Interactions spatiales et auto-organisation des végétations semi-arides

Les recherches récapitulées dans cette thèse de doctorat ont porté sur les causes de l’organisation spatiale des végétations périodiques. Ces structures paysagères aux motifs réguliers, tachetés, tigrés ou labyrinthiques, d’échelle décamétrique à hectométrique, couvrant des étendues considérables sur au moins trois continents, constituent un cas d’école dans l’étude des processus endogènes présidant à l’hétérogénéité du couvert végétal. Ces structures prennent place sur un substrat homogène, mis à part la rétroaction du couvert lui-même, et sont marquées par des écotones abrupts et la persistance d’une proportion considérable de sol nu. Plusieurs modèles ont mis en avant l’existence possible d’un phénomène d’auto-organisation du couvert, qui verrait une structure d’ensemble émerger des interactions locales entre individus. Ces modèles se basent sur le jeu simultané de la consommation de la ressource (compétition) et de l’amélioration de l’un ou l’autre des éléments du bilan de la même ressource par le couvert (facilitation). La condition à l’existence d’une structure d’ensemble spatialement périodique et stable réside dans une différence entre la portée de la compétition (plus grande) et celle de la facilitation. L’apparition de ces structures est modulée par le taux de croissance biologique, qui est le reflet des contraintes extérieures telles que l’aridité, le pâturage ou la coupe de bois. Le modus operandi des interactions spatiales supposées entre individus reste largement à préciser.

Nos recherches ont été menées au sud-ouest de la République du Niger, à l’intérieur et dans les environs du parc Régional du W. Trois axes ont été explorés :(i) Une étude de la dépendance spatiale entre la structure de la végétation (biovolumes cartographiés) et les paramètres du milieu abiotique (relief, sol), sur base d’analyses spectrales et cross-spectrales par transformée de Fourier (1D et 2D). (ii) Une étude diachronique (1956, 1975 et 1996) à large échelle (3000 km²) de l’influence de l’aridité et des pressions d’origine anthropique sur l’auto-organisation des végétations périodiques, basée sur la caractérisation de la structure spatiale des paysages sur photos aériennes via la transformée de Fourier en 2D. (iii) Trois études portant sur les interactions spatiales entre individus :En premier lieu, via l’excavation des systèmes racinaires (air pulsé) ;Ensuite, par un suivi spatio-temporel du bilan hydrique du sol (blocs de gypse) ;Enfin, via le marquage de la ressource par du deutérium.

Nous avons ainsi pu établir que les végétations périodiques constituent bien un mode d’auto-organisation pouvant survenir sur substrat homogène et modulé par les contraintes climatiques et anthropiques. Un ajustement rapide entre l’organisation des végétations périodiques et le climat a pu être montrée en zone protégée. La superficie et l’organisation des végétations périodiques y ont tour à tour progressé et régressé en fonction d’épisodes secs ou humides. Par contre, en dehors de l’aire protégée, la possibilité d’une restauration du couvert semble fortement liée au taux d’exploitation des ressources végétales. Ces résultats ont d’importantes implications quant à la compréhension des interactions entre climat et écosystèmes et à l’évaluation de leurs capacités de charge. La caractérisation de la structure spatiale des végétations arides, notamment par la transformée de Fourier d’images HR, devrait être généralisée comme outil de monitoring de l’état de ces écosystèmes. Nos études portant sur les modes d’interactions spatiales ont permis de confirmer l’existence d’une facilitation à courte portée du couvert végétal sur la ressource. Cependant, cette facilitation ne semble pas s’exercer sur le terme du bilan hydrique traditionnellement avancé, à savoir l’infiltration, mais plutôt sur le taux d’évaporation (deux fois moindre à l’ombre des canopées). Ce mécanisme exclut l’existence de transferts diffusifs souterrains entre sols nu et fourrés. Des transferts inverses semblent d’ailleurs montrés par le marquage isotopique. L’étude du bilan hydrique et la cartographie du micro-relief, ainsi que la profondeur fortement réduite de la zone d’exploitation racinaire, jettent de sérieux doutes quant au rôle communément admis des transferts d’eau par ruissellement/diffusion de surface en tant que processus clé dans la compétition à distance entre les plantes. L’alternative réside dans l’existence d’une compétition racinaire de portée supérieure aux canopées. Cette hypothèse trouve une confirmation tant par les rhizosphères excavées, superficielles et étendues, que dans le marquage isotopique, montrant des contaminations d’arbustes situés à plus de 15 m de la zone d’apport. De même, l’étude du bilan hydrique met en évidence les influences simultanées et contradictoires (facilitation/compétition) des ligneux sur l’évapotranspiration.

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This PhD thesis gathers results of a research dealing with the causes of the spatial organisation of periodic vegetations. These landscape structures, featuring regular spotted, labyrinthine or banded patterns of decametric to hectometric scale, and extending over considerable areas on at least three continents, constitute a perfect study case to approach endogenous processes leading to vegetation heterogeneities. These patterns occur over homogeneous substratum, except for vegetation’s own feedbacks, and are marked by sharp ecotones and the persistence of a considerable amount of bare soil. A number of models suggested a possible case of self-organized patterning, in which the general structure would emerge from local interactions between individuals. Those models rest on the interplay of competitive and facilitative effects, relating to soil water consumption and to soil water budget enhancement by vegetation. A general necessary condition for pattern formation to occur is that negative interactions (competition) have a larger range than positive interactions (facilitation). Moreover, all models agree with the idea that patterning occurs when vegetation growth decreases, for instance as a result of reduced water availability, domestic grazing or wood cutting, therefore viewing patterns as a self-organised response to environmental constraints. However the modus operandi of the spatial interactions between individual plants remains largely to be specified.

We carried out a field research in South-West Niger, within and around the W Regional Park. Three research lines were explored: (i) The study of the spatial dependency between the vegetation pattern (mapped biovolumes) and the factors of the abiotic environment (soil, relief), on the basis of spectral and cross-spectral analyses with Fourier transform (1D and 2D). (ii) A broad scale diachronic study (1956, 1975, 1996) of the influence of aridity and human induced pressures on the vegetation self-patterning, based on the characterisation of patterns on high resolution remote sensing data via 2D Fourier transform. (iii) Three different approaches of the spatial interactions between individuals: via root systems excavation with pulsed air; via the monitoring in space and time of the soil water budget (gypsum blocks method); and via water resource labelling with deuterated water.

We could establish that periodic vegetations are indeed the result of a self-organisation process, occurring in homogeneous substratum conditions and modulated by climate and human constraints. A rapid adjustment between vegetation patterning and climate could be observed in protected zones. The area and patterning of the periodic vegetations successively progressed and regressed, following drier or wetter climate conditions. On the other hand, outside protected areas, the restoration ability of vegetation appeared to depend on the degree of vegetation resource exploitation. These results have important implications regarding the study of vegetation-climate interactions and the evaluation of ecosystems’ carrying capacities. Spatial pattern characterisation in arid vegetations using Fourier transform of HR remote sensing data should be generalised for the monitoring of those ecosystems. Our studies dealing with spatial interaction mechanisms confirmed the existence of a short range facilitation of the cover on water resource. However, this facilitation does not seem to act through the commonly accepted infiltration component, but rather on the evaporative rate (twice less within thickets). This mechanism excludes underground diffusive transfers between bare ground and vegetation. Inverse transfers were even shown by deuterium labelling. Water budget study and micro-elevation mapping, along with consistent soil shallowness, together cast serious doubts on the traditional mechanism of run-off/diffusion of surface water as a key process of the long range competition between plants. An alternative explanation lies in long range root competition. This hypothesis find support as well in the excavated root systems, shallow and wide, as in isotopic labelling, showing contaminations of shrubs located up to 15 m of the irrigated area. Water budget study also evidenced simultaneous contradictory effects (facilitation/competition) of shrubs on evapotranspiration.

Le statuts y stématique du Genévrier oxycédre Junyperus oxycedrus L. (Cupressacées): une contribution d'ordre biochimique et biométrique

Dimensiosis des galbules et/ou teneur en prodelphinidine des aiguilles permettent trés généralement de déterminer les sous-espéces oxycedrus et macrocarpa, respectivement septentrionale-continentale et méridionale-insulaire, du Genévrier oxyeédre Juniperus oxycedrus L. Parcontre, la sous-espéce nord-africaine rufescens (en montagne) ne parah pas distinguable à ces titres de la sous-espéce type. Mais l’étude biochimique plus approfondie d’une (méta)population languedocienne montre l’existence d’un polymorphisme proanthocyanique indépendant de la taille des galbules. Les deux sous-espéces classiquement reconnues pourraient donc n’étre que les formes extremes, homozygotes pour le caractére chimique considéré, d’un méme génóme spécifique. Si les spécimens littoraux (Corse, Majorque, Maghreb) correspondent bien à la pleine expression (= prodelphinidine forte) de ce polymorphisme, certains échantillons «péri-littoraux» (Baléares et Languedoc) trahissent une introgression (actuelle ou ancienne) ayee appartion d’individus hétérozygotes, aux teneurs intermédiaires: des génes «macrocarpa» sont done bien presents au nord de la Méditerranée, méme si le phénoméne n’est pas morphologiquement décelable, et ne mérite pas d’étre formalisé en termes systématiques.

Conditional cash transfer programs and the representations of poverty in Bolivia and Peru

Bolivia and Peru adopted the same instruments of social policy —conditional cash transfer programs— to solve the same public problems under different political regimes. By means of the qualitative methodology of discourse analysis, this paper studies the representations of poverty and State made by key actors of those social programs. Underlying more differences than similarities, one demonstrates that the same social policy is linked to opposite social representations of poverty and the State role in every country. The main explanation for this is, far from being imposed by international organizations, those programs are adopted and adapted by each political regime.

The reception of British literature under dictatorships in Hungary and Portugal

Esta tese tem como objectivo comparar aspectos da recepção da literatura britânica durante o Estado Novo em Portugal, e na Hungria durante a era comunista. Na primeira parte da dissertação fica contextualizada e analisada a alteração da posição da literatura britânica nos dois países, enquanto na segunda parte se comparam facetas da recepção da mesma, contrastando as traduções literárias publicadas em Portugal e na Hungria entre 1949 e 1974, altura em que ambos os países foram dirigidos simultaneamente por regimes autocratas. Este estudo faz-se, em parte, através da comparação de manuais escolares e seletas, a fim de examinar os diferentes métodos usados pelos dois regimes ditatoriais politicamente opostos na tentativa de moldarem os seus leitores. É dada especial atenção à literatura proibida e aos motivos para as atitudes restritivas diferenciadas em relação a certos escritores na era de Salazar e na Hungria durante o período de Bloco de Leste. A tese conclui que a abordagem divergente em relação às obras literárias britânicas, bem como à literatura em geral, é principalmente enraizada na ideologia de governação diametralmente oposta dos dois regimes ditatoriais. A crença idealista no poder educativo da literatura em estabelecer o socialismo na Hungria está em nítido contraste com a política de cultura obscurantista do Estado Novo. Mesmo quando o apoio à literatura britânica não era uma das principais prioridades da esfera cultural húngara, parece evidente que a literatura canónica britânica teve uma recepção mais favorável na Hungria comunista do que no Estado Novo.

Implication de la prostaglandine D2 dans le contrôle du métabolisme osseux chez l'homme

Les prostaglandines sont des médiateurs lipidiques impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. De récentes évidences dans la littérature ainsi que de notre laboratoire ont fait ressortir le fait que la PGD2 pourrait être impliquée dans le contrôle du métabolisme osseux. Mes travaux de doctorat ont été effectués selon cette hypothèse et ont déterminé l’effet de la PGD2 sur la différenciation des cellules souches mésenchymateuses et des précurseurs ostéoclastiques, en plus d’étudier le rôle de cette prostaglandine dans la réparation des fractures chez l’homme. De plus, j’ai étudié l’internalisation et la désensibilisation des récepteurs de la PGD2, DP et CRTH2. D’un point de vue moléculaire, mes résultats démontrent un patron d’internalisation et désensibilisation différent pour les 2 récepteurs de la PGD2. Bien que la cinétique d’internalisation de ces récepteurs soit la même, l’internalisation de DP est régulée par les arrestines 2 et 3, la GRK2 et la PKC, alors que l’arrestine 3, les GRK2, 5 et 6, PKC et PKA régulent celle de CRTH2. L’internalisation de DP et CRTH2 est réduite par la co-expression de Rab4 et Rab11 respectivement, ce qui suggère des systèmes de recyclage différents. En analysant la signalisation de ces récepteurs, nous avons découvert que la GRK2 régule la signalisation de DP, alors que les 3 GRKs étudiées, soient les GRK2, 5 et 6 régulent la signalisation de CRTH2. Nous avons également démontré que les récepteurs de la PGD2 ont des effets différents sur la différenciation des CSMs humaines. En effet, la différenciation adipocytaire est augmentée de façon significative par la PGD2 et cet effet est dû à l’activation du récepteur PPAR-γ par un métabolite de la PGD2. L’activation du récepteur DP diminue l’adipogenèse alors que CRTH2 n’y joue pas de rôle significatif. Cependant, CRTH2 augmente significativement la différenciation des CSM en ostéoblastes, alors que l’activation de DP l’inhibe. Mes travaux ont montré que la PGD2 module l’ostéoclastogenèse et la résorption osseuse en abaissant l’expression de gènes impliqués dans celles-ci. En effet, les gènes NFATC1, RANK et CathK sont fortement régulés à la baisse par l’activation des récepteurs de la PGD2. Pour terminer, nous avons identifié l’axe de la PGD2 comme étant important lors du remodelage osseux chez l’homme. En comparant une cohorte de patients ayant une fracture osseuse à des contrôles, nous avons découvert que la production de PGD2 et l’expression d’une de ses synthétases sont significativement plus élevées que chez les contrôles. Parallèlement, la production de PGE2 ne diffère pas entre les groupes indiquant que l’augmentation de PGD2 n’est pas due à l’inflammation non spécifique causée par la fracture. De plus, l’augmentation de synthèse de PGD2 corrèle avec l’augmentation de la BAP, un marqueur clinique de formation osseuse. J’ai donc démontré que la PGD2, par l’entremise de l’activation de CRTH2, est un médiateur lipidique important pour la physiologie osseuse et que son activation pourrait favoriser l’anabolisme osseux.

Expression analysis of the AtPHO1 gene family in Arabidopsis thaliana and the involvement of AtPHO1 in the regulation of stomatal movements

Résumé Le transfert du phosphate des racines vers les feuilles s'effectue par la voie du xylème. Il a été précédemment démontré que la protéine AtPHO1 était indispensable au transfert du phosphate dans les vaisseaux du xylème des racines chez la plante modèle Arabidopsis thaliana. Le séquençage et l'annotation du génome d'Arabidopsis ont permis d'identifier dix séquences présentant un niveau de similarité significatif avec le gène AtPHO1 et constituant une nouvelle famille de gène appelé la famille de AtPHO1. Basée sur une étude moléculaire et génétique, cette thèse apporte des éléments de réponse pour déterminer le rôle des membres de ia famille de AtPHO1 chez Arabidopsis, inconnue à ce jour. Dans un premier temps, une analyse bioinformatique des séquences protéiques des membres de la famille de AtPHO1 a révélé la présence dans leur région N-terminale d'un domaine nommé SPX. Ce dernier est conservé parmi de nombreuses protéines impliquées dans l'homéostasie du phosphate chez la levure, renforçant ainsi l'hypothèse que les membres de la famille de AtPHO1 auraient comme AtPHO1 un rôle dans l'équilibre du phosphate dans la plante. En parallèle, la localisation tissulaire de l'expression des gènes AtPHO dans Arabidopsis a été identifiée par l'analyse de plantes transgéniques exprimant le gène rapporteur uidA sous le contrôle des promoteurs respectifs des gènes AtPHO. Un profil d'expression de chaque gène AtPHO au cours du développement de la plante a été obtenu. Une expression prédominante au niveau des tissus vasculaires des racines, des feuilles, des tiges et des fleurs a été observée, suggérant que les gènes AtPHO pourraient avoir des fonctions redondantes au niveau du transfert de phosphate dans le cylindre vasculaire de ces différents organes. Toutefois, plusieurs régions promotrices des gènes AtPHO contrôlent également un profil d'expression GUS non-vasculaire, indiquant un rôle putatif des gènes AtPHO dans l'acquisition ou le recyclage de phosphate dans la plante. Dans un deuxième temps, l'analyse de l'expression des gènes AtPHO durant une carence en phosphate a établi que seule l'expression des gènes AtPHO1, AtPHO1; H1 et AtPHO1; H10 est régulée par cette carence. Une étude approfondie de leur expression en réponse à des traitements affectant l'homéostasie du phosphate dans la plante a ensuite démontré leur régulation par différentes voies de signalisation. Ensuite, une analyse détaillée de la régulation de l'expression du gène AtPHO1; H1O dans des feuilles d'Arabidopsis blessées ou déshydratées a révélé que ce gène constitue le premìer gène marqueur d'une nouvelle voie de signalisation induite par l'OPDA, pas par le JA et dépendante de la protéine COI1. Ces résultats démontrent pour la première fois que l'OPDA et le JA peuvent activer différents gènes via des voies de signalisation dépendantes de COI1. Enfin, cette thèse révèle l'identification d'un nouveau rôle de la protéine AtPHO1 dans la régulation de l'action de l'ABA au cours des processus de fermeture stomatique et de germination des graines chez Arabidopsis. Bien que les fonctions exactes des protéines AtPHO restent à être déterminées, ce travail de thèse suggère leur implication dans la propagation de différents signaux dans la plante via la modulation du potentiel membranaire et/ou l'affectation de la composition en ions des cellules comme le font de nombreux transporteurs ou régulateur du transport d'ions. Summary Phosphate is transferred from the roots to the shoot via the xylem. The requirement for AtPHO1 protein to transfer phosphate to the xylem vessels of the root has been previously demonstrated in Arabidopsis thaliana. The sequencing and the annotation of the Arabidopsis genome had allowed the identification of ten sequences that show a significant level of similarity with the AtPHO1 gene. These 10 genes, of unknown functions, constitute a new gene family called the AtPHO1 gene family. Based on a molecular and genetics study, this thesis reveals some information needed to understand the role of the AtPHO1 family members in the plant Arabidopsis. First, a bioinformatics study revealed that the AtPHO sequences contained, in the N-terminal hydrophilic region, a motif called SPX and conserved among multiple proteins involved in phosphate homeostasis in yeast. This finding reinforces the hypothesis that all AtPHO1 family members have, as AtPHO1, a role in phosphate homeostasis. In parallel, we identified the pattern of expression of AtPHO genes in Arabidopsis via analysis of transgenic plants expressing the uidA reporter gene under the control of respective AtPHO promoter regions. The results exhibit a predominant expression of AtPHO genes in vascular tissues of all organs of the plant, implying that these AtPHO genes could have redundant functions in the transfer of phosphate to the vascular cylinder of various organs. The GUS expression pattern for several AtPHO promoter regions was also detected in non-vascular tissue indicating a broad role of AtPHO genes in the acquisition or in the recycling of phosphate in the plant. In a second step, the analysis of the expression of AtPHO genes during phosphate starvation established that only the expression of the AtPHO1, AtPHO1; H1 and AtPHO1; H10 genes were regulated by Pi starvation. Interestingly, different signalling pathways appeared to regulate these three genes during various treatments affecting Pi homeostasis in the plant. The third chapter presents a detailed analysis of the signalling pathways regulating the expression of the AtPHO1; H10 gene in Arabidopsis leaves during wound and dehydrated stresses. Surprisingly, the expression of AtPHO1; H10 was found to be regulated by OPDA (the precursor of JA) but not by JA itself and via the COI1 protein (the central regulator of the JA signalling pathway). These results demonstrated for the first time that OPDA and JA could activate distinct genes via COI1-dependent pathways. Finally, this thesis presents the identification of a novel role of the AtPHO1 protein in the regulation of ABA action in Arabidopsis guard cells and during seed germination. Although the exact role and function of AtPHO1 still need to be determined, these last findings suggest that AtPHO1 and by extension other AtPHO proteins could mediate the propagation of various signals in the plant by modulating the membrane potential and/or by affecting cellular ion composition, as it is the case for many ion transporters or regulators of ion transport.

AFT3 as a new therapeutic target for skin field cancerization in antagonism with compromised Notch/CSL signaling

Les interactions épithélio-mésenchymateuses jouent un rôle important dans le contrôle du développement normal de la peau, son homéostasie et sa tumorigenèse. Les fibroblastes dermiques (DFs) représentent la catégorie cellulaire la plus abondante dans le stroma et leur rôle est de plus en plus considéré. En ce qui concerne particulièrement la tumorigenèse, des facteurs diffusibles produits par les fibroblastes entourant les tumeurs épithéliales, appelés 'fibroblastes associés au cancer (CAF)', interagissent au niveau de l'inflammation impliquée directement ou indirectement dans la signalisation paracrine, entre le stroma et les cellules épiéliales cancéreuses. Le risque de cancer de la peau augmente de façon exponentielle avec l'âge. Comme un lien probable entre les deux, la sénescence des fibroblastes résulte de la production du sécrétome favorisant la sénescence (SMS), un groupe de facteurs diffusibles induisant une stimulation paracrine de la croissance, l'inflammation et le remodelage de la matrice. De façon fort intéressante, l'induction de ces gènes est aussi une caractéristique des CAFs. Cependant, le lien entre les deux événements cellulaires sénescence et activation des CAFs reste en grande partie inexploré. L'ATF3 (Activating Transcription Factor 3) est un facteur de transcription induit en réponse au stress, dont les fonctions sont hautement spécifiques du type cellulaire. Bien qu'il ait été découvert dans notre laboratoire en tant que promoteur de tumeurs dans les kératinocytes, ses fonctions biologique et biochimique dans le derme n'ont pas encore été étudiées. Récemment, nous avons constaté que, chez la souris, l'abrogation de la voie de signalisation de Notch/CSL dans les DFs, induisait la formation de tumeurs kératinocytaires multifocales. Ces dernières proviennent de la cancérisation en domaine, un phénomène associé à une atrophie du stroma, des altérations de la matrice et de l'inflammation. D'autres études ont montré que CSL agissait comme un régulateur négatif de gènes impliqués dans sénescence des DFs et dans l'activation des CAFs. Ici, nous montrons que la suppression ou l'atténuation de l'expression de ATF3 dans les DFs induit la sénescence et l'expression des gènes liés aux CAFs, de façon similaire à celle déclenchée par la perte de CSL, tandis que la surexpression de ATF3 supprime ces changements. Nous émettons l'hypothèse que ATF3 joue un rôle suppresseur dans l'activation des CAFs et dans la progression des tumeurs kératinocytaires, en surmontant les conséquences de l'abrogation de la voie de signalisation Notch/CSL. En concordance avec cette hypothèse, nous avons constaté que la perte de ATF3 dans les DFs favorisait la tumorigénicité des kératinocytes via le contrôle négatif de cytokines, des enzymes de la matrice de remodelage et de protéines associées au cancer, peut-être par liaison directe des effecteurs de la voie Notch/CSL : IL6 et les gènes Hes. Enfin, dans les échantillons cliniques humains, le stroma sous-jacent aux lésions précancéreuses de kératoses actiniques montre une diminution significative de l'expression de ATF3 par rapport au stroma jouxtant la peau normale. La restauration de l'expression de ATF3 pourrait être utilisée comme un outil thérapeutique en recherche translationnelle pour prévenir ou réprimer le processus de cancérisation en domaine. - Epithelial-mesenchymal interactions play an important role in control of normal skin development, homeostasis and tumorigenesis. The role of dermal fibroblasts (DFs) as the most abundant cell type in stroma is increasingly appreciated. Especially during tumorigenesis, fibroblasts surrounding epithelial tumors, called Cancer Associated Fibroblasts (CAFs), produce diffusible factors (growth factors, inflammatory cytokines, chemokines and enzymes, and matrix metalloproteinases) that mediate inflammation either directly or indirectly through paracrine signaling between stroma and epithelial cancer cells. The risk of skin cancer increases exponentially with age. As a likely link between the two, senescence of fibroblasts results in production of the senescence-messaging-secretome (SMS), a panel of diffusible factors inducing paracrine growth stimulation, inflammation, and matrix remodeling. Interestingly, induction of these genes is also a characteristic of Cancer Associated Fibroblasts (CAFs). However, the link between the two cellular events, senescence and CAF activation is largely unexplored. ATF3 is a key stress response transcription factor with highly cell type specific functions, which has been discovered as a tumor promoter in keratinocytes in our lab. However, the biological and biochemical function of ATF3 in the dermal compartment of the skin has not been studied yet. Recently, we found that compromised Notch/CSL signaling in dermal fibroblasts (DFs) in mice is a primary cause of multifocal keratinocyte tumors called field cancerization associated with stromal atrophy, matrix alterations and inflammation. Further studies showed that CSL functions as a negative regulator of genes involved in DFs senescence and CAF activation. Here, we show that deletion or silencing of the ATF3 gene in DFs activates senescence and CAF-related gene expression similar to that triggered by loss of CSL, while increased ATF3 suppresses these changes. We hypothesize that ATF3 plays a suppressing role in CAF activation and keratinocyte tumor progression, overcoming the consequences of compromised Notch/CSL signaling. In support of this hypothesis, we found that loss of ATF3 in DFs promotes tumorigenic behavior of keratinocytes via negative control of cytokines, matrix-remodeling enzymes and cancer-associated proteins, possibly through direct binding to Notch/CSL targets, IL6 and Hes genes. On the other hand, in human clinical samples, stromal fields underlying premalignant actinic keratosis lesions showed significantly decreased ATF3 expression relative to stroma of flanking normal skin. Restoration of ATF3, which is lost in cancer development, may be used as a therapeutic tool for translational research to prevent or suppress the field cancerization process.

Gene expression mapping in neuropathic pain : molecular plasticity in nociceptors and superficial dorsal horn

RESUME : La douleur neuropathique est le résultat d'une lésion ou d'un dysfonctionnement du système nerveux. Les symptômes qui suivent la douleur neuropathique sont sévères et leur traitement inefficace. Une meilleure approche thérapeutique peut être proposée en se basant sur les mécanismes pathologiques de la douleur neuropathique. Lors d'une lésion périphérique une douleur neuropathique peut se développer et affecter le territoire des nerfs lésés mais aussi les territoires adjacents des nerfs non-lésés. Une hyperexcitabilité des neurones apparaît au niveau des ganglions spinaux (DRG) et de la corne dorsale (DH) de la moelle épinière. Le but de ce travail consiste à mettre en évidence les modifications moléculaires associées aux nocicepteurs lésés et non-lésés au niveau des DRG et des laminae I et II de la corne dorsale, là où l'information nociceptive est intégrée. Pour étudier les changements moléculaires liés à la douleur neuropathique nous utilisons le modèle animal d'épargne du nerf sural (spared nerve injury model, SNI) une semaine après la lésion. Pour la sélection du tissu d'intérêt nous avons employé la technique de la microdissection au laser, afin de sélectionner une sous-population spécifique de cellules (notamment les nocicepteurs lésés ou non-lésés) mais également de prélever le tissu correspondant dans les laminae superficielles. Ce travail est couplé à l'analyse à large spectre du transcriptome par puce ADN (microarray). Par ailleurs, nous avons étudié les courants électriques et les propriétés biophysiques des canaux sodiques (Na,,ls) dans les neurones lésés et non-lésés des DRG. Aussi bien dans le système nerveux périphérique, entre les neurones lésés et non-lésés, qu'au niveau central avec les aires recevant les projections des nocicepteurs lésés ou non-lésés, l'analyse du transcriptome montre des différences de profil d'expression. En effet, nous avons constaté des changements transcriptionnels importants dans les nocicepteurs lésés (1561 gènes, > 1.5x et pairwise comparaison > 77%) ainsi que dans les laminae correspondantes (618 gènes), alors que ces modifications transcriptionelles sont mineures au niveau des nocicepteurs non-lésés (60 gènes), mais important dans leurs laminae de projection (459 gènes). Au niveau des nocicepteurs, en utilisant la classification par groupes fonctionnels (Gene Ontology), nous avons observé que plusieurs processus biologiques sont modifiés. Ainsi des fonctions telles que la traduction des signaux cellulaires, l'organisation du cytosquelette ainsi que les mécanismes de réponse au stress sont affectés. Par contre dans les neurones non-lésés seuls les processus biologiques liés au métabolisme et au développement sont modifiés. Au niveau de la corne dorsale de la moelle, nous avons observé des modifications importantes des processus immuno-inflammatoires dans l'aire affectée par les nerfs lésés et des changements associés à l'organisation et la transmission synaptique au niveau de l'aire des nerfs non-lésés. L'analyse approfondie des canaux sodiques a démontré plusieurs changements d'expression, principalement dans les neurones lésés. Les analyses fonctionnelles n'indiquent aucune différence entre les densités de courant tétrodotoxine-sensible (TTX-S) dans les neurones lésés et non-lésés même si les niveaux d'expression des ARNm des sous-unités TTX-S sont modifiés dans les neurones lésés. L'inactivation basale dépendante du voltage des canaux tétrodotoxine-insensible (TTX-R) est déplacée vers des potentiels positifs dans les cellules lésées et non-lésées. En revanche la vitesse de récupération des courants TTX-S et TTX-R après inactivation est accélérée dans les neurones lésés. Ces changements pourraient être à l'origine de l'altération de l'activité électrique des neurones sensoriels dans le contexte des douleurs neuropathiques. En résumé, ces résultats suggèrent l'existence de mécanismes différenciés affectant les neurones lésés et les neurones adjacents non-lésés lors de la mise en place la douleur neuropathique. De plus, les changements centraux au niveau de la moelle épinière qui surviennent après lésion sont probablement intégrés différemment selon la perception de signaux des neurones périphériques lésés ou non-lésés. En conclusion, ces modulations complexes et distinctes sont probablement des acteurs essentiels impliqués dans la genèse et la persistance des douleurs neuropathiques. ABSTRACT : Neuropathic pain (NP) results from damage or dysfunction of the peripheral or central nervous system. Symptoms associated with NP are severe and difficult to treat. Targeting NP mechanisms and their translation into symptoms may offer a better therapeutic approach.Hyperexcitability of the peripheral and central nervous system occurs in the dorsal root ganglia (DRG) and the dorsal horn (DH) of the spinal cord. We aimed to identify transcriptional variations in injured and in adjacent non-injured nociceptors as well as in corresponding laminae I and II of DH receiving their inputs.We investigated changes one week after the injury induced by the spared nerve injury model of NP. We employed the laser capture microdissection (LCM) for the procurement of specific cell-types (enrichment in nociceptors of injured/non-injured neurons) and laminae in combination with transcriptional analysis by microarray. In addition, we studied functionál properties and currents of sodium channels (Nav1s) in injured and neighboring non-injured DRG neurons.Microarray analysis at the periphery between injured and non-injured DRG neurons and centrally between the area of central projections from injured and non-injured neurons show significant and differential expression patterns. We reported changes in injured nociceptors (1561 genes, > 1.5 fold, >77% pairwise comparison) and in corresponding DH laminae (618 genes), while less modifications occurred in non-injured nociceptors (60 genes) and in corresponding DH laminae (459 genes). At the periphery, we observed by Gene Ontology the involvement of multiple biological processes in injured neurons such as signal transduction, cytoskeleton organization or stress responses. On contrast, functional overrepresentations in non-injured neurons were noted only in metabolic or developmentally related mechanisms. At the level of superficial laminae of the dorsal horn, we reported changes of immune and inflammatory processes in injured-related DH and changes associated with synaptic organization and transmission in DH corresponding to non-injured neurons. Further transcriptional analysis of Nav1s indicated several changes in injured neurons. Functional analyses of Nav1s have established no difference in tetrodotoxin-sensitive (TTX-S) current densities in both injured and non-injured neurons, despite changes in TTX-S Nav1s subunit mRNA levels. The tetrodotoxin-resistant (TTX-R) voltage dependence of steady state inactivation was shifted to more positive potentials in both injured and non-injured neurons, and the rate of recovery from inactivation of TTX-S and TTX-R currents was accelerated in injured neurons. These changes may lead to alterations in neuronal electrogenesis. Taken together, these findings suggest different mechanisms occurring in the injured neurons and the adjacent non-injured ones. Moreover, central changes after injury are probably driven in a different manner if they receive inputs from injured or non-injured neurons. Together, these distinct and complex modulations may contribute to NP.

Creatine deficiency syndomes : a new model of partial GAMT deficiency affecting brain cell development

Les syndromes de déficiences cérébrales en créatine (CCDS) sont dus à des mutations dans les gènes GATM et G AMT (codant pour les enzymes AGAT et G AMT de la voie de synthèse de créatine) ainsi que SLC6A8 (transporteur de créatine), et génèrent une absence ou une très forte baisse de créatine (Cr) dans le cerveau, mesurée par spectroscopic de résonance magnétique. Les patients CCDS développent des handicaps neurologiques sévères. Les patients AGAT et GAMT peuvent être traités avec des doses importantes de Cr, mais gardent dans la plupart des cas des séquelles neurologiques irréversibles. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour pour la déficience en SLC6A8. Bien que de nombreux modèles aient été développés pour comprendre la Cr cérébrale en conditions physiologiques, les pathomécanismes des CCDS ne sont pas encore compris. Des souris transgéniques pour les gènes Gatm, Gamt et Slc6a8 ont été générées, mais elles ne miment que partiellement la pathologie humaine. Parmi les CCDS, la déficience en GAMT est la plus sévère, en raison de l'accumulation cérébrale de l'intermédiaire guanidinoacétate (GAA). Alors que la toxicité cérébrale du GAA a été étudiée par exposition directe au GAA d'animaux adultes sains, les mécanismes de la toxicité du GAA en condition de déficience en GAMT dans le cerveau en développement sont encore inconnus. Le but de ce projet était donc de développer un modèle de déficience en GAMT dans des cultures 3D primaires de cellules nerveuses de rat en agrégats par knock-down du gène GAMT, en utilisant un virus adéno-associé (AAV) induisant le mécanisme d'interférence à l'ARN (RNAi). Le virus scAAV2, à la multiplicité d'infection de 1000, s'est révélé le plus efficace pour transduire tous les types de cellules nerveuses des cultures (neurones, astrocytes, oligodendrocytes), et générer un knock-down maximal de la protéine GAMT de 85% (jour in vitro 18). Cette déficience partielle en GAMT s'est révélée insuffisante pour générer une déficience en Cr, mais a causé l'accumulation attendue de GAA, à des doses comparables aux niveaux observés dans le LCR des patients GAMT. Le GAA a induit une croissance axonale anarchique accompagnée d'une baisse de l'apoptose naturelle, suivis par une induction tardive de mort cellulaire non-apoptotique. Le co-traitement par la Cr a prévenu tous les effets toxiques du GAA. Ce travail montre que l'accumulation de GAA en absence de déficience en Cr est suffisante pour affecter le développement du tissu nerveux, et suggère que des formes de déficiences en GAMT supplémentaires, ne présentant pas de déficiences en Cr, pourraient être découvertes par mesure du GAA, en particulier à travers les programmes récemment proposés de dépistage néonatal de la déficience en GAMT. -- Cerebral creatine deficiency syndromes (CCDS) are caused by mutations in the genes GATM and GAMT (respectively coding for the two enzymes of the creatine synthetic pathway, AGAT and GAMT) as well as SLC6A8 (creatine transporter), and lead to the absence or very strong decrease of creatine (Cr) in the brain when measured by magnetic resonance spectroscopy. Affected patients show severe neurological impairments. While AGAT and GAMT deficient patients can be treated with high dosages of Cr, most remain with irreversible brain sequelae. No treatment has been successful so far for SLC6A8 deficiency. While many models have helped understanding the cerebral Cr pathways in physiological conditions, the pathomechanisms underlying CCDS are yet to be elucidated. Transgenic mice carrying mutations in the Gatm, Gamt and Slc6a8 genes have been developed, but only partially mimic the human pathology. Among CCDS, GAMT deficiency is the most severe, due to the CNS accumulation of the guanidinoacetate (GAA) intermediate. While brain toxicity of GAA has been explored through direct GAA exposure of adult healthy animals, the mechanisms underlying GAA toxicity in GAMT deficiency conditions on the developing CNS are yet unknown. The aim of this project was thus to develop and characterize a GAMT deficiency model in developing brain cells by gene knockdown, by adeno-associated virus (AAV)-driven RNA interference (RNAi) in rat 3D organotypic primary brain cell cultures in aggregates. scAAV2 with a multiplicity of infection of 1000 was shown as the most efficient serotype, was able to transduce all brain cell types (neurons, astrocytes, oligodendrocytes) and to induce a maximal GAMT protein knockdown of 85% (day in vitro 18). Metabolite analysis showed that partial GAMT knockdown was insufficient to induce Cr deficiency but generated the awaited GAA accumulation at concentrations comparable to the levels observed in cerebrospinal fluid of GAMT-deficient patients. Accumulated GAA induced axonal hypersprouting paralleled with inhibition of natural apoptosis, followed by a later induction in non-apoptotic cell death. Cr supplementation led to the prevention of all GAA-induced toxic effects. This work shows that GAA accumulation without Cr deficiency is sufficient to affect CNS development, and suggests that additional partial GAMT deficiencies, which may not show the classical brain Cr deficiency, may be discovered through GAA measurement including by recently proposed neonatal screening programs for GAMT deficiency.

Sleep in vitro : Erk pathway regulates sleep duration and sleep related genes

To date, for most biological and physiological phenomena, the scientific community has reach a consensus on their related function, except for sleep, which has an undetermined, albeit mystery, function. To further our understanding of sleep function(s), we first focused on the level of complexity at which sleep-like phenomenon can be observed. This lead to the development of an in vitro model. The second approach was to understand the molecular and cellular pathways regulating sleep and wakefulness, using both our in vitro and in vivo models. The third approach (ongoing) is to look across evolution when sleep or wakefulness appears. (1) To address the question as to whether sleep is a cellular property and how this is linked to the entire brain functioning, we developed a model of sleep in vitro by using dissociated primary cortical cultures. We aimed at simulating the major characteristics of sleep and wakefulness in vitro. We have shown that mature cortical cultures display a spontaneous electrical activity similar to sleep. When these cultures are stimulated by waking neurotransmitters, they show a tonic firing activity, similar to wakefulness, but return spontaneously to the "sleep-like" state 24h after stimulation. We have also shown that transcriptional, electrophysiological, and metabolic correlates of sleep and wakefulness can be reliably detected in dissociated cortical cultures. (2) To further understand at which molecular and cellular levels changes between sleep and wakefulness occur, we have used a pharmacological and systematic gene transcription approach in vitro and discovered a major role played by the Erk pathway. Indeed, pharmacological inhibition of this pathway in living animals decreased sleep by 2 hours per day and consolidated both sleep and wakefulness by reducing their fragmentation. (3) Finally, we tried to evaluate the presence of sleep in one of the most primitive species with a neural network. We set up Hydra as a model organism. We hypothesized that sleep as a cellular (neuronal) property may occur with the appearance of the most primitive nervous system. We were able to show that Hydra have periodic rest phases amounting to up to 5 hours per day. In conclusion, our work established an in vitro model to study sleep, discovered one of the major signaling pathways regulating vigilance states, and strongly suggests that sleep is a cellular property highly conserved at the molecular level during evolution. -- Jusqu'à ce jour, la communauté scientifique s'est mise d'accord sur la fonction d'une majorité des processus physiologiques, excepté pour le sommeil. En effet, la fonction du sommeil reste un mystère, et aucun consensus n'est atteint le concernant. Pour mieux comprendre la ou les fonctions du sommeil, (1) nous nous sommes d'abord concentré sur le niveau de complexité auquel un état ressemblant au sommeil peut être observé. Nous avons ainsi développé un modèle du sommeil in vitro, (2) nous avons disséqué les mécanismes moléculaires et cellulaires qui pourraient réguler le sommeil, (3) nous avons cherché à savoir si un état de sommeil peut être trouvé dans l'hydre, l'animal le plus primitif avec un système nerveux. (1) Pour répondre à la question de savoir à quel niveau de complexité apparaît un état de sommeil ou d'éveil, nous avons développé un modèle du sommeil, en utilisant des cellules dissociées de cortex. Nous avons essayé de reproduire les corrélats du sommeil et de l'éveil in vitro. Pour ce faire, nous avons développé des cultures qui montrent les signes électrophysiologiques du sommeil, puis quand stimulées chimiquement passent à un état proche de l'éveil et retournent dans un état de sommeil 24 heures après la stimulation. Notre modèle n'est pas parfait, mais nous avons montré que nous pouvions obtenir les corrélats électrophysiologiques, transcriptionnels et métaboliques du sommeil dans des cellules corticales dissociées. (2) Pour mieux comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire et cellulaire durant les différents états de vigilance, nous avons utilisé ce modèle in vitro pour disséquer les différentes voies de signalisation moléculaire. Nous avons donc bloqué pharmacologiquement les voies majeures. Nous avons mis en évidence la voie Erkl/2 qui joue un rôle majeur dans la régulation du sommeil et dans la transcription des gènes qui corrèlent avec le cycle veille-sommeil. En effet, l'inhibition pharmacologique de cette voie chez la souris diminue de 2 heures la quantité du sommeil journalier et consolide l'éveil et le sommeil en diminuant leur fragmentation. (3) Finalement, nous avons cherché la présence du sommeil chez l'Hydre. Pour cela, nous avons étudié le comportement de l'Hydre pendant 24-48h et montrons que des périodes d'inactivité, semblable au sommeil, sont présentes dans cette espèce primitive. L'ensemble de ces travaux indique que le sommeil est une propriété cellulaire, présent chez tout animal avec un système nerveux et régulé par une voie de signalisation phylogénétiquement conservée.

Étude de faisabilité pour une mesure fiable de la mobilité après fracture du membre inférieur chez l'enfant

Introduction : Les fractures du membre inférieur (MI) de l'enfant traitées par immobilisation plâtrée engendrent une modification significative de la mobilité exacerbée en cas d'obésité. L'accéléromètre est un outil d'évaluation du degré d'activité physique (AP) de l'enfant scientifiquement validé. Il n'a jamais fait l'objet d'étude chez un enfant ayant souffert d'une fracture du MI. Le but de ce travail était d'identifier les problèmes dans l'utilisation d'un accéléromètre comme moyen de mesure de l'AP après fracture nécessitant une décharge du MI. Une adaptation de la réhabilitation post-traumatique en fonction du BMI pourrait alors être proposée. Méthode : Identification d'enfants âgés de 8 et 15 ans, victimes d'une fracture du membre inférieur, consultant aux urgences de l'Hôpital de l'Enfance d'octobre 2013 à mai 2014 et nécessitant une décharge post-traumatique. Etaient exclus les enfants polytraumatisés ou souffrants d'un déficit mental. Données pré-requises des patients: âge, poids, taille, sexe, mécanisme de l'accident, type de fracture et traitement. Proposition de port d'un Actiwatch® Spectrum au poignet et cheville pour la période de remobilisation en décharge. Identification des avantages et problèmes liés à l'usage de l'appareil durant les premiers 30 jours de la période de réhabilitation. Importance : L'absence totale d'étude sur la mobilité post-fracture, la complexité des problèmes liés à la marche en décharge, les contraintes de l'immobilisation plâtrée et la prévalence grandissante de l'obésité pédiatrique justifient la recherche d'un moyen fiable pour quantifier la mobilité d'un enfant en décharge après traumatisme du MI. Résultats : Sur 43 fractures du MI traitées à l'HEL durant la période de l'étude, 13 enfants identifiés, dont 1 exclu pour maladie psychiatrique, 1 refus de participation, 2 transferts immédiats, 2 non inclus pour causes pratiques. Sept garçons âgés de 11 à 16 ans ont accepté le port de l'Actiwatch® pour une durée variant entre 7 et 27 jours (moyenne 15). Nombre d'activités (NA) médians de 5 enfants: 171,79 ±105,37 [cpm]* à J1 et 219,48 ±145,52 [cpm] à J5. NA totales médianes sur 24h : 114'072±44'791 [cpm] à J1 et 234'452 ±134'775 [cpm] à J5. Une dynamique de regain de mobilité est mise en évidence avec intensités maximales et minimales du nombre d'activités pour chacun. La médiane du temps de sommeil des 5 enfants était de 716± 45,5 [mn]. Les problèmes rencontrés ont été d'ordre mécanique (Un Actiwatch® fut défectueux), d'ordre pratique (un perdu et rendu tardivement, un port intermittent, une réaction allergique au bracelet à 4j de port). Conclusions La compliance à l'utilisation de l'Actiwatch® sur toute la durée de la décharge n'était pas optimale. La mobilité moyenne des enfants était objectivable de par leur dynamique, leur intensité maximale et minimale et comparables vis-à-vis de certaines études. Une différence avec les sujets en surpoids est observable. La durée de sommeil de chaque enfant suggère que l'antalgie administrée en cours de traitement est suffisante. Utiliser ce capteur de manière prolongée et sur un grand collectif d'enfants serait un moyen fiable et simple d'objectiver la dynamique de reprise de l'activité physique chez ces patients. Profil de l'étude : observation de cas.

[Recueil.] Voyage en Italie / C. L.

Collectionneur : Gilles, Albert (1873-1959)

Recueil de copies et de pièces originales, manuscrites et imprimées, sur la Marine (listes d'officiers, revues, états, procès de discipline, ports de Marseille, Toulon, Dunkerque, Brest, Rochefort, etc., les Galères et les Colonies) de 1663 à 1754. II Années 1663-1699. — Lettres orig. notamment du chevalier de Valbelle, Messine 1676 (p. 191), de Me Agnès de Bonvoison, Toulon 1687 (p. 576 et 588), de M. de la Planche, Boulogne 1687 (p. 582), de M. d'Argenson, Paris 1699 (p. 1002 et 1014).

Contient : Réception d'ambassadeurs (1663-1686) ; Pièces sur l'Acadie et le Canada ; « Lettera scritta da Venetia da un partiale del popolo di Messina all' Eccellentiss. Senato de quella città ». Impr. S. l. n. d., in-8° de 14 pages ; « Arrest de la Cour du Parlement contre la nommée Jeanne Moyon, veuve Jean Lesur, et autres, accusées de prostitution publique. » Impr. Paris, P.-G. Simon, 1750, in-4° de 4 pages ; Extrait de la relation envoyée par M. de Terron du combat naval du 8 janvier 1776 ; Inscriptions de l'Arsenal de Brest, par Victorin Santeul et P. Corneille ; « Discorso sopra le due comete apparse l'anno corrente 1682 gl'ultimi giorni d'agosto... dedicate all' ill. et eccell. sig. Nicolo Doria, senatore della Republica de Genova... » Impr. Gênes, Antonio Casamara, s. d., in-4° de 8 pages ; « Coppie d'une lettre qu'un François écrit à un de ses amis, contenant ce qui s'est passé à Gênes pour célébrer la naissance de Mgr le duc de Bourgogne. » Impr. Marseille, P. Mesnier, 1682, in-4° de 12 pages ; Liste des vaisseaux danois armés à Copenhague en 1683 ; « Liste des officiers qui sont dans les forts Cataracoüy et Niagara. » ; Pièces sur Cayenne ; Pêche de la baleine ; Envoi de denrées en Irlande

Recueil de blasons peints.

Contient : « Insignia gentilia magistrorum Ordinis seu militiæ Sti Joannis Hierosolimitani, qui olim nuncupati Rhodi, nunc Melitæi, cum serie temporum quibus floruerunt ; » jusqu'à « Frater Aloph de Vignancourt, MDXVI. » (Blasons peints) ; Armoiries peintes de différentes familles françaises et étrangères : Vendôme, Guise, Dreux, Sully, Savoie, Ventadour, Choisy, Larchant, Gênes, Treize Cantons Suisses, Espagne, Anjou, compagnons de Guillaume le Conquérant, Provence, Paris et différentes villes de France

Espagnol 318

Contient : 1 Bref du pape Jules II aux Rois Catholiques Ferdinand et Isabelle. Rome, 25 mai 1504. En latin ; 2 Bref du pape Alexandre VI aux Rois Catholiques Ferdinand et Isabelle. Rome, 2 octobre 1493. En latin ; 3 Lettre de l'empereur Maximilien Ier aux Rois Catholiques Ferdinand et Isabelle. Strasbourg, 15 avril 1499. En latin ; 4 Lettre de l'empereur Maximilien Ier aux Rois Catholiques Ferdinand et Isabelle. Hall, 17 mars 1496. En français ; 5 Lettre de Frédéric III, roi de Naples, aux Rois Catholiques Ferdinand et Isabelle. San Germano, 11 janvier 1497. En italien et en partie en chiffre ; 6 Lettre de Jeanne de Naples, "la tryste rreyna," veuve de Ferdinand Ier, à son frère Ferdinand le Catholique. Naples, 17 novembre 1508 ; 7 Lettre de Jeanne de Naples, "la tryste rreyna," veuve de Ferdinand Ier à son père Jean II d'Aragon. Naples, 8 octobre 1477. En catalan ; 8 Lettre de Jeanne de Naples, "la tryste rreyna," veuve de Ferdinand Ier à son frère Ferdinand le Catholique. Castellamar (?), 23 juillet 1509 ; 9 Lettre des Rois Catholiques à la comtesse de la Cherra. Alcalá de Henares, 20 janvier 1503 ; 10 Lettre des Rois Catholiques à Mossen de Rebestan. Alcalá de Henares, 5 avril 1498 ; 11 Lettre des Rois Catholiques à l'empereur Maximilien. 1503. Duplicata ; 12 Lettre de Ferdinand le Catholique à son père Jean II d'Aragon. Séville, 25 juillet 1478 ; 13 Lettre des Rois Catholiques à N... "duque primo," lui défendant d'intervenir les armes à la main dans les affaires de la maison de Medinaceli, sous peine de perdre ses biens. Écija, décembre 1501. Minute ; 14 Lettres de créance des Rois Catholiques pour Gonçalo Fernandez de Cordova. Grenade, 22 mars 1501 ; 15 Lettre d'"Ysabella de Aragonia, duchesa de Millano," au Roi Catholique. Bari, 14 décembre 1507. En italien ; 16 Lettre de "Leonor," princesse de Navarre, au roi Jean II, son père. Olit, 10 décembre 1473 ; 17 Lettre de "Janus Maria de Campo Fregoso," doge de Gênes, au Roi Catholique. Gênes, 6 juillet 1512. En italien ; 18 Lettre d'Alphonse d'Est, duc de Ferrare, au Roi Catholique. Ferrare, 25 janvier 1507. En italien ; 19 Lettre de "Johan" d'Albret et "Catalina," rois de Navarre, au Roi Catholique. Pau, 9 octobre 1510 ; 20 Lettre d'"el prinçipe" D. Carlos au Roi Catholique. Malines, 26 octobre 1508 ; 21 Lettre d'"Anne," duchesse de Bretagne, à l'ambassadeur des Rois Catholiques, Francisco de Rojas. Rennes, 18 avril 1490. En français ; 22 Lettre d'"Anne," duchesse de Bretagne, reine de France, au Roi Catholique. Moulins, 24 mai 1497. En français ; 23 Lettre de Ferdinand le Catholique à son père Jean II. Sans lieu ni date ; 24 Lettre de "el Rey M[anuel]" de Portugal au Roi Catholique. Allmeirim, 7 mars 1510. En portugais ; 25 Lettre d'"Anne" de France au Roi Catholique. Paris, 30 juillet 1513. En français ; 26 Lettre de "Pierre" II de Bourbon à la Reine Catholique. Villefranche en Beaujolais, 12 décembre. En français ; 27 Lettre d'Alphonse II, roi de Naples, au Roi Catholique. Messine, 11 mai 1495. En italien ; 28 Lettre de Ferdinand Ier, roi de Naples, à son oncle Jean II d'Aragon. Naples, 3 mai 1473. En italien ; 29 Lettre de "Don Fadryque" III, roi de Naples, à la Reine Catholique. "De my rreal sobre Gaeta," 21 novembre 1496 ; 30 Lettre de "la infelicissima regina Ysabella," femme de Frédéric III de Naples, au Roi Catholique. "In lo placis de Turs." (Tours) 10 janvier. En italien ; 31 Lettre de Louis XII, roi de France, au Roi Catholique. 30 mars 1508. En français ; 32 Lettre de Charles VIII, roi de France, au Roi Catholique. Amboyse, 26 septembre. En français ; 33 Lettre de Louis XII au Roi Catholique. Rouenne, 26 mars 1509. En français ; 34 Lettre de Louis XII au Roi Catholique. Bloys, 14 septembre 1505. En français ; 35 Lettre de "la princesa de Gales," Catherine d'Aragon, au Roi Catholique. Rryxamon (Richmond), 29 mai ; 36 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova, "duque de Terranova," à Miguel Perez de Almazan. Sans date ; 37 Lettre de "Juan Manuel" aux Rois Catholiques. Gênes, 8 janvier 1497 ; 38 Lettre de "Gaston" de Foix au Roi Catholique. Sans date. En français ; 39 Lettre de "la princesa de Gales," Catherine d'Aragon, au Roi Catholique. Granuche (Greenwich), 21 novembre 1508 ; 40 Lettre de Béatrix de Naples, "la infelicissima regina de Hungaria et Bohemia," fille de Ferdinand Ier de Naples et femme de Ladislas VI, roi de Hongrie, au Roi Catholique. Naples, 2 mars 1508. En italien ; 41 Lettre de Louis XII, roi de France, à l'archiduc Philippe. Loches, 24 novembre 1502. En français ; 42 Lettre d'Arthur, prince de Galles, à Catherine d'Aragon, sa femme. "Ex manerio Woodstoke," 9 septembre 1497. En latin ; 43 Lettre d'"el Rey M[anuel]" de Portugal au Roi Catholique. Evora, 22 décembre 1512. En portugais ; 44 Lettre de Marie, reine de Portugal, au Roi Catholique. Evora, 2 décembre 1508. En portugais ; 45 Lettre de Henri VII, roi d'Angleterre, aux Rois Catholiques. Greenwich, 15 mai 1497. En latin ; 46 Lettre de Jacques IV, roi d'Écosse, aux Rois Catholiques. Édimbourg, 27 octobre 1497. En latin ; 47 Lettre d'Élisabeth, reine d'Angleterre, à la Reine Catholique. Greenwich, 11 mars 1498. En latin ; 48 Lettre de l'archiduc Philippe et de Marguerite d'Autriche aux Rois Catholiques. Bruxelles, 16 décembre 1495. En français ; 49 Lettre de Catherine, reine de Navarre, au Roi Catholique. Pampelune, 12 juin 1512 ; 50 Lettre d'Isabelle, reine de Castille, au roi Jean II d'Aragon, son beau-père. Madrigal, 30 avril ; 51 Lettre de Madeleine de France, régente de Navarre, aux Rois Catholiques. Pampelune, 16 novembre 1494. En français ; 52 Lettre de la Reine Catholique aux maîtres et pilotes de la flotte qui doit conduire en Angleterre l'infante Catherine. Grenade, septembre 1501. Duplicata ; 53 Lettre du Roi Catholique au gouverneur du "principato Citra." Naples, 30 mai 1507. En italien ; 54 Lettre d'Isabelle, reine de Portugal, à Miguel Perez de Almazan, secrétaire des Rois Catholiques. Yelves, 5 avril 1498 ; 55 Lettre de Ferdinand II, roi de Naples, à la Reine Catholique. Procita, dernier jour de février. En italien ; 56 Lettre d'un agent du Roi Catholique à "Mosen Coloma," datée : "En el real de Valençya." ; 57 Lettre de "La Mouche de Veyre" à la Reine Catholique. Lyon, 23 juillet. En français ; 58 Lettre de Bernardino de Lezcano au Roi Catholique. Tolosa, 23 novembre 1512 ; 59 Lettre d'Yves II, baron d'Alègre, à Yñigo Lopez. Troye, 27 février 1502. En italien ; 60 Billet de Jean-Jacques Trivulci à un secrétaire des Rois Catholiques. Bles (Blois ?), 29 novembre 1513. En italien ; 61 Lettre de D. Iñigo Davalos y Aquino, marquis del Vasto, aux Rois Catholiques. Castello de Iscla, 26 avril 1503 ; 62 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova au Roi Catholique. "Del real sobre Gaeta," 17 septembre 1503 ; 63 Lettre d'Antonio de Leyva au Roi Catholique. Naples, 6 mai 1512 ; 64 Lettre de Béatrix de Naples au Roi Catholique. Naples, 30 octobre 1507. En italien ; 65 Lettre de Jeanne de Naples, "la tryste reyna," veuve de Ferdinand II, à sa tante la Reine Catholique. Sans date ; 66 Lettre de Marie, reine de Portugal, à son père le Roi Catholique. Almeryn, 26 mars 1508 ; 67 Lettre de Henri VIII, roi d'Angleterre, au Roi Catholique. Windsor, 25 septembre 1511. En latin ; 68 Lettre de Marguerite d'Autriche au Roi Catholique. Bruxelles, 25 novembre 1509 ; 69 Lettre de Marguerite d'York, duchesse douairière de Bourgogne, à la Reine Catholique. Audermunde, 25 août 1493. En latin ; 70 Lettre d'Anne, reine de France, aux Rois Catholiques. Loches, 31 janvier. En français ; 71 Lettre de Philippe, archiduc d'Autriche, à sa belle-soeur Catherine, princesse de Galles. Bruxelles, 8 août 1498. En français ; 72 Lettre de Fabritio Colonna au Roi Catholique. Naples, 23 octobre 1511. En italien ; 73 Lettre de Bartholomeo d'Alviano au Roi Catholique. Fréjus, 2 avril 1508. En italien ; 74 Lettre de Gui de Blanchefort, grand maître de Rhodes, au Roi Catholique. Lyon, 24 juin 1513. En latin ; 75 Lettre d'Agostino Adorno, gouverneur du duché de Gênes, à Antonio de Grimaldis. Gênes, 7 juillet 1496. En italien ; 76 Mémoire du duc de Milan, Ludovico Maria Sforza, pour son ambassadeur à Venise, Octaviano Vicomercato. Milan, 4 avril 1496. En italien ; 77 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova au Roi Catholique. 29 novembre ; 78 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova au Roi Catholique. Naples, 15 octobre 1505 ; 79 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova à Miguel Perez de Almazan, secrétaire des Rois Catholiques. Naples, 16 février 1504 ; 80 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova à Miguel Perez de Almazan, secrétaire des Rois Catholiques. Naples, 12 novembre 1505 ; 81 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova aux Rois Catholiques. Rome, 28 mars 1497 ; 82 Lettre du cardinal Jean Colonna au Roi Catholique. Rome, 14 février 1506. En italien ; 83 Lettre de recommandation de Juan de Ribera, archevêque de Valence et patriarche d'Antioche, pour Juan de Borja, fils de Francisco de Borja. Valence, 27 novembre 1570 ; 84 Lettre de Lorenzo Pucci, cardinal des Quatre-Saints, au Roi Catholique. Rome, 12 juillet 1514. En italien ; 85 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova au Roi Catholique. Madrid (?), 7 août 1510 ; 86 Lettre de Fernando de Alarcon au Roi Catholique. Naples, 18 mai 1508 ; 87 Lettre de Christoval Camudio à Miguel Perez de Almazan. Osma, 25 mars ; 88 Lettre de Pedro Navarro au Miguel Perez de Almazan. Burgos, 29 septembre 1507 ; 89 Lettre de Prospero Colonna à Gonzalo Fernandez de Cordova. Rome, 19 août 1505. En italien ; 90 Lettre d'Ugo de Moncada au Roi Catholique. Cosenza, 22 janvier ; 91 Lettre de Giovane Caraccioli, prince de Melfi, au Roi Catholique. Barletta, 17 juin 1509. En italien ; 92 Lettre, en partie chiffrée, de Gonzalo Fernandez de Cordova à Lorenzo Suarez, 17 août 1500. Copie remise à Miguel Perez de Almazan ; 93 Lettre en chiffre de Lorenzo Suarez aux Rois Catholiques. Venise, 24 février 1504 ; 94 Lettre en chiffre du vice-roi de Sicile au Roi Catholique. Messine, 27 avril 1503 ; 95 Chiffre sans adresse, daté du 8 janvier 1497 ; 96 Lettre du cardinal Luis de Borja à Miguel Perez de Almazan. Naples, 17 avril 1510 ; 97 Lettre de Pierre II de Bourbon, seigneur de Beaujollais, à M. de Maure. Moulins, 14 août. En français ; 98 Lettre de Cifontes à la Reine Catholique. Ramua, 29 octobre 1496 ; 99 Lettre de Gonzalo Fernandez de Cordova à Miguel Perez de Almazan. Naples, 25 août 1505 ; 100 Lettre de Yahya ben Sa'id ben Meymoun à Douan Ramoun el-Kardoun (Ramon de Cardona),... chef de Naples. Mars 1511. En arabe