Métabolisme d'antidépresseurs dans différentes espèces : aspects méthodologiques et pharmacogénétiques, perspectives cliniques

Résumé pour large public Unité de Biochimie et Psychopharmacologie Clinique, Centre de neurosciences Psychiatrique, Département de Psychiatrie Adulte, Faculté de Biologie et de Médecine, Université de Lausanne Lors de la prise d'un médicament, celui-ci va passer par différentes étapes que sont l'absorption, la distribution, le métabolisme et enfin l'élimination. Ces quatre étapes sont regroupées sous le nom de pharmacocinétique. A noter que ces quatre paramètres sont dynamiques et en constante évolution. Durant cette thèse, nous avons investigué différents aspects de la pharmacocinétique, tout d'abord par une revue de la littérature sur la glycoprotéine-P (Pgp). Récemment découverte, cette protéine de membrane est située aux endroits stratégiques de l'organisme comme la barrière hématoencéphalée, le placenta ou les intestins où elle influencera l'entrée de différentes substances, en particulier les médicaments. La Pgp serait impliquée dans les phénomènes de résistances aux agents thérapeutiques en oncologie. La Pgp influence donc l'absorption des médicaments, et son impact en clinique, en termes d'efficacité de traitement et de toxicité prend chaque jour plus d'importance. Ensuite nous avons mis au point une méthode d'analyse quantitative d'un antidépresseur d'une nouvelle génération : la mirtazapine (Remeron®). La nouveauté réside dans la façon dont la mirtazapine interagit avec les neurotransmetteurs impliqués dans la dépression que sont la sérotonine et la noradrénaline. Cette méthode utilise la chromatographie liquide pour séparer la mirtazapine de ses principaux métabolites dans le sang. La spectrométrie de masse est utilisée pour les détecter et les quantifier. Les métabolites sont des substances issues de réactions chimiques entre la substance mère, la mirtazapine, et généralement des enzymes hépatiques, dans le but de rendre cette substance plus soluble en vue de son élimination. Cette méthode permet de quantifier la mirtazapine et ses métabolites dans le sang de patients traités et de déterminer la variation des taux plasmatiques chez ces patients. Puis nous avons étudié le métabolisme d'un autre antidépresseur, le citalopram, qui a un métabolisme complexe. Le citalopram est un racémate, c'est-à-dire qu'il existe sous forme de deux entités chimiques (R-(-) et S-(+) citalopram) qui ont le même nombre d'éléments mais arrangés différemment dans l'espace. La voie métabolique cérébrale du citalopram est sous le contrôle d'une enzyme, la monoamine oxydase (MAO), conduisant à une forme acide du citalopram (l'acide propionique du citalopram). La MAO existe sous deux formes : MAO-A et MAO-B. Nous avons utilisé des souris déficientes d'un gène, celui de la MAO-A, pour mieux en comprendre le métabolisme en les comparants à des souris sauvages (sans déficience de ce gène). Nous avons utilisé le citalopram et deux de ses métabolites (le déméthylcitaloprarn et le didéméthyícitalopram) comme substrats pour tester la formation in vitro de l'acide propionique du citalopram. Nos résultats montrent que la MAO-A favorise la formation de l'entité R-(-) et présente une plus grande affinité pour le citalopram, tandis que la MAO-B métabolise préférentiellement l'entité S-(+) et a une plus grande affinité pour les deux métabolites déméthylés. De plus, la déficience en MAO-A est partiellement compensée parla MAO-B chez les souris déficientes du gène de la MAO-A. Enfin, nous avons étudié une deuxième voie métabolique du citalopram qui s'est avérée toxique chez le chien Beagle. Celle-ci est catalysée par une autre famille d'enzymes, les cytochromes P-450, et mène aux métabolites déméthylés et didéméthylés du citalopram. Nous avons utilisé des tissus hépatiques de chiens Beagle. Plusieurs cytochromes P-450 sont impliqués dans le métabolisme du citalopram menant à sa forme déméthylée, ceci tant chez l'homme que chez le chien. Par contre, dans le métabolisme de la forme déméthylée menant à 1a forme didéméthylée, un seul cytochrome P-450 serait impliqué chez l'Homme, tandis qu'ils seraient plusieurs chez le chien. L'activité enzymatique produisant la forme didéméthylée est beaucoup plus importante chez le chien comparé à l'homme. Cette observation soutien l'hypothèse que des taux élevés de la forme didéméthylée participent à la toxicité spécifique du citalopram chez le chien. Nous pouvons conclure que plusieurs famille d'enzymes sont impliquées tant au niveau cérébral qu'hépatique dans la métabolisation de médicaments psychotropes. Sachant que les enzymes peuvent être stimulées ou inhibées, il importe de pouvoir suivre au plus prés les taux plasmatiques des différents psychotropes et de leurs métabolites. Résumé Unité de Biochimie et Psychopharmacologie Clinique, Centre de neurosciences Psychiatrique, Département de Psychiatrie Adulte, Faculté de Biologie et de Médecine, Université de Lausanne La plupart des médicaments subissent une transformation enzymatique dans l'organisme. Les substances issues de cette métabolisation ne sont pas toujours dotées d'une activité pharmacologique. Il s'est avéré par conséquent indispensable de suivre les taux plasmatiques d'une substance et de ses métabolites et d'établir ou non l'existence d'une relation avec l'effet clinique observé. Ce concept nommé « therapeutic drag monitoring » (TDM) est particulièrement utile en psychiatrie ou un manque de compliance des patients est fréquemment observé. Les médicaments psychotropes ont un métabolisme principalement hépatique (cytochromes P-450) et parfois cérébral (monoamines oxydases), comme pour le citalopram par exemple. Une méthode stéréosélective de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse a été développée pour analyser les énantiomères R-(-) et S-(+) d'un antidépresseur agissant sur les récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques, la mirtazapine et de ses métabolites déméthylmirtazapine et 8-hydroxymirtazapine. Les données préliminaires obtenues dans les plasmas dosés suggèrent que les concentrations de R-(-)-mirtazapine sont plus élevées que celles de S-(+)-mirtazapine, à l'exception des patients qui auraient comme co-médication des inhibiteurs du CYP2D6, telle que la fluoxétine ou la thioridazine. Il y a une enantiosélectivité du métabolisme de la mirtazapine. En particulier pour la 8-hydroxymirtazapine qui est glucuroconjuguée et pour laquelle le ratio S/R varie considérablement. Cette méthode analytique présente l'avantage d'être utilisable pour le dosage stéréosélectif de la mirtazapine et de ses métabolites dans le plasma de patients ayant d'autres substances en co-médication. La glycoprotéine P fonctionne comme une pompe transmembranaire transportant les xénobiotiques depuis le milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire. Son induction et son inhibition, bien que moins étudiées que pour les cytochromes P-450, ont des implications cliniques importantes en termes d'efficacité de traitement et de toxicité. Cette glycoprotéine P a fait l'objet d'une recherche bibliographique. Nous avons étudié le métabolisme du citalopram, un antidépresseur de la classe des inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine chez la souris et chez le chien. Cette substance subit un métabolisme complexe. La voie de métabolisation conduisant à la formation de l'acide propionique du citalopram, catalysée par les monoamines oxydases, a été étudiée in vitro dans les mitochondries cérébrales chez la souris déficiente du gène de la MAO-A (Tg8). La monoamine oxydase A catalyse la formation de l'énantiomère R-(-) et présente une plus grande affinité pour les amines tertiaires, tandis que la monoamine oxydase B favorise la formation de la forme S-(+) et a une affinité plus marquée pour les amines secondaires et primaires. L'étude du citalopram chez la souris Tg8 adulte a montré que la monoamine oxydase B compense la déficience de la monoamine oxydase A chez ces souris génétiquement modifiées. Une autre voie de métabolisation du citalopram conduisant à la formation de didéméthylcitalopram, catalysée par les cytochromes P-450, a été étudiée in vitro dans des microsomes hépatiques de chiens Beagle. Nos études ont montré que les cinétiques de N-déméthylation du citalopram sont biphasiques chez le chien. Les orthologues canins impliqués dans la première N-déméthylation semblent être identiques aux cytochromes P-450 humains. Par contre, dans la deuxième Ndéméthylation, un seul cytochrome P-450 semble être impliqué chez l'homme (CYP2D6), tandis qu'on retrouve jusqu'à cinq orthologues chez le chien. Le CYP2D15, orthologue canin du CYP2D6, est majoritairement impliqué. De plus, l'activité enzymatique, reflétée par les clairances intrinsèques, dans la première N-déméthylation est jusqu'à 45 fois plus élevée chez le chien comparé à l'homme. Ces différentes observations soutiennent l'hypothèse que des taux élevés de didéméthylcitalopram sont responsables de la toxicité du citalopram chez le chien. Nous pouvons conclure que plusieurs famille d'enzymes sont impliquées tant au niveau cérébral qu'hépatique dans la métabolisation de médicaments psychotropes. Sachant -que les enzymes peuvent être induits ou inhibés, il importe de pouvoir suivre au plus près les taux plasmatiques des différents psychotropes et de leurs métabolites. Summary Most of the drugs are metabolized in the organism. Substances issued from this metabolic activity do not always show a pharmacological activity. Therefore, it is necessary to monitor plasmatic levels of drugs and their metabolites, and establish the relationship with the clinical effect. This concept named therapeutic drug monitoring is very useful in psychiatry where lack of compliance is commonly observed. Antidepressants are mainly metabolized in the liver (cytochrome P-450) and sometimes in the brain (monoamine oxidase) like the citalopram, for exemple. A LC-MS method was developed, which allows the simultaneous analysis of R-(-) and S-(+) enantiomers of mirtazapine, an antidepressant acting specifically on noradrenergic and serotonergic receptors, and its metabolites demethylmirtazapine and 8-hydroxymirtazapine in plasma of mirtazapine treated patients. Preliminary data obtained suggested that R-(-) mirtazapine concentrations were higher than those of S-(+) mirtazapine, except in patients comedicated with CYP2D6 inhibitors such as fluoxetine or thioridazine. There is an enantioselectivity in the metabolism of mirtazapine. In particular for the 8-hydroxymirtazapine, which is glucuroconjugated and S/R ratio varies considerably. Therefore this method seems to be suitable for the stereoselective assay of mirtazapine and its metabolites in plasma of patients comedicated with mirtazapine and other drugs for routine and research purposes. P-glycoprotein is working as an efflux transporter of xenobiotics from intracellular to extracellular environment. Its induction or inhibition, although less studied than cytochrome P-450, has huge clinical implications in terms of treatment efficacy and toxicity. An extensive literature search on P-glycoprotein was performed as part of this thesis. The study of citalopram metabolism, an antidepressant belonging to the class of selective serotonin reuptake inhibitors. This substance undergoes a complex metabolism. First metabolization route leading to citalopram propionic acid, catalyzed by monoamine oxidase was studied in vitro in mice brain mitochondria. Monoamine oxidase A catalyzed the formation of R-(-) enantiomer and showed greater affinity for tertiary amines, whereas monoamine oxidase B triggered the formation of S-(+) enantiomer and demonstrated higher affinity for primary and secondary amines. citalopram evaluation in adult Tg8 mice showed that monoamine oxidase B compensated monoamine oxidase A deficiency in those genetically transformed mice. The second metabolization route of citalopram leading to didemethylcitalopram and catalyzed by cytochrome P-450 was studied in vitro in Beagle dog's livers. Our results showed that citalopram N-demethylation kinetics are biphasic in dogs. Canine orthologs involved in the first N-demethylation seemed to be identical to human cytochromes P-450. However, in the second N-demethylation only one cytochrome P-450 seemed to be involved in human (CYP2D6), whereas up to five canine orthologs were found in dogs. CYP2D15 canine ortholog of CYP2D6 was mainly involved. In addition, enzymatic activity reflected by intrinsic clearance in the first N-demethylation was up to 45 fold higher in dogs compared to humans. Those observations support the assumption that elevated rates of didemethylcitalopram are responsible for citalopram toxicity in dogs. We can conclude that several enzymes groups are involved in the brain, as well as in the liver, in antidepressant metabolization. Knowing that enzymes may be induced or inhibited, it makes sense to closely monitor plasmatic levels of antidepressants and their metabolites.

Data collection and criticality analysis for cost effective maintenance during the life cycle of a flue gas line

Työn tarkoituksena oli kerätä käyttövarmuustietoa savukaasulinjasta kahdelta suomalaiselta sellutehtaalta niiden käyttöönotosta aina tähän päivään asti. Käyttövarmuustieto koostuu luotettavuustiedoista sekä kunnossapitotiedoista. Kerätyn tiedon avulla on mahdollista kuvata tarkasti laitoksen käyttövarmuutta seuraavilla tunnusluvuilla: suunnittelemattomien häiriöiden lukumäärä ja korjausajat, laitteiden seisokkiaika, vikojen todennäköisyys ja korjaavan kunnossapidon kustannukset suhteessa savukaasulinjan korjaavan kunnossapidon kokonaiskustannuksiin. Käyttövarmuustiedon keräysmetodi on esitelty. Savukaasulinjan kriittisten laitteiden määrittelyyn käytetty metodi on yhdistelmä kyselytutkimuksesta ja muunnellusta vian vaikutus- ja kriittisyysanalyysistä. Laitteiden valitsemiskriteerit lopulliseen kriittisyysanalyysiin päätettiin käyttövarmuustietojen sekä kyselytutkimuksen perusteella. Kriittisten laitteiden määrittämisen tarkoitus on löytää savukaasulinjasta ne laitteet, joiden odottamaton vikaantuminen aiheuttaa vakavimmat seuraukset savukaasulinjan luotettavuuteen, tuotantoon, turvallisuuteen, päästöihin ja kustannuksiin. Tiedon avulla rajoitetut kunnossapidon resurssit voidaan suunnata oikein. Kriittisten laitteiden määrittämisen tuloksena todetaan, että kolme kriittisintä laitetta savukaasulinjassa ovat molemmille sellutehtaille yhteisesti: savukaasupuhaltimet, laahakuljettimet sekä ketjukuljettimet. Käyttövarmuustieto osoittaa, että laitteiden luotettavuus on tehdaskohtaista, mutta periaatteessa samat päälinjat voidaan nähdä suunnittelemattomien vikojen todennäköisyyttä esittävissä kuvissa. Kustannukset, jotka esitetään laitteen suunnittelemattomien kunnossapitokustannusten suhteena savukaasulinjan kokonaiskustannuksiin, noudattelevat hyvin pitkälle luotettavuuskäyrää, joka on laskettu laitteen seisokkiajan suhteena käyttötunteihin. Käyttövarmuustiedon keräys yhdistettynä kriittisten laitteiden määrittämiseen mahdollistavat ennakoivan kunnossapidon oikean kohdistamisen ja ajoittamisen laitteiston elinaikana siten, että luotettavuus- ja kustannustehokkuusvaatimukset saavutetaan.

Toms-ilmiön vaikutuksen mallinnus turbulenssivirtauksessa

Diplomityön tavoitteena oli laatia putkivirtaukselle laskentamalli, joka huomioi turbulenssin vaimentamiseen käytetyn lisäaineen vaikutuksen. Kirjallisuusosassa käsitellään turbulenssiin ja putkiston painehäviön laskentaan liittyviä asioita. Lisäksi käydään läpi virtausvastusta alentavien aineiden (DRA-aineiden) ominaisuuksia, vaikutusmekanismia ja niiden vaikutusta virtausominaisuuksiin sekä laskentamalleihin. Kokeellisessa osassa laadittiin kaksi Excel-pohjaista laskentamallia, joilla huomioitiin lisäaineen vaikutus putkiston virtausmäärien parantumiseen ja painehäviöihin. Malli I laskee ensin virtausvastuksen alenemisen (DR-efektin) annetuista lähtötiedoista. DR-efektien perusteella saadaan laskettua putkiston painehäviötiedot. Malli II laskee ensin virtausvastuskertoimet ilman DRA-ainetta ja DRA-aineen kanssa. Tämän jälkeen malli II laskee DR-efektin. Mallien vaatimat lähtötiedot koostuvat virtausmääristä, fluidin ominaisuuksista, polymeerin ominaisuuksista, lisäaineen annostelutiedoista ja putkiston tiedoista.

Huulisuihkun homogeenisuuden vaikutus paperin rakenneominaisuuksiin

Työssä verrattiin perälaatikoilla 1 ja 2 valmistettujen papereiden rakenteellisia ominaisuuksia. Paperin rakenteessa formaatio oli tärkein ominaisuus ja sen jälkeen kuituorientaatio. Näytteiden valintaperusteena pidettiin sitä, että vertailtavilla näytteillä formaatio (pohja) oli paras kyseisellä perälaatikolla ja vetolujuussuhteet olivat samoja. Toinen valintatapa oli verrata samoissa virtausolosuhteissa valmistettuja papereita keskenään. Näytteiden formaatio mitattiin betaradiografialla. Fosforikuvalevystä skannattu kuva analysoitiin kuva-analyysillä. Mittauksen etuna oli suuri erottelukyky, joka mahdollisti monipuolisen tunnuslukujen laskennan. Näistä esimerkkeinä olivat keskihajonta, vinous ja huipukkuus. Lisäksi määritettiin flokkikokojakaumat sekä kone- että poikkisuuntaan. Kuituorientaation määrityksessä paperinäyte revittiin kerroksiin, kerrokset skannattiin ja kuvat analysoitiin kuvankäsittelyohjelmilla. Juova- ja kuituorientaatioanalyysissä määritettiin orientaatiokulma, max/min-arvo ja anisotropia. Virtaviiva-analyysin tunnusluku oli pyörrekoko. Käytettäessä tunnuslukuna variaatiokerrointa formaatio oli parempi perälaatikolla 1 ali- ja yliperällä. Tasaperän läheisyydessä formaatio oli huonompi. Keskihajonta oli pienempi perälaatikolla 1, mutta erot perälaatikoiden välillä tasaantuivat lähellä tasaperää. Flokkikoko oli koko s/v-alueella hieman suurempi perälaatikolla 1. Virtaviiva-analyysin avulla saatiin selville, että perälaatikolla 1 valmistettujen papereiden paikallinen orientaatiovaihtelu ja pintojen toispuoleisuus oli lievempää kuin perälaatikolla 2.

Äitiys kulttuurisina odotuksina

Tutkimuksen kohteena ovat äitiydelle tuotetut kulttuuriset odotukset, joita tarkastellaan kahdella yhteiskunnallisella keskustelufoorumilla. Tutkimuksessa tarkastellaan yhtäältä lastensuojelun perhetyössä toimivien ammattilaisten ja toisaalta median puhetta äitiydestä. Tutkimuksen tavoitteena on tehdä näkyväksi vaihtoehtoisia tapoja konstruoida äitiyttä hyvänä tai riittämättömänä sekä haastaa pohtimaan erilaisten tulkintojen perusteita ja seurauksia lastensuojelutyössä. Kulttuuriset, äitiyttä koskevat odotukset vaikuttavat myös siihen, miten äitiys henkilökohtaisella tasolla koetaan. Äitiyden kulttuurista määrittelyä analysoidaan kahdesta tekstiaineistosta. Yhtenä aineistona ovat Stakesissa vuonna 1999 toteutetun Perhetyöprojektin yhteydessä kerätyt, lastensuojelussa toimivien perhetyöammattilaisten ryhmäkeskustelut. Toisena aineistona on projektin ajankohtana ilmestyneistä suomalaisista naisten- ja perhelehdistä (Kotiliesi, Anna, Kaksplus) kerätyt äitien haastattelut. Tutkimuksessa kysytään 1) Mihin ammattilaisten äitejä koskeva huolipuhe kiinnittyy ja millaisia kulttuurisia äitiyden odotuksia se konstruoi? 2) Millaisia äitiyden odotuksia median äitihaastattelut konstruoivat? 3) Millaisen äitiyden odotushorisontin nämä puhekäytännöt yhdessä tuottavat? Analyysin teoreettis-metodologisina kulmakivinä ovat sosiaalinen konstruktionismi ja feministinen tietokäsitys. Analyysimenetelmänä on laadullinen, aineistojen ehdoilla etenevä, feministisesti ja kriittisesti sävyttynyt lukutapa, joka hyödyntää teemoittelun, diskurssianalyysin ja feministisen metodologian ideoita ja käsitteitä. Analysoitavana olevissa keskusteluissa äitiyttä konstruoidaan lapsen tarpeiden (ammattilaiset) ja naisen tarpeiden (media) näkökulmista. Ammattilaiset puhuvat tilanteista, joissa äitien toiminta rikkoo kulttuurista hyvän äidin kuvaa, vaarantaa lapsen hyvinvointia ja äitiyteen joudutaan puuttumaan ammatillisesti. Ammattilaisten tulkinnat kuvaavat taitavaa lapsen edun näkökulmasta tehtyä arviointia, jonka kiintopisteenä ovat äidit yksilöllisine ominaisuuksineen ja piirteineen. Ammatillisen huolipuheen keskiössä ovat äidin vuorovaikutussuhteet sekä äidin tunteet, käyttäytyminen ja asenteet. Riittävää äitiyttä konstruoi kodin luominen, kiintymyssuhteen rakentaminen ja lapsen ensisijaiseksi asettaminen. Sen sijaan vaikuttaa siltä, ettei äitiyden arviointia juurikaan tehdä suhteessa äidin muihin identiteetteihin tai äitiyden toteuttamisen kontekstiin. Paikoin ammattilaisten tulkinnat heijastavat myös stereotyyppisiä ja idealistisia odotuksia, joita vasten äitiyttä arvioidaan. Tällaiset piirteet voivat kertoa siitä, että äitien avuntarpeet jäävät lastensuojelutyössä kohtaamatta ja ymmärtämättä. Mediapuhe äitiydestä käydään naiseuden ja äitiyden mallien antamisen kontekstissa. Puheen keskiössä ovat mediajulkisuuteen päässeiden naisten äidiksi tuloon ja äitiyden toteuttamiseen liittyvät valinnat ja käyttäytyminen. Mediapuhe on puhetta kulttuuristen ja ammatillisten äitiyden odotusten rikkomisesta, uudelleen tulkinnasta ja niiden muovaamisesta itselle sopiviksi. Mediapuheessa hyvää äitiyttä konstruoi äidin itsenäisyys ja oma aika, sosiaalisen elämän rikkaus, ammatillinen identiteetti ja persoonalliset valinnat. Aineistojen kautta rakentuu moninaisten ja ristiriitaisten, äitejä eri suuntaan vetävien kulttuuristen odotusten kirjo. Odotukset jäsentyvät neljälle ulottuvuudelle: 1) lapselle omistautuva – itseään toteuttava, 2) emotionaalinen side – rationaalinen tehtävä, 3) odotuksia toteuttava – omaehtoinen, 4) itsenäinen - äitiyttä jakava. Äitiyden toteuttaminen kulttuurisesti ”oikein” on näiden odotusten välissä tasapainoilua. Ulottuvuuksien kautta esille tulevat kaksoisviestit voivat heikentää äitien itsetuntoa, tuottaa riittämättömyyden tunteita tai yllyttää suorittamaan äitiyttä. Myös äitiyden ammatillinen tukeminen edellyttää tasapainoilua, jottei äitejä idealisoida tai syyllistetä kulttuurisia odotuksia vasten.

Process intensification: From optimised flow patterns to microprocess technology

This thesis is focused on process intensification. Several significant problems and applications of this theme are covered. Process intensification is nowadays one of the most popular trends in chemical engineering and attempts have been made to develop a general, systematic methodology for intensification. This seems, however, to be very difficult, because intensified processes are often based on creativity and novel ideas. Monolith reactors and microreactors are successful examples of process intensification. They are usually multichannel devices in which a proper feed technique is important for creating even fluid distribution into the channels. Two different feed techniques were tested for monoliths. In the first technique a shower method was implemented by means of perforated plates. The second technique was a dispersion method using static mixers. Both techniques offered stable operation and uniform fluid distribution. The dispersion method enabled a wider operational range in terms of liquid superficial velocity. Using dispersion method, a volumetric gas-liquid mass transfer coefficient of 2 s-1 was reached. Flow patterns play a significant role in terms of the mixing performance of micromixers. Although the geometry of a T-mixer is simple, channel configurations and dimensions had a clear effect on mixing efficiency. The flow in the microchannel was laminar, but the formation of vortices promoted mixing in micro T-mixers. The generation of vortices was dependent on the channel dimensions, configurations and flow rate. Microreactors offer a high ratio of surface area to volume. Surface forces and interactions between fluids and surfaces are, therefore, often dominant factors. In certain cases, the interactions can be effectively utilised. Different wetting properties of solid materials (PTFE and stainless steel) were applied in the separation of immiscible liquid phases. A micro-scale plate coalescer with hydrophilic and hydrophobic surfaces was used for the continuous separation of organic and aqueous phases. Complete phase separation occurred in less than 20 seconds, whereas the separation time by settling exceeded 30 min. Fluid flows can be also intensified in suitable conditions. By adding certain additives into turbulent fluid flow, it was possible to reduce friction (drag) by 40 %. Drag reduction decreases frictional pressure drop in pipelines which leads to remarkable energy savings and decreases the size or number of pumping facilities required, e.g., in oil transport pipes. Process intensification enables operation often under more optimal conditions. The consequent cost savings from reduced use of raw materials and reduced waste lead to greater economic benefits in processing.

Uma revisão sobre o efeito Toms: o fenômeno onde macromoléculas atenuam a turbulência em um líquido

It is very well known that the addition of polymers to a liquid increases the shear viscosity of the solution. In other words, the polymer increases the dissipation of the flow energy. Contrarily, in turbulent flow, some particular macromolecules in very low concentration are able to produce large attenuation in the turbulence and thus, decreasing the dissipation of the energy. This article present a brief revision about macroscopic and molecular models used to explain this dynamic effect. Some of the experimental techniques used to quantify the attenuation of the turbulence and the main active substances are also discussed.

Separation of Gas Bubbles from Circulation Waters and Pulp Suspensions in Open Channel Flow

The objective of this thesis was to study the removal of gases from paper mill circulation waters experimentally and to provide data for CFD modeling. Flow and bubble size measurements were carried out in a laboratory scale open gas separation channel. Particle Image Velocimetry (PIV) technique was used to measure the gas and liquid flow fields, while bubble size measurements were conducted using digital imaging technique with back light illumination. Samples of paper machine waters as well as a model solution were used for the experiments. The PIV results show that the gas bubbles near the feed position have the tendency to escape from the circulation channel at a faster rate than those bubbles which are further away from the feed position. This was due to an increased rate of bubble coalescence as a result of the relatively larger bubbles near the feed position. Moreover, a close similarity between the measured slip velocities of the paper mill waters and that of literature values was obtained. It was found that due to dilution of paper mill waters, the observed average bubble size was considerably large as compared to the average bubble sizes in real industrial pulp suspension and circulation waters. Among the studied solutions, the model solution has the highest average drag coefficient value due to its relatively high viscosity. The results were compared to a 2D steady sate CFD simulation model. A standard Euler-Euler k-ε turbulence model was used in the simulations. The channel free surface was modeled as a degassing boundary. From the drag models used in the simulations, the Grace drag model gave velocity fields closest to the experimental values. In general, the results obtained from experiments and CFD simulations are in good qualitative agreement.

Människa – moral – miljö : en undersökning av livsåskådningar i finländskt miljötänkande

I Människa – moral – miljö undersöks syner på människa och moral i finländskt miljötänkande. Den pågående brytningen mellan modernitet och senmodernitet avspeglas i olika former av nutida finländskt miljötänkande. I avhandlingen analyseras fyra miljötänkares texter: teologen Seppo Kjellberg, biologen Pentti Linkola, miljöfilosofen Leena Vilkka och filosofen Georg Henrik von Wright. Alla fyra formerna av tänkande uttrycker försök att komma till rätta med miljöproblemen i sent 1900-tal. Vart och ett av försöken vill erbjuda en väg ut ur den moderna världens dilemma. Men samtliga försök som studerats i avhandlingen uppvisar oförlösta spänningar. De flesta försök till nytänkande uppvisar senmoderna drag. T.ex. delar alla fyra uppfattningen att det vetenskapliga tänkandets utveckling och dess sätt att umgås med naturen skapar problem som inte kan lösas enbart med tekniskt vetenskapliga medel. Men i samtliga analyserade tankesystem är bundenheten till viktiga drag i moderniteten fortfarande stark. T.ex. när det gäller moraluppfattning kan man spåra en syn där vägen till moralisk kunskap liknar vägen till faktakunskap. Det tolkas i avhandlingen som ett uttryck för moderna tankestrukturer, där tron på möjligheten att heltäckande beskriva verkligheten är stark, liksom tilltron till att man med förnuftets hjälp (ensamt) kan tänka ut och motivera de rätta vägarna till ett moraliskt förhållningssätt gentemot den övriga naturen. De moderna tendenserna i materialet tycks i samtliga fall göra försöken att lösgöra sig från det som åstadkommer miljöproblemen om intet. Miljöproblemen är en följd av modernitetstänkandet och de kan därför knappast lösas utan en medveten brottning och uppgörelse med flera av de drag som konstituerar den moderna världen och den moderna kulturen.

Hjärtats vanor, tankens välvilja och handens gärning : dygd som vårdetiskt grundbegrepp

The main aim of the study is to elucidate the meaning and dimensions of the concept of „virtue‟, and to find the place of virtue in a caritative caring ethics, i.e. a caring ethics based on human love and mercy. The intention is to create a theory model which utilizes the possibilities of virtue in developing the caritative caring ethics as a whole. The caritative caring ethics has a universal potential – it is primarily not a professional ethics, but it may form a frame of reference and basis for formulating ethical codes, and for ethical discussions within different caring contexts. The hermeneutic approach of the study is inspired by Gadamer‟s philosophical hermeneutics combined with the view of hermeneutics as a hypothetical-deductive process. The study is guided by Eriksson‟s model of definition of concepts. The concept of „virtue‟ is studied focusing on its ethical dimensions. These ethical dimensions of virtue are seen as anchored to an inner ethos, whereas ethos stands for the ontological goodness, a basic notion of the Good that permeates the entity of the human being, and forms the base of the culture where he lives and acts. The overarching research questions are: 1. What is virtue? 2. What is „virtue‟ as a basic concept in caring science? 3. What place does virtue have in caritative caring ethics? The answer of the first question is mainly searched for by an ontological determination comprising partly an etymologic and semantic analysis of „virtue‟, and partly a determination of the essence of virtue. The answer to the second and third questions are mainly searched for using a contextual determination, where the purposive context and pragmatic features of virtue are studied in relation to caring ethics. The ontological and contextual determinations are brought together through hermeneutical interpretation, forming a new whole, which constitutes the results of the study. The results of the study are depicted in a theory model, in which the movement of virtue from ethos to deed is moulded as caritative caring ethics. The material of the study consists of dictionaries, texts written by Aristotle and St. Thomas Aquinas, articles, dissertations, and books, as well as parts of a pilot survey answered by 33 nurses. The results of the study show that the essence of virtue is primarily functional, not ethical. The ethical emerges when virtue is contextualized in a human communion. Virtue makes something fulfil its function well; makes the human being good, and gives him morals and morality. The human being needs prudence, love, and humility to acquire and develop the moral virtues. Virtue is a power, related to a value, which considering a caritative caring ethics consists of the caritas motif. Human love is shown through deeds, making the human being do what he is expected to do. Virtue, as an active power of becoming, affirms and clarifies the human being‟s ability to develop in the direction of the Good. Virtue becomes essential and unifying when morality appears in the human mind as auctoritas, an inner, prompting power based on divinity or a transcendental ethos. Together ethos and virtue create opportunities for an inner ethics based on voluntariness and joy in being and doing the true, the good, and the beautiful.

Of pearls and pigs : a conceptual-semantic Tiernet approach to formal representation of structure and variation of phraseological units

"Helmiä sioille", pärlor för svin, säger man på finska om någonting bra och fint som tas emot av en mottagare som inte vill eller har ingen förmåga att förstå, uppskatta eller utnyttja hela den potential som finns hos det mottagna föremålet, är ointresserad av den eller gillar den inte. För sådana relativt stabila flerordiga uttryck, som är lagrade i språkbrukarnas minnen och som demonstrerar olika slags oregelbundna drag i sin struktur använder man inom lingvistiken bl.a. termerna "idiom" eller "fraseologiska enheter". Som en oregelbundenhet kan man t.ex. beskriva det faktum att betydelsen hos uttrycket inte är densamma som man skulle komma till ifall man betraktade det som en vanlig regelbunden fras. En annan oregelbundenhet, som idiomforskare har observerat, ligger i den begränsade förmågan att varieras i form och betydelse, som många idiom har jämfört med regelbundna fraser. Därför talas det ofta om "grundform" och "grundbetydelse" hos idiom och variationen avses som avvikelse från dessa. Men när man tittar på ett stort antal förekomstexempel av idiom i språkbruk, märker man att många av dem tillåter variation, t.o.m. i sådan utsträckning att gränserna mellan en variant och en "grundform" suddas ut, och istället för ett idiom råkar vi plötsligt på en "familj" av flera besläktade uttryck. Allt detta väcker frågan om hur dessa uttryck egentligen ska vara representerade i språket. I avhandlingen utförs en kritisk granskning av olika tidigare tillvägagångssätt att beskriva fraseologiska enheter i syfte att klargöra vilka svårigheter deras struktur och variation erbjuder för den lingvistiska teorin. Samtidigt presenteras ett alternativt sätt att beskriva dessa uttryck. En systematisk och formell modell som utvecklas i denna avhandling integrerar en beskrivning av idiom på många olika språkliga nivåer och skildrar deras variation i form av ett nätverk och som ett resultat av samspel mellan idiomets struktur och kontexter där det förekommer, samt av interaktion med andra fasta uttryck. Modellen bygger på en fördjupande, språkbrukbaserad analys av det finska idiomet "X HEITTÄÄ HELMIÄ SIOILLE" (X kastar pärlor för svin).

Vårdandets imperativ i de yttersta livsrummen : hermeneutiska vårdande samtal inom den rättspsykiatriska vården

Avhandlingen söker en djupare förståelse för vad som är det vårdande för människor som befinner sig i djupt lidande som gränsar till det outhärdliga lidandet. Människans övergripande livsrum är sammansatt av flera mindre rum dit tillträde ges i olika omfattning. Vissa av människans handlingar innebär att de rum som ger möjlighet till näring och växt är stängda. Endast de yttersta livsrummen återstår att vistas i. Vårdaren bör vara beredd att ge sig in i dessa tillsammans med patienten. Fokus är på vad som är det vårdande i en samtalsform som här benämns hermeneutiska vårdande samtal. Patienterna som samtalen förs med befinner sig inom rättspsykiatrisk vårdkontext. Där vårdas människor, som överlämnats till vård efter att de begått brottsliga handlingar. Skälet till att de vårdas och inte befinner sig i fängelse är att de befunnits lida av en allvarlig psykisk störning (som den juridiska termen lyder). Grunden för samtalen är den caritativa vårdvetenskapen där ethos anger tonen och riktningen. Substansen i samtalen hämtas från de filosofiska fundamenten varat och transcendensen, det Oändliga samt gränssituation. En annan del av samtalsplattformen utgörs av några centrala begrepp såsom lidande, livsförståelsemörker och försoning. Skönlitterära texter, poesi och musik har även utgjort en viktig förutsättning för samtalen att växa sig mot allt större djup. Samtalen ses som en gemensam bildningsresa för forskaren och forskningspersonen som handlar om att lämna det bekanta för det främmande och sedan återvända som en annan. Rytmen och rörelsen i samtalen är väsentliga för uppnåendet av den horisontsammansmältning som kan leda fram till en gemensam förståelse av saken, det vill säga vad som är det vårdade. Resultatet framträder genom en mönsterskapande fas, ett sökandet efter det universella samt en allomfattande tolkning. De mönster som visar sig är att bära och hantera skuld, lindrat lidande genom utveckling i livsförståelse, möten i vårdade gemenskap samt försoningens vandring och slutligen hopp. Dessa mönster ger glimtar av en ny förståelsehorisont. Förståelsen av vad som är det vårdande i de hermeneutiska vårdade samtalen utifrån dessa mönster, mynnar ut i följande: Den vårdade gemenskapen innebär att vårdaren är tillsammans med patienten i gränssituationen, den gemensamma förståelsen av saken betyder att patienten så småningom kan ge sig själv rätten att inneha det mänskliga ämbetet, lidandet öppnar för det universella som ibland kan ta formen av en gudstro, enda vägen till försoning är att för alltid bära skulden, reningen ger kraft samt slutligen att vara varandras hopp. Den nya förståelsen har kontextspecifika drag, men öppnar för ett vidare inseende i vad som är det vårdande för den som befinner sig i ett stort lidande. Den funna kunskapen betraktas utifrån sin universella karaktär som överförbar till andra människor och till andra vårdade kontexter än den som är aktuell i studien.

Biopolttoaineiden leijutusominaisuuksien karakterisointi

Tässä diplomityössä selvitettiin biopolttoaineiden ominaisuuksia leijutuksen kannalta. Ensiksi tutkittavat biopolttoaineet, hake ja turve, seulottiin ja seulotut näytteet analysoitiin. Seuraavaksi turvetta ja haketta leijutettiin eri nopeuksilla ja eri leijutusnopeuksilla saadut näytteet analysoitiin kuva-analysilla. Partikkeleista selvitettiin runsaasti mittoja, kuten keskihalkaisija, pinta-ala ja muotokerroin. Kirjallisuudesta löytyvien korrelaatioiden avulla laskettiin leijutettujen partikkelien vastuskertoimet ja terminaalinopeudet. Korrelaatioiden tuloksia verrattiin mittaustuloksiin. Tässä työssä myös laskettiin kyseisiin biopolttoaineisiin vaikuttavat ominaisvoimat leijutuksessa sekä laskettiin korjauskerroin, jota käytettiin ominaisvoimien korjaamiseen. Referenssiaineina käytettiin hiekkaa ja lasikuulia.

Lengsel - en kraft til helse

The aim of this study is to explore longing and its implication for health. The overall purpose is to develop a theory model of longing. The research question is: What is the substance of longing in a caring science perspective? The model is developed based on theoretical and empirical studies, which contains three different research materials; hermeneutic reading of texts by Augustine and Kierkegaard, and interpretation of research interviews with nine women in a cancer context. The design of the study is explorative and the ontological hermeneutics of Gadamer is chosen as a guidance for understanding. The main standpoint of the study is performed within the systematic caring science, which through basic research, generates knowledge about the human desire as crucial for the deeper health processes. Through the contextual study there is a link to the clinical caring science. In the ontology of the systematic caring science, the character of longing is in touch with two different aspects. Longing is rooted in the inner source of love of the ethos of the human where the inscrutable depth exists and contains the reality beyond the visible. Further, longing is essential for human being becoming in health and suffering, through holiness as a unit of body, soul and spirit. The results of the study are presented in a theory model. The model has by abduction provided new and deeper understanding of dimensions of longing related to health. On a general level the forces in longing unfolds in two perspectives; suffering and the basis of love. There appears to be a relationship between human and the source of love in all three materials. When human opens up his life in a larger perspective, resting in love, he can manage to stand in the thrill, and acknowledge loss and emptiness. In the transparency of an inner dialogue unfolding dispair, deeper longing can be opened up so that lives are released from the source of love. The holiness of the human desire has such appeal because the holiness of the source of love is always more than the suffering and the particular. The holiness in longing seems to satisfy the hearts deepest searching. The directon of longing is performed in relation to human and the source of love. The study reveals how longing is associated with the source of love, where the holiness of longing seems to drag the human and by that gives the answer to the seeking of the heart. Dynamics forces have direction from the human suffering in the foundation and a release of the power is given back to transform, deepen and reconcile life and suffering. The movements of the power released by longing are keys to understand the suffering of human in relation to the source of love, becoming in health. By this study, results contribute to deepen the ontological core of caring science. Firstly, human in his longing is connected to the inner ethos and by that the most sacred and absolute in itself so that parts of the potential of love can be released to health. Secondly, longing is the road of reconciliation and can further expand to authentic reconciliation, where human is becoming towards unity and holiness. Thirdly, the spirituality is unfolding through longing and the transcendental is received. In longing, human is in touch with the mystery, the longing exceeds the present and moving towards eternity and infinity, and is in what is yet to come. Such deep experience of longing moments leave an impression and show the longing fulfilled.

Experimental analysis of pressure drop and flow redistribution in axial flows in rod bundles

Fuel elements of PWR type nuclear reactors consist of rod bundles, arranged in a square array, and held by spacer grids. The coolant flows, mainly, axially along the rods. Although such elements are laterally open, experiments are performed in closed type test sections, originating the appearance of subchannels with different geometries. In the present work, utilizing a test section of two bundles of 4x4 pins each, experiments were performed to determine the friction and the grid drag coefficients for the different subchannels and to observe the effect of the grids in the crossflow, in cases of inlet flow maldistribution.