do equilíbrio do crescimento nos grupos, medida pelo desvio padrão, considerando-se que todos os grupos apresentam médias próximas da unidade. Um grupo com baixa variabilidade no equilíbrio do crescimento mostra uma maior preocupação com o uso de recursos de forma equilibrada, refletindo uma postura compatível com a contribuição das empresas para o desenvolvimento sustentável. A confirmação de dez em doze hipóteses de pesquisa permite interpretar que, no conjunto, o resultado é fortemente aderente à hipótese de associação entre o crescimento equilibrado e o desempenho sustentável

Impacto da responsabilidade social empresarial no custo de capital próprio das empresas brasileiras: um estudo empírico do período de 2005 a 2009

Assim como a literatura existente sobre o impacto do investimento social empresarial na performance financeira da empresa, esse estudo tem o objetivo de analisar o efeito da responsabilidade social empresarial no custo de capital próprio das empresas. Foi estimado o custo de capital próprio das empresas do Índice da Bolsa de Valores de São Paulo – Ibovespa, representativo do mercado e das empresas participantes da carteira do ISE, representativa da responsabilidade social corporativa, para o período de 2005 a 2009. Como resultado, notou-se que, na maioria dos anos estudados, não foi significativa a queda no custo de capital próprio das empresas que fazem parte do ISE, apontando para o fato de o investimento em responsabilidade social empresarial não afetar indicadores financeiros como o custo de capital próprio analisado.

A Responsabilidade social aumenta o valor e retorno do acionista?: evidências do mercado brasileiro

O presente estudo analisa se a responsabilidade social corporativa aumenta o valor da empresa e o retorno do acionista no mercado brasileiro. Analisamos as empresas listadas na BM&FBovespa de 2005 a 2010 através de duas metodologias alternativas (regressões em painel e estudo de eventos). Os resultados dos painéis indicam que empresas listadas no Índice de Sustentabilidade Empresarial (ISE) da BM&FBovespa possuem maior price-tobook quando comparado com as empresas não listadas no ISE. O estudo de eventos revela que as empresas que saem do ISE apresentam retornos anormais negativos. Por outro lado, empresas que entram no ISE apresentam retornos anormais positivos, embora os resultados não sejam estatisticamente significativos.

Feira de São Cristovão: a reconstrução do nordestino num mundo de paraíbas e nortistas

A presente dissertação estuda uma feira nordestina, a Feira de são Cristóvao, situada na zona norte do Rio de Janeiro e que se realiza há mais de trinta anos. Mostra o surgimento desta Feira como vinculado ao fenômeno das migrações nordestinas para as grandes cidades do Centro-Sul nos primeiros anos da década de 50. Reconstitui a história da Feira onde se evidencia a existência de formas associativas. Estas, disputaram entre si, através de mecanismos autoritários, o domínio e a exploração da Feira até a sua legalização em 1982. Focaliza a maneira como o nordestino migrante se apropriou do espaço da Feira, registrando as principais características desse espaço. Discute o significado de paraiba e nortista. Paraiba, denominação de cunho depreciativo, é dada ao migrante originário do Nordeste pelos demais habitantes da cidade; nortista, é a autodenominação que o nordestino se atribui para sua identificação. Analisa, como uma das manifestações específicas da Feira, a produção e venda da comida regional. Esta é produzida através de práticas e técnicas sedimentadas na educação do senso comum caracterizando um tipo de saber que é próprio das classes populares. Finalmente, trata de conhecer e interpretar a Feira de São Cristóvão como um espaço de expressão da cultura popular que contribui no processo de reconstrução da identidade do nordestino na cidade que o batizou de paraíba.

Autonomia e futuro da perícia oficial na percepção dos peritos criminais

Este estudo teve como objetivo levantar a visão de futuro da Criminalistiea brasileira conforme as pereepçõcs autonómieas de peritos oficiais empregando como parad igma os efeitos da Lei 12.03012009, que atribuiu a autonomia técnica, científica ti funcional " estes profissionais. Para isso, rea lizou-se uma pesquisa bibliográfica c de campo. O univcrso da pesquisa foi os Peritos Oficiai , . /\ amo,tra foi fommda por 39 peritos Criminais, um grupo principal COl1lpo~to por 31 peritos de carreira incluindo gestores locais de Instituições Federais (Polícia FctJeral, Polícia do Distrito Federal) e c.s tadoaiS (Polícia Civil e Secretaria de Scgurança Pública) c um grupo complcnlenlar composto por Gestores (04) c Lideranças (04) Nacionai~ destes órgãos. Ao grupo principal foi aplicado um testc de evocação com as palavras "Autonomia" e "Pcricia". como fase preparatória às entrevistas semi cSlruturaise de conteúdo para aS categorias: A perccpção da Autonomia pelos Peritos; Alcance da Lei 12.030109; Papel Social do Perito Criminal; Futuro da P~ricia Concluio-se que a Perícia Ofieial se identifica em essência que'; 3 descoberta da verdade a cerca de um fa to comunicado como crime c seu papel social que cons ta da comunicação olicial desta verdade ao Magistrado por meio do laudo c se diferencia pela percepção de autonomia c conseqüente v;slo de fulUro. Os peritos sob regulamentaçlo Federal pereehem a au tonomia segundo a lei alcançada c acreditam na possihilidadc de autonomia administra tiva inseridos no órgão policial, enquanto os p<:ritos vincolados aos estados buscam maior aotonomia como organi7,1Ção i"d cpcndcnt~, integrada e de âmbito nacional, e mais próxima ao Jodieiário, seguindo orientação da ONU (Protocolo de Istamb"l) c do Decreto Lei 7.037/09. Para todos entrevistados a Lei 12.030/09 apenas legitimou oma situaçlo de fato.

Aprendizado da sobrevivência: trabalhadores rurais de Araçuaí (MG)

O objetivo deste estudo é a análise da educação dos trabalhadores rurais de Araçuaí a partir de suas condições de trabalho e vida, bem como de suas representa- - çoes. A educação é enfocada como uma pritica social - açao humana, social e historlcamente determinada. Para tan to, analisa-se o meio em que estes trabalhadores rurais vivem, as suas condições econõmicas e políticas, as rel.ações sociais que estabelecem entre si e com as demais clas ses e as suas organizações. A inclusão de todos estes aspectos tem por trás uma postura teórica, uma forma de perceber a realidade so' cial. Trata-se de analisar o conjunto de práticas e re - presentações dos trabalhadores rurais de Araçuaí como ex pressao de sua inserção ~uma totalidade concreta. A educação existe dentro de todas estas relações. ~ determinada, em última anál ise, pelos interesses e pelas relações de força entre os diferentes agentes sociais nela envolvidos. Enfim, a educação dos trabalhado- 'res rurais está ligada as suas lutas como uma classe face ã outras classes da socieqade. ~ portanto, expressão do que eles são e de como lutam para defender seus interes - ses. O estudo está dividido em duas partes, cada uma com três capítulos. Na primeira parte e analisado o contexto econõmico e pol ítico, bem como a formação histórica de Araçuaí e do Vale do Jequitinhonha. Na segunda parte, a preocupação central são os trabalhadores rurais, condições de trabalho, organização e educação.

Insights on corporate sustainability and share value: an event study for Brazilian market

Em meio ao crescente volume de publicações sobre sustentabilidade e finanças, diversas pesquisas internacionais e brasileiras têm abordado a relação entre empresas classificadas como sustentáveis e o retorno de suas ações. Nesta mesma linha, este trabalho utilizou o método de estudos de eventos para verificar se entre 2005 e 2013 houve retornos anormais quando as empresas entraram e saíram do Índice de Sustentabilidade Empresarial (ISE). Além de contemplar um período mais atualizado do que seus precedentes, este estudo difere-se dos demais ao analisar o as observações individualmente e ao buscar estabelecer uma relação dos retornos anormais acumulados com as variáveis governança corporativa, tamanho, rentabilidade e alavancagem. Os resultados mostraram que embora não haja evidências conclusivas quando os casos são tomados individualmente, em conjunto eles indicam que a inclusão e a exclusão do ISE geram retornos anormais significativos, positivos e negativos respectivamente, em linha com a teoria dos stakeholders. Quanto às variáveis de controle, nenhuma apresentou relação com os retornos anormais acumulados.

Aplicação prática do método de sintonia de controladores PID utilizando o método do relé com histerese

The area of research and development involving the PID tune of controllers is an active area in the academic and industrial sectors yet. All this due to the wide use of PID controllers in the industry (96% of all controllers in the industry is still PID). Controllers well tuned and tools to monitor their performance over time with the possibility of selftuning, become an item almost obligatory to maintain processes with high productivity and low cost. In a globalized world, it is essential for their self survival. Although there are several new tools and techniques that make PID tune, in this paper will explore the PID tune using the relay method, due its good acceptance in the industrial environment. In addition, we will discuss some techniques for evaluation of control loops, as IAE, ISE, Goodhart, the variation of the control signal and index Harris, which are necessary to propose new tuning for control loops that have a low performance. Will be proposed in this paper a tool for tuning and self tuning PID. Will be proposed in this paper a PID auto-tuning software using a relay method. In particular, will be highlighted the relay method with hysteresis. This method has shown tunings with satisfactory performance when applied to the didactic, simulated and real plants