Mediterranean spotted fever and identification of new agents of rickettsioses in Portugal : epidemiological determinants, host and microbial features in portuguese patients

Resumo: a febre botonosa, também conhecida por febre escaro-nodular (FEN) é uma doença endémica nos Países da bacia do Mediterrâneo, África, Médio Oriente, Índia e Paquistão. O agente etiológico responsável por esta patologia é a bactéria Rickettsia conorii. Contudo, em alguns países, como Portugal e Itália, esta patologia é causada por duas estirpes diferentes: R conorii Malish e R conorii Israeli spotted fever strain. O principal vector e reservatório é o ixodídeo Rhipicephalus sanguineus. Mesmo com uma elevada taxa de subnotificação detectada no nosso País, a taxa incidência da FEN é de 8.4/105 habitantes (1989-2005), uma das mais altas quando comparada coom a de outros países da bacia do Mediterrâneo. De todos os distritos portugueses, Bragança e Beja são aqueles que apresentam as taxas de incidência mais elevadas, 56,8/105 habitantes e 47,4 / 105 habitantes respectivamente. Em Portugal, as alterações climáticas verificadas na última década, nomeadamente a subida das temperaturas médias anuais, parecem ter influenciado o ciclo de vida do vector e a sua dinâmica sazonal, permitindo ao R. sanguineus completar mais de um ciclo de vida por ano. Este facto, e a possibilidade deste vector se manter activo noutros meses do ano, nomeadamente nos meses de inverno, tem influenciado consequentemente o padrão de distribuição anual dos casos de FEN. A febre escaro-nodular caracteriza-se clinicamente como uma doença exantemática, com um processo de vasculite generalizado. Apesar de na generalidade ser considerada uma doença benigna (quando tratada atempadamente e com terapêutica adequada e específica)e de estarem descritos casos graves em cerca de 5-6% dos doentes, em Portugal essa percentagem aumentou e consequentemente levou a um aumento de casos fatais. Este facto tornou-se mais evidente em 1997, no Hospital Distrital de Beja e no Hospital Garcia de Orta, onde a taxa de letalidade atingiu os 32% e 18% respectivamente.Para além dos factores de co-morbilidade encontrados nos doentes mais graves, como diabetes mellitus, ou o atraso na instituição da terapêutica específica, foi colocada de que a estirpe R. conorii Israel spotted fever strain pudesse ser mais virulenta ou então estivesse associada a diferentes manifestações clínicas que dificultassem o diagnóstico clínico e a instituição atempada da terapêutica. Houve ainda a necessidade de avaliar alguns parâmetros imunológicos dos doentes e tentar identificar que factores, nomeadamente que citoquinas, poderiam estar envolvidos na resposta a uma infecção por R.conorii.Face a estas questões foi avaliada e comparada a epidemiologia, manifestações clínicas e laboratoriais de 140 doentes (71 infectados com R. conorii Malish e 69 infectados com R. conorii Israel spotted fever strain). Concluiu-se que existe uma sobreposição de manifestações clinicas entre os dois grupos de doentes, mas que a percentagem da escara de inoculação é significativamente inferior em doentes infectados com R. conorii Israel spotted fever strain. Dos resultados mais importantes encontrados neste estudo concluiu-se que a estirpe R. conorii Malish e é demonstrado, pela primeira vez, estatisticamente que o alcoolismo é um factor de risco para a morte de doentes com FEN. Associadas a factores de um mau prognósitco da doença, estão as manifestações gastrointestinais, que poderão ser ou não reflexo de alterações do sistema nervoso central, e ainda a alteração de parâmetros laboratoriais como a presença de hiperbilirubinemia e aumento dos valores da ureia.A maior parte dos estudos realizados sobre os mecanismos da resposta imunitária à infecção por R. conorii e as interacções hospedeiro - agente etiológico têm sido elucidados com base em modelos animais. Poucos estudos têm sido efectuados em doentes e nenhum estudo prévio tinha sido realizado no sentido de avaliar localmente (escara/pele) quais os mediadores ou outras moléculas envolvidas na resposta imunitária às rickettsioses. Foi avaliado o nível de expressão génica de RNA mensageiro (RNAm)de diferentes citoquinas em amostras de pele de doentes com FEN pela técnica de PCR em tempo real.Os resultados deste estudo mostraram que, quando comparado com o grupo controlo, os 23 doentes analisados apresentavam níveis estatisticamente significativos, mais elevados de expressão génica de interferão (IFN-γ, Tumor necrosis factor (TFN-α, interleucina 10 (IL-10, RANTES (regulated by activation, normal T-cell-expressed and secreted chemokine)e indolamina 2-3 desoxigenase (IDO),uma enzima envolvida no controlo e limitação do crescimento intracelular das rickettsias, através da degradação do triptofano. Seis dos 23 doentes apresentaram ainda niveis de expressão elevados de óxido nítrico indutível (iNOS)que actua como microbicida. Encontrou-se uma correlação positiva entre a expressão de RNAm de TNF-α, γ, iNOS e IDO e os casos menos graves de FEN sugerindo um tipo de resposta imunitária tipo Th1, i.e. com papel protector na resposta à infecção.Verificou-se também que os valores de expressão genética do RNAm de IL-10, estavam inversamente correlacionados com a expressão do RNAm de TNF-α e IFN-γ. Os casos menos graves de FEN parecem assim envolver um balanço entre a resposta pró-inflamatória e anti-inflamatória. Já os níveis de expressão génica do RNAm de IL-10 estavam inversamente correlacionados com a expressão RNAm de TNF-α e IFN-γ. Os casos menos graves de FEN parecem assim envolver um balanço entre uma resposta pró-inflamatória e anti-inflamatória. Já os níveis de expressão RNAm da quimoquina RANTES foram estatisticamente mais elevados em doentes graves.Nesta dissertação é ainda descrita uma nova rickettsiose presente em Portugal, causada pela bactéria R. sibirica mongolitimonae, que foi identificada laboratorialmente por isolamento do agente, e por detecção do DNA em biopsia de pele. A presença deste agente foi ainda corroborada pela detecção em paralelo do mesmo agente no ixodídeos como R. africae like e em pulgas como R. felis e R.typhi alertam para a possibilidade de existência de outras rickettsioses que possam estar diagnosticadas em Portugal. Abstract: Mediterranean spotted fever (MSF), a tick-borne disease caused by Rickettsia conorii, is widley distributed in the Old World, being endemic in the southern Europe, Africa, Middle East, India and Pakistan. In Portugal two strains cause disease: R.conorii Malish and R.conorii Israeli spotted fever.Rhipicephalus sanguineus, the brown dog tick, is considered the main vector and reservoir. MSF is characterized by seasonality, and most of cases are encountered in late spring and summer, peaking in July and August. However, CEVDI/INSA laboratory has observed that the incidence of MSF cases has changed during winter season.The increasing annual averages of air temperatures and warmer and drier winters might have influenced the dynamics of the life cycle and activity of R. sanguineus, and indirectley the number MSF cases during the so called MSF off-season.In the period of 1989-2005, the incidence rate of MSF was 8.4/105 inhabitants, one of the highest rates compared with other endemic countries. In the Portugal during the same period, the highest incidence rates were reported in the districts of Bragança, with 56.8/105 inhabitants, and Beja, with 47.4/105 inhabitants. Severe cases of MSF are reported in 6% of the patients, but it seems that this pattern of disease in Portugal has been changing.This factor became more evident in 1997, with a reported case fatality rate of 32% and 18% in patients with MSF admited at Beja and Garcia Orta Hospitals, respectively. Although it was found that diabetes mellitus and delay in therapy have been implicated as a risk factor for death, the hypothesis was considered, that the new ISF strain isolated from Portugueses patients in the same year (1997)causes different or atypical clinical conorii Malish strain. The local (skin biopsies) immune response to R. conorii infection was also evaluated.A prospective study was performed to characterized epidemiological, clinical, laboratory features and determined risk factors for a fatal outcome. One hundred forty patients (51% patients were infected with Rickettsia conorii Malish stain and 49% with Israeli spotted fever strain)with diagnosis documented with identification of the causative rickettsial strain were admitted to 13 Portugueses Hospitals during 1994-2006.Comparison of the clinical manifestations of MSF caused by Malish and ISF strains revealed tremendous overlap that would not permit clinical recognition of the strain envolved, but an eschar was observed in a significantly higher percentage of patients with Malish than ISF strain.A fatal outcome was significantly more likely for patients with ISF strain infection meaning that ISF strain was more virulent than Malish strain, and also alcoholism was a host risk factor for a fatal outcome.The pathophysiology of a fatal outcome involved significantly greater incidence of petechial rash, gastrointestinal symptoms, confusion/obtundation, dehydration, tachypnea, hepatomegaly, leukocytosis, coagulopathy, azotemia, hyperbilirubinemia, and elevated hepatic enzymes and creatine kinase. Multivariate analysis revealed that acute renal failure and hyperbilirubinemia were most strong associated with a fatal oucome of infections with both strains.The immune response to R. conorii infection determined with both strains. The immune response to R. conorii infection determined by the expression levels of inflammatory and immune mediators in skin biopsies collected from untreated patients with Mediterranean spotted fever reveal that intralesional expression of mRNA of TNF-α, IFN-γ, IL-10, RANTES, and indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO)an enzyme involved in limiting rickettsial growth by tryptophan degradation, were elevated in skin of MSF patients compared to controls. Six patients had elevated levels of inducible nitric oxide synthase (NOS2, a source microbicidal nitric oxide.Positive correlations among TNF-α, IFN-γ, NOS2,IDO and mild-to-moderate disease suggested that type 1 polarization plays a protective role. Significantly high levels of intralesional IL-10 were inversely correlated with IFN-γ and TNF-α. The chemokine RANTES was significantly higher in patients with several MSF. It seems that MSF patients with mild-to-moderate disease have a strong and balanced intralesional pro-inflammatory and anti-inflammatory response, while severe disease is associated with higher chemokine expression.Whether these findings are simply a correlate of mild and severe disease or contribute to anti-rickettsial immunity and pathogenesis remains to be determined.In this dissertation is also described a new rickettsiois present in Portugal caused by R.sibirica mongolitimonae strain, identified based on agent isolation and DNA detection by PCR technique in a skin biopsy.The presence of this agent corroborated by its detection also in Rhipicephalus pusillus tick. Also, pathogenic tick and flea-borne rickettsial agents such as R. africae strain detected in Rhipicephalus bursa tick, and R.felis and R.typhi detected in different fleas species raise the alert for the possible existence of other rickettsioses in Portugal that might be underdiagnosed.

O centro de arte colecção Manuel de Brito - Génese, desenvolvimento e perspectivas de crescimento da instituição

Dissertação apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Museologia

Estudo do crescimento da microalga Chlorella vulgaris numa água residual tratada, sob diferentes condições de fotoperíodo e temperatura

Dissertação apresentada à Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e Tecnologia, para a obtenção do grau de Mestre em Energia e Bioenergia

Política fiscal e crescimento económico

Os recentes desenvolvimentos da teoria do crescimento económico sugerem que a política fiscal pode ter efeitos importantes no crescimento económico de longo prazo. O objectivo deste artigo é investigar o impacto da política fiscal no crescimento económico de longo prazo, utilizando dados em painel para os Estados-membros da UE15 (com excepção de Luxemburgo), no período 1965-2000. Partindo do enquadramento teórico de Barro (1990), formula-se um modelo onde a taxa de crescimento real é determinada por variáveis das finanças públicas, esperando que a redução de impostos distorcionários e o aumento de despesas públicas produtivas fomentem o crescimento económico. No caso da UE15, os resultados sugerem que o aumento da dimensão do sector público (despesas ou impostos) retarda o crescimento e, em particular, uma redução dos impostos sobre o trabalho e o capital podem acelerar o crescimento económico de longo prazo.

Dimensão do sector público e crescimento económico: uma relação não linear na União Europeia dos 15?

Os Estados-Membros da União Europeia têm tido a preocupação de reduzirem a dimensão da Administração Pública na economia, a par de a tornar muito mais eficiente de forma a promover o crescimento económico. Neste artigo analisam-se as relações entre a despesa pública e o crescimento económico em 14 Estados-Membros da União Europeia dos 15, com o objectivo de determinar a dimensão óptima das Administrações Públicas, tendo por base teórica a Curva de Armey. Os resultados, para o período 1965-2007, sugerem uma dimensão do sector público maximizadora do crescimento económico de 47,37% e 22,17% do PIB, quando avaliada pelas despesas públicas totais e o consumo público, respectivamente.

Impacto da redução de impostos sobre o trabalho, capital e consumo no crescimento económico da União Europeia dos 15

Este artigo tem por objectivo averiguar se uma redução nos impostos sobre o trabalho, capital e consumo poderão afectar permanentemente o crescimento económico, validando o paradigma do crescimento endógeno ou, se pelo contrário, afectam apenas o nível de output (teoria do crescimento exógeno). Recorrendo às taxas efectivas de impostos sobre as funções económicas estimadas por Martinez-Mongay (2000) e à estimação de modelos dinâmicos de séries temporais, que permitem estudar os efeitos de curto e de longo prazo, os resultados obtidos para 14 Estados-Membros da União Europeia dos 15, no período 1970-2000, sugerem a validação do paradigma de crescimento endógeno. Em particular, a redução dos impostos sobre o trabalho e o capital poderia estimular o crescimento económico de longo prazo.

Influência da polarização eléctrica no crescimento de hidroxiapatite para implantes ósseos

Dissertação apresentada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa para obtenção de Grau de Mestre em Engenharia Biomédica

Caracterização de estirpes de Mycobacterium bovis: estudos de crescimento e de interacção com macrófagos

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina

Espaço geográfico e complexidade: modelação do crescimento das áreas construídas na aglomeração de Lisboa

Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Geografia e Planeamento Regional, Especialidade em Novas Tecnologias em Geografia

Sistema financeiro e crescimento económico

Os resultados que a atual crise, iniciada em 2008, de cariz inicialmente financeira mas que teve, e tem, importantes repercursões na economia real a nivel mundial, tornaram protagonista a discussão sobre a possível relação entre o Sistema Financeiro e o Crescimento Económico. Os varios países afetados, em particular os países da União Europeia, têm reunido esforços para reformular as políticas económicas e financeiras como forma de recuperar as economias e evitar futuras crises. Os custos e efeitos da crise fizeram emergir vários estudos que põem em causa a correlação assumida como sempre positiva entre o desenvolvimento da vertente financeira e o crescimento da economia real que até aqui era tida como certa. O principal objetivo desta dissertação é analisar a forma como o rápido crescimento e uma sobredimensão do Setor Financeiro, motivado essencialmente pela desrugulação financeira e pelo boom financeiro registado a partir dos anos 90, podem influenciar o crescimento da economia real, fazendo emergir a tese da existência de um limiar a partir do qual o efeito das finanças no crescimento económico pode ser perverso. A literatura sobre a relação entre o Sistema Financeiro e o Crescimento Económico não é unívoca quanto ao sinal entre as duas vertentes, hevendo uma leitura recente em que a taxa de crescimento e a excessiva dimensão financeira, desviando demasiados recursos dos outros setores da economia, podem ser um entrave à sustentação do crescimento da economia real. Tentando confirmar ou infirmar a existência de um limiar de crescimento da economia real decorrente da vertente financeira (transmitido, sobretudo, pelo crédito ao setor privado e pelo emprego financeiro), foi feita uma análise econométrica, com dados em painel com base nos países da União Europeia no período de 1990 a 2010. Os resultados obtidos apontam para a confirmação da hipótese da existência de um limiar de crescimento, em particular a relação “parabólica” existente entre o Financiamento e o Crescimento. Adicionalmente, o estudo revela uma influência negativa dos gastos públicos sobre o crescimento.

O papel das organizações no crescimento, desenvolvimento e inovação do empreendedorismo em CaboVerde

A sociedade cabo-verdiana defronta-se hoje com diversos desafios à sua capacidade de assegurar um crescimento sustentável e garantir o bem-estar da população. Neste sentido, o empreendedorismo desempenha um papel crucial para o desenvolvimento do país que vem contribuindo ao longo dos anos com o aumento de inúmeros postos de trabalho. A opção pela realização de um Estágio Curricular, em detrimento das opções de realização de Dissertação ou Projeto, deveu-se ao facto de considerar esta opção como uma oportunidade de colocar em prática tudo o que aprendeu ao longo destes anos e por considerar ser um complemento importante à minha Formação Académica. O Estágio desenrolou-se na Empresa BIC – Business Incubation Center, e teve uma duração de 600 horas (aproximadamente 3 meses). A Empresa labora essencialmente na área do Empreendedorismo através de Elaboração de Planos de Negócios e Capacidade de Gestão. O objetivo deste relatório passa por transmitir uma ideia da forma como se vive o empreendedorismo em Cabo Verde e reportar o importante papel que diversas instituições têm vindo a ter na implementação do empreendedorismo em parcerias com universidades através da transformação de ideias em negócios de sucesso. Os principais resultados obtidos deste processo de estágio, estão relacionados com o contacto diário com empreendedores de várias áreas de negócio e estar sempre rodeado de pessoas qualificadas levando a que o estagiário tenha adquirido muitas competências, maturidade, experiência e responsabilidade.

Restrição do Crescimento Fetal - Casuística de 4 Anos

Overview and aims: Fetal growth restriction (FGR) affects 15% of pregnancies and is associated with both increased perinatal and neonatal morbidity and mortality and long-term effects in adult life. Our aim was to describe cases and outcomes of FGR from a tertiary perinatal care centre and identify the predictors of neonatal morbidity and mortality. Study design: retrospective cohort. Population: pregnancies with early or late FGR caused by placental factors followed from 2006 to 2009 in a tertiary perinatal care centre. Methods: we collected data from clinical records on demographics, clinical history and fetal ultrasound parameters. Perinatal and neonatal outcomes were stratiied according to gestational age (above or below 28 weeks) and we used bivariate analysis to identify any associations with clinical and imaging indings. Results: we included 246 pregnancies; hypertension was the most prevalent maternal risk factor (16%). There were 15 cases of early FGR, 11 of which had cesarean delivery due to deterioration of fetal Doppler parameters. Outcomes in this group included one fetal and three neonatal deaths. Of 231 cases of late FGR, 64% were delivered early given a non-reassuring fetal status i.e. due to changes in Doppler evaluation or altered Manning biophysical proile. There were four cases of perinatal death in this group, three of which delivered at 28 weeks. Neonatal morbidity was associated with lower gestational age, lower birthweight and progressive placental dysfunction (p<0.01). Conclusion: there was an association between neonatal morbidity and gestational age, birthweight and Doppler deterioration, particularly for deliveries below 28 weeks. The assessment of vascular changes through Doppler analysis allows anticipation of fetal deterioration and is a helpful tool in deciding the optimum timing of delivery.

Estudo do crescimento de moluscos pertencentes a populações de Biomphalaria glabrata e B. tenagophila

Os autores estudam, comparativamente o crescimento de duas populações de moluscos planorbídeos pertencentes às espécies B. glabrata e B. tenagophila. Concluem que não há diferença significativa entre o crescimento dos caramujos oriundos das populações estudadas.

Recomendação de Curvas de Crescimento para Crianças Nascidas Pré-Termo

Em 2013, a Secção de Neonatologia da Sociedade Portuguesa de Pediatria, face à existência de várias curvas de avaliação de crescimento para crianças nascidas pré-termo e à falta de homogeneidade de critérios na sua escolha, nomeou um grupo de peritos que procedeu à revisão crítica das curvas disponíveis e recomenda as que considera mais adequadas para utilização na prática clínica em fases específicas da vida: ao nascimento (Fenton 2013), durante o internamento na unidade de Neonatologia (Fenton 2013 e Ehrenkranz 1999) e a longo prazo (OMS 2006). As decisões foram tomadas com base na classificação sistemática do nível de evidência e do grau de recomendação. A presente recomendação: é válida enquanto não forem publicados os resultados do estudo do consórcio multicêntrico INTERGROWTH-21st, recentemente incumbido da construção de valores de referência, mais próximos do padrão, de crianças nascidas pré-termo; tem o propósito de auxiliar os clínicos na decisão clínica, mas não ser o único instrumento de avaliação do crescimento das crianças nascidas pré-termo; pode não proporcionar elementos suficientes para orientação do crescimento de todas estas crianças.

Determinação do crescimento populacional de Biomphalaria glabrata e Biomphalaria tenagophila (Mollusca, Planorbidae)

Durante um período de 6 meses os autores estudaram, comparativamente, o crescimento populacional das espécies B. glabrata e B. tenagophila. Houve um desenvolvimento inicial, significativamente maior, de população de B. glabrata. Após terem alcançado um nível crítico de saturação, o número de exemplares das populações decresceu, sendo que, após um breve período de oscilações, a freqüência dos indivíduos manteve-se mais ou menos estável. Uma diminuição do número de oviposições antecedeu a queda do número de exemplares observados, após o nível crítico de saturação das populações estudadas. Sugere-se que os fatores de limitação do desenvolvimento das populações agiriam por um mecanismo de retro-alimentação.